转移性肾癌治疗现状与进展课件

转移性肾癌治疗现状与进展肾细胞癌:流行病学肾细胞癌（Renalcellcarcinoma，RCC）是肾脏最常见的肿瘤在全球RCC占所有肿瘤的2%～3%1全球每年RCC的发生率:~208,0002,325%～30%的患者在得到确诊时肿瘤已转移4约30%的患者在局部肿瘤切除后复发5肿瘤转移的患者5年存活率<11%51LjungbergB,etal.EurUrol2007;51:1502–15102ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–1083VogelzangNJ,StadlerWM.Lancet1998;352:1691–16964GodleyP,TaylorM.CurrOpinOncol2001;13:199–2035ZismanA,etal.JClinOncol2002;20:4559–45661988年~2002年中国肾癌流行趋势（1/10万）进展期RCC:预后进展期RCC的预后较差出现转移后,其中位生存只有10-13个月转移性RCC的5年生存率只有9.5%SEERCancerStatisticsReview1975–2003Relativekidneycancersurvival,1996–20021008060402005-yearoverallsurvival(%)AllstagesLocalisedRegionalDistant25–30%M1

atdiagnosis肺75%软组织36%骨20%肝18%皮下8%中枢神经系统8%

肾癌常见的转移部位透明细胞癌75-85%易染细胞癌(乳头状细胞癌)15%嫌色细胞癌5%肾嗜酸性细胞瘤2-4%集合管癌1%未分类肾细胞癌2-3%肾癌的病理分型(1997)2004年WHO肾细胞癌病理分类肾透明细胞癌多房囊性肾细胞癌乳头状肾细胞癌Xp11易位性肾癌肾嫌色细胞癌神经母细胞瘤相关性肾细胞癌Bellini集合管癌肾髓样癌未分类肾细胞癌粘液性管状及梭形细胞癌年龄Motzer评分LDHHgbCa++肾切除术史ECOG评分肿瘤细胞的核分级Ⅰ-Ⅳ级病理组织学MotzerRJ,etalJClinOncol1999;17:2530–2540mRCC:预后因子1.00.80.60.40.20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17YearsfollowingsystemictherapyProportionsurvivingAll(670patients,57alive)Mediansurvival:10months

CI:(9,11)MSKCCriskfactormodel225325患者比例(%)≥31–20不利预后因子数量较差中度较好MSKCC

危险因子41020中位OS(月)mRCC对传统化疗并不敏感总反应率只有6%综合所有报道,中位生存期只有6个月随机临床试验没能证明其对患者总生存有益单药或联合方案有一定活性的药物是:

5-尿嘧啶(5-FU)卡培他滨长春碱吉西他滨MotzerRJ,RussoP.JUrol2000;163:408–17吉西他滨+5-FU153例转移性RCC患者用吉西他滨/5-FU

方案化疗5个中心

I/II期临床试验生存状况55%的患者之前用过免疫治疗74%的患者之前经肾切除术中位生存期:12.5月

(95%CI:10.7–15.2)吉西他滨-希罗达(CALGB):ORR15%,mTTP5.1monthsStadlerW,etal.JUrol2003;170:1141StadlerASCO2004CI=可信区间;

MTTP=中位进展时间免疫治疗对RCC疗效IFN

只能够达到15%的客观反应率1,2反应很少有完全缓解或长期持续的IL-2

也只能在IV期患者中达到15%客观反应率3只有5%完全缓解(持续时间80+月)1.KrownSE.

Cancer1987;59:647–51

2.MussHB.SeminOncol1988;15:30–4

3.RosenbergSA,etal.JAMA1994;271:907–13IL-2单药治疗的证据Rosenberg,etal1998高剂量(HD)IL-2(n=227): CR+PR–19%Yang,etal2003HDIL-2(n=74): CR+PR–21%低剂量(LD)IL-2(n=71): CR+PR–13%皮下注射(s.c.)IL-2(n=72): CR+PR–10%但无总生存(OS)的获益RosenbergS,etal.AnnSurgery1998;228:307–19

YangJ,etal.JClinOncol2003;21:3127–32高剂量IL-2治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床研究盛锡楠，李俊岭，郭军等.中华肿瘤杂志2008;Feb,30

入组条件晚期的,不能切除的,复发的,或转移性肾癌≥15岁透明细胞病理类型有RECIST可测量病灶无系统治疗史ECOGPS0–1无脑转移心肺肝肾功能基本正常

Proleukin9MIUQ12hd1-5/W

研究终点应答率TTPPFSOS安全性多中心、前瞻性单组开放临床试验，2004.7-2006.6两家肿瘤医院共入组41例高剂量IL-2中国患者反应率63.9%

临床获益率盛锡楠，李俊岭，郭军等.中华肿瘤杂志2008;Feb,30

36例可评价患者不同疗效的生存曲线盛锡楠，李俊岭，郭军等.中华肿瘤杂志2008;Feb,30

是否我们还应当继续使用细胞因子治疗?传统的细胞因子治疗作用有限

中度或较差预后的患者往往治疗失败即使是联合治疗反应率仍很低只有少数患者获得完全的持续的缓解

那么,这少数患者是那部分人群?我们如何预期是那些人获益?是否所有的患者中,靶向治疗都将取代细胞因子治疗?鉴别对HDIL-2敏感的患者

危险分组

范围无反应者(n=39)有反应者(n=27)较好较好的高危因子和病理亚型以及较高CAIX18(46%)26(96%)较差较差的高危因子和病理亚型以及较低CAIX21(54%)1(4%)UptonMP,etal.JImmunother2005;28:488–95我们应该如何选择那些对HD

IL-2有可能反应的患者?1T-细胞受体zeta

链的表达表达低:正常水平(反应率:0vs19%)2病理学特征透明细胞vs非透明细胞(反应率:21vs6%)3透明细胞中泡样征>50%vs其它(反应率:25vs0%)3CAIX表达>85vs≤85%(反应率:27vs14%)4免疫学特征高中性粒细胞,瘤体内浸润的高中性粒和低CD57+NK细胞1.AtkinsM,etal.ClinCancerRes2005;11:3714;2.ZeaAM,etal.CancerRes2005;65:3044–8

3.UptonM,etal.JImmunother2005;28:44–95;

4.BuiMH,etal.ClinCancerRes2003;9:802–115.DonskovF,vonderMaaseH.JClinOncol2006;24:1997–2005晚期肾癌缺乏有效治疗，有必要探索新方法

认识RCC发病分子基础，探索分子靶向治疗VHL基因突变与肿瘤血管生成内皮细胞的稳态自分泌性的生长刺激血管发生器官特异性转移VHL复合物断裂复合蛋白混合物BernardsR.Nature2003;425:247–8

LinehamWM,etal.JUrol2003;170:2163–72VHL基因的变异的结果VEGFTGF-α

PDGFCXCR4缺氧诱导因子1-a

缺氧诱导因子2-a聚集HIFHIFHIFVHL突变

α-区域b-区域肾癌(RCC):治疗靶点

KaelinWG.NatRevCancer2002;2:673–82VHLHIF=VEGFREGFRPDGFRRafmTOR厄罗替尼索拉芬尼舒尼替尼AG-013736索拉芬尼索拉芬尼替西罗莫司贝伐单抗mTOR=雷帕霉素靶蛋白

EGFR=表皮生长因子受体

VEGFR=VEGF受体;PDGFR=PDGF受体RafPDGFVEGFTGF-α

肾癌治疗的靶向药物(已批准)药物名称作用靶点索拉芬尼（sorafenib）Raf,VEGFR-2,3,PDGFR-β,FLT-3,c-KIT,舒尼替尼（sunitinib）VEGFR-1-3,PDGFR-a,β,FLT-3,c-KIT,RET,CSF1R替西罗莫司（Temsirolimus）mTOR贝伐单抗（Bevacizumab）VEGFVEGFR：血管内皮生长因子受体

PDGFR：血小板衍生生长因子受体

FLT-3：FMS样酪氨酸激酶KIT：干细胞因子受体

CSF1R：克隆刺激因子1受体

mTOR：雷帕霉素靶蛋白ThomasE.Hutson.DO,PharmD.BaylUnivMedCent.2007;20(3):244-248.肾癌治疗的靶向药物(研究中)药物名称作用机制

研究阶段（Everolimus）mTORⅢ期（2008ASCO）

LenalidomideImidangiogenesis

Ⅱ期

PazopanibVEGFR、PDGFR、c-KitⅢ期LapatinibEGFR、erb-2Ⅱ期VatalanibVEGFR、PDGFR、c-KitⅡ期VEGFTrapVEGFⅡ期

AxitinibVEGFR、PDGFRⅡ期VEGFR：血管内皮生长因子受体

PDGFR：血小板衍生生长因子受体

Erb-2：表皮生长因子受体-2mTOR：雷帕霉素靶蛋白ThomasE.Hutson.DO,PharmD.BaylUnivMedCent.2007;20(3):244-248.贝伐单抗（Bevacizumab）

商品名：Avastin®重组的人源化单克隆抗体临床应用：

1）转移性NSCLC一线推荐方案（NCCN）2）转移性结直肠癌的一线治疗（联合5-Fu）

3）IV期肾癌的一线推荐方案（NCCN2B类证据）

贝伐单抗的作用机制

RocheBO17705贝伐单抗联合IFN-2a与IFN-2a比较治疗mRCC的随机双盲对照多中心Ⅲ期研究

(

AVOREN研究：一线治疗转移性肾细胞癌)AVOREN

研究：III期试验设计1º终点:疗效及安全性

2º终点:PFS,OSAdaptedfromB.Escudier

etal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.ArmAAvastin+IFN­2

9MUtiw*1yArmBPlacebo+IFN­2

9MUfiw*1y入组条件透明细胞癌术后初治患者有可测量病灶

KPS>70

无脑转移无严重内科合并症N=649101center18countriesAvastin10mg/kgq2wivAVOREN疗效入组时间：2004.6-2006.10OS两组无差别，但Avastin联合IFN组延长生存趋势（P=0.067）ArmAArmBPvalue无进展生存(PFS)10.2m5.4m<0.0001客观有效率（ORR）30.6%12.4%<0.0001因不良事件终止28%12%MSKCC评分疗效分层MSKCCIFN+PlaceboBEV+IFN

较好

n6461

7.6vs12.9

PFS7.5

13.1HR/P值0.52/0.004

中等

n202206

4.5vs10.2

PFS5.510.4HR/P值0.52/＜0.001

较差

n5660

2.1vs2.2

PFS23.5HR/P值0.85/0.40AVORENPhaseIIIAvastin+IFN:结论Avastin联合IFN-2a与IFN-2a比较，明显提高了治疗mRCC的有效率

（30.6%vs12.4%）。Avastin联合IFN-2a明显延长了PFS时间（10.2mvs5.4m），在OS上有延长趋势。NCCN指南2007年第3版已将Avastin联合干扰素新增为转移性肾透明细胞癌一线方案之一。AngiogenesisRaf内皮细胞或周细胞NucleusVEGFR-2PDGFR-βMEKApoptosis肿瘤细胞ProliferationPDGFVEGFEGFSurvivalSorafenib靶向抑制肿瘤细胞的增殖和血管的形成WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109RasNucleusRasERKRafMEKApoptosisERKPDGF-βVEGFParacrine

stimulationSorafenibKIT/Flt-3/

RETPhaseIIITARGETs:试验设计Sorafenib

400mgb.i.d.Placebo主要终点OS(

=0.04)PFS(

=0.01)Randomisation(1:1)n~903分层MSKCC(Motzer)criteriaCountry入选标准病理证实的不能切除的或转移性RCC透明细胞类型可测量的病灶一线治疗失败的患者ECOGPS0或1器官功能正常无脑转移的患者排除MSKCC(Motzer)较差的患者ECOGPS=EasternCooperativeOncologyGroupPerformanceStatus

MSKCC=MemorialSloan-KetteringCancerCenter

OS=overallsurvivalEscudierB,etal.ECCO2005,Paris,France84%

临床获益TARGETs:接受sorafenib的患者84%临床获益*Investigator-assessed

†Patientsrandomisedatleast6weeksbeforedatacut-offat31May2005

RECIST=ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors55%

临床获益EscudierB,etal.ECCO2005,Paris,FranceTARGETs:与安慰剂组相比sorafenib明显延长了PFS*BasedoninvestigatorassessmentPFS(%patients)0255075100Timefromrandomisation(months)04102026812141618CensoredobservationPlaceboSorafenibMedianPFS*Placebo=12weeksSorafenib=24weeksHazardratio(HR)=0.51p<0.000001EscudierB,etal.ECCO2005,Paris,France索拉非尼治疗mRCC北美扩大临床试验

安全性及疗效分析

(AdvancedRenalCellCarcinomaSorafenib,ARCCS)AdaptedfromKnoxJetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.ARCCS:研究目的,研究设计,入组标准针对不符合条件而不能加入正常的索拉非尼临床试验的晚期肾癌患者所设计的开放性,非比较性的索拉非尼治疗研究*Treatmentcontinueduntildiseaseprogressionorintolerance;however,ifprogressionoccurred,sorafenibtreatmentcouldcontinueiftheinvestigatorbelievedpatientwouldbenefitfromsuchtreatment.Sorafenib

400mgbid*

研究终点应答率TTPPFSOS安全性目的扩大索拉非尼的治疗应用范围针对一线及二线患者收集安全性及有限的疗效数据入组条件晚期的,不能切除的,复发的,或转移性肾癌≥15岁不符合其它任何索拉非尼临床试验入组条件有RECIST可测量病灶任何系统治疗史ECOGPS0–2)可伴脑转移可伴有不需要进行肾透析的肾功能损伤AdaptedfromKnoxJetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.

合一线二线乳头状癌嫌色细胞癌脑转移接受过AvastinN1871n(%)935n(%)936n(%)118n(%)18n(%)50n(%)197n(%)CR1(<1)1(<1)0(0)0(0)0(0)0(0)0(0)PR67(4)38(4)29(3)4(3)1(6)2(4)5(3)SD1500(80)741(79)759(81)91(77)16(89)35(70)154(78)uPR

318(17)157(17)161(17)

23(19)

2(11)

10(20)

27(14)CR+PR+SD84%83%84%80%95%74%81%PD303(16)155(17)148(16)23(20)1(6)13(26)38(19)索拉非尼治疗mRCC北美扩大临床试验结果ARCCS亚组分析：

老年患者的安全性及疗效分析

(44thannualASCOMeetingJune1,2008)AdaptedfromR.M.Bukowskietal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1,2008;Chicago,IL.肿瘤疗效

疗效（%）＞65岁≤65岁总计（n=775）（n=1112）（n=1891）放射学评估

完全缓解（CR）01(＜1)

1(＜1)

部分缓解（PR）26(3)41(4)67(4)疾病稳定（SD）626(81)881(79)1511(80)未确认部分缓解168(22)216(19)386(20)

CR+PR+SD652(84)923(83)1579(84)

疾病进展（PD）123(16)189(17)312(16)扩大人群的无病生存（PFS）全部人群的总体生存TARGETs:治疗组患者84%临床获益≥3级的心脏毒性：老年组8%，而非老年组为7%ARCCS:总结ARCCS囊括了更大范围的RCC患者不良反应的发生情况在一线和二线治疗亚组间没有区别ARCCS中观察到的毒性及疗效数据与III期TARGET1

临床试验相似以下各亚组患者的毒性及疗效数据与ARCCS的整体人群数据相似：一线患者非透明细胞癌患者伴有脑转移的患者以前接受过贝伐单抗的患者

>65岁的患者伴有脑转移的患者接受索拉非尼治疗过程中没有出现脑出血的报道AdaptedfromKnoxJetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.Sunitinib商品名：sutent®（pfizer）多靶点络氨酸激酶抑制剂（RTKs）Target：

1）VEGFR-1：FLT1

2）VEGFR-2：FLK1/KDR3）PDGFR-α,PDGFR-β4）c-KIT，FLT3andRET

kinases临床主要应用：

1）转移性肾癌一线治疗

2）格列卫耐药的GIST舒尼替尼双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成Sunitinib用药方案

I/II期试验在治疗GIST的I/II期临床试验中应用的方案Sunitinibmalate用药

2周/停药2周Sunitinibmalate用药4周/停药2周Sunitinibmalate用药2周/停药1周研究结果发现Sunitinibmalate用药4周/停药2周方案疗效最佳舒尼替尼Ⅰ期临床试验结果肿瘤PRSDRCC40GIST40神经内分泌肿瘤20非小细胞肺癌11肉瘤（非GIST）20甲状腺癌30恶性黑色素瘤10结肠癌05前列腺癌02总计117例可评价的恶性实体肿瘤患者15~59mg/m2(50~150mg/d)

MTD≥75mg/d舒尼替尼二线治疗mRCC的II期临床研究:研究设计疾病进展转移性肾细胞癌细胞因子治疗失败ECOG0或

1研究

014任何组织学类型的肾细胞癌N=63Motzeretal.ASCO,2004.#4500;Motzeretal.ASCO,2005.#4508.2个独立的，单组临床研究研究终点:ORR,TTP,OS,

安全性

研究1006

组织学类型：透明细胞癌

N=106舒尼替尼*50mg/天

x4周,每6周

(治疗4周，停药2周

)*剂量减少方法（从50mg/d减至37.5mg/d，然后再减至25mg/d）ORR=客观缓解率;OS=总生存期

PFS=无进展生存

TTP=至疾病进展时间舒尼替尼单药治疗mRCC患者可获得高缓解率44105研究1006240*63研究0141缓解率(%)

舒尼替尼二线治疗患者数1MotzerRJ,etal.J

ClinOncol2006;24:16–242MotzerRJ,etal.JAMA2006;295:2516–2524*至缓解时间:2.3个月（研究者评价）

舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果：

获得客观缓解率(CR/PR)的患者，PFS更长PFS:无进展生存期MotzerRetal.JAMA2006;295:2516-2524.14.8月

(64.1周)

(95%CI:10.0,24.2)7.9月

(34.2周)

(95%CI:5.5,8.2)8.4月

(35.5周)

(95%CI:7.8,10.4)中位PFS:

获得CRorPR的患者

n=71中位PFS:

SD≥3月的患者

n=40中位PFS:

所有患者,荟萃分析N=168Time(months)AdaptedfromMotzerRetal.

时间（月）

0 5 10 15 20 25 301.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10MotzerRJ,etal.JAMA2006;295:2516–2524PFS=无进展生存期PFS率中位PFS:8.4个月舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果：

中位无进展生存期：8.4个月细胞因子治疗失败的mRCC患者用舒尼替尼治疗后中位总生存期的Kaplan-Meier曲线1.00.80.60.40.20OS率时间（月）中位OS:23.9个月(95%CI:14.1～30.7)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36MotzerRJ,etal.JUrol2007;178:1883–1887

舒尼替尼III期临床试验设计自2004年8月至2005年10月招募患者澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲和美国的101个研究中心主要终点:PFS次要终点:ORR,OS,患者报告的结果,安全性(N=750)(n=375)(n=375)舒尼替尼50mg/d，口服4/2方案IFN-α

第一周3MUsctiw,第二周6MUsctiw,

自第三周起9MUsctiw纳入标准

mRCC组织学分型为透明细胞癌以前未接受过全身治疗RECIST标准评价疗效ECOGPS为0或1器官功能尚可MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124

MU=百万单位;

sc=皮下注射,tiw=每周3次

随机化分组患者百分比（%）145未评价/失访IFN-a(n=346)独立中心分析2916PD4840SD631

部分缓解率00 完全缓解率6(6~12)缓解率(RECIST)客观缓解率*(95%CI)31(34~44)舒尼替尼

(n=365)舒尼替尼组客观缓解率显著优于IFN-

组*舒尼替尼与IFN-

相比:P<0.000001MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124MotzerRJ,etal.ASCO2007舒尼替尼组中位PFS显著长于

干扰素组

（独立中心分析）MotzerRJ,etal.ASCO2007 0510152025301.00.80.60.40.20.0时间(月)PFS率Hazardratio=0.53895%CI(0.439–0.658)P<0.000001舒尼替尼中位PFS:11.0个月(95%CI:10.7–13.4)

IFN-α

中位PFS:5.1个月(95%CI:3.9–5.6)按MSKCC预后因子分组,舒尼替尼都显示了显著的PFS优势48(6%)421(56%)264(35%)N(%)中位

PFS(95%CI)1.2月(1.0-2.4)3.9

月

(2.0-9.8)高危患者3.8月(3.6-4.0)10.6月(8.2-10.9)

中危患者7.9月

(7.0-10.5)14.5月

(11.3-16.8)低危患者IFN-

(N=375)中位PFS(N=375)MSKCC预后因子分组Adaptedfrom:MotzerRJetal.ASCOAnnualMeeting,2007,#5024.RiskFactors

NMedianPFS(months)95%CI(months)011214.511.3-16.8116910.68.2-10.9≥2943.92.0-9.80510152025300.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time(Months)Progression-freesurvivalprobabilityAdaptedfrom:MotzerRJetal.ASCOAnnualMeeting,2007,#5024.舒尼替尼治疗前患者的特征可预测PFS

III期临床研究数据的多因素分析FACT-G:癌症患者生活质量评价，评估内容包括身体，社会、家庭以及情感和功能相关的Rawscreeningscoreswere81forbothtreatmentarms.MotzerRetal.Presentedat:2006AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology.Atlanta,Ga,June2-6,2006;AdaptedfromBruckeretal.Evaluation&theHealthProfessions2005.

Meanfunction(FACT-G)scoreStudycycle(6weekspercycle.ScorereflectsQoLonday1)0Cycle1Cycle2Cycle3Cycle4Cycle5Cycle6SUTENT®

IFN

90858075706560AveragecancerpatientP<0.001fordifference

betweentreatmentgroupsFACT-G评分比较：

舒尼替尼组获得了更好的生活质量最后总生存研究后治疗

Sunitinib组(%)干扰素组(%)（n=323）（n=359）任何研究后治疗182(56)

213(59)

Sunitinib

36(11)

117(33)

其他VEGF抑制剂106(33)115(32)细胞因子63(20)47(13)

mTOR抑制剂28(9)16(4)

化疗21(6)20(6)

研究后未接受任何治疗患者的总生存结论与IFN比较，Sunitinib显示出生存优势；与IFN比较，Sunitinib能连续提高患者的无进展生存及客观有效率；Sunitinib可作为转移性肾细胞癌的一线治疗。研究设计舒尼替尼国际性、多中心研究

（全球52个国家）组织学证实mRCC但不符合之前舒尼替尼试验纳入标准的患者*如仍能获得临床益处，继续舒尼替尼治疗GoreME,etal.ECCO2007主要目的

给以下患者提供使用舒尼替尼的机会

不符合之前临床研究纳入标准的患者

可能有潜在获益的患者，包括相关亚组人群

次要目的

安全性资料,OS,TTP,PFS,ORR*其他的纳入标准包括以前曾接受治疗和肾脏有功能的患者。对患者的全身状态不加以限制，无症状的脑转移也可纳入舒尼替尼扩大使用研究招募患者

n=5,000n=4,2172007年4月患者接受治疗意向性治疗人群

安全性治疗持续时间缓解率PFS

OS曾接受细胞因子治疗:

n=2,727*未曾接受细胞因子治疗:

n=920*亚组*11例患者缺乏是否接受细胞因子治疗的资料可提供数据的患者

潜在FU>6个月(incl.PD/)

n=3,997n=3,658GoreME,etal.ECCO2007舒尼替尼扩大使用研究:研究人群2006年10月1日以前，3,647例患者接受第一剂舒尼替尼治疗PFS率未曾接受细胞因子治疗：920例患者接受过细胞因子治疗：2,727例患者时间(月)中位PFS=8.6个月(95%CI:8.0–9.9)中位PFS=9.6个月

(95%CI:9.1–10.5)

P=0.05151.00.80.60.40.20.0

0 3 6 9 12 15 18 21GoreME,etal.ECCO2007舒尼替尼扩大使用研究:曾接受和未曾接受细胞因子治疗患者的PFS9.68.52,727所有患者10.75.17.35.6PFS(月)4.4522PS≥27.66.26.0中位

FU(月)1,299542298n>65岁非透明细胞癌脑转移PS=全身状态GoreME,etal.ECCO2007舒尼替尼扩大使用研究:

曾接受细胞因子治疗亚组患者的疗效舒尼替尼扩大使用研究PFS和耐受性与以前的研究一致舒尼替尼在亚组患者中仍有活性，以前未进行过类似研究（非透明细胞癌,脑转移,ECOGPS≥2,老年患者）GoreME,etal.ECCO2007Temsirolimus(CCI-779)mTOR抑制剂少量的遗传突变导致mTOR变异激活以及肾肿瘤形成除了VHL，mTOR也可以调节缺氧诱导因子HIF的表达与功能VEGFR也可能通过AKT-mTOR进行信号传导CCI-779多中心Ⅲ期研究626例具有预后不良因素的进展性转移性肾癌209研究中心(26国家)

分层因素:地理区域分布:WEU+AU+CA(22%)US(30%)EEU+Other(48%)

肾切除术:有(67%)无(33%)RANDOMIZEIFN:剂量递增至18MU

SCTIWTEMSR:25mgIVQWTEMSR:15mgIVQW+IFN:6MUTIWn=207n=209n=210治疗组总生存Arm3:IFN+TemsirolimusArm2:TemsirolimusArm1:IFNTimefromRandomization,MonthsProbabilityofSurvival治疗组的无进展生存（PFS）Arm3:IFN+TemsirolimusProbabilityofProgression-FreeSurvivalArm2:TemsirolimusArm1:IFNTemsirolimus小结1.

Temsirolimus25mgIV每周明显提高了OS

和PFS

与IFN相比:中位OS提高3.6个月(49%)中位PFS提高1.8个月(95%)

2.

与单用IFN相比,联合用药并没有提高OS

3.

Temsirolimus

比IFN更容易耐受,与IFN比降低了16%的≥3级的毒副作用

靶向药物如何使MRCC患者进一步获益？提高剂量？联合治疗？续贯治疗？辅助治疗？索拉非尼治疗晚期肾癌剂量

递增II期临床试验索拉非尼治疗mRCC剂量递增试验1º终点:安全性及毒性2º终点:总体应答率(RECIST),TTP,及OSTargetaccrual:44patients.ResponseassessedbyRECISTevery8weeks.索拉非尼

400mg

pobidDays1-28入组条件转移性RCC，透明细胞癌≤1系统治疗史适当的体力状态评分适当的器官功能索拉非尼

600mg

pobidDays29-56索拉非尼

800mg

pobidDays57+持续治疗直到出现PD或不能耐受

4周后，若未出现DLT(3/4级)，即增加剂量

4周后，若未出现DLT(3/4级)，即增加剂量AdaptedfromAmatoRetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.最佳应答患者数量(%)CR716PR1739SD≥6months920PD≤4months1125AdaptedfromAmatoRetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.按RESIST标准评价疗效索拉非尼治疗mRCC剂量递增试验AdaptedfromAmatoRetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.05101520PercentResponse0255075100Time(months)CR及PR患者的PFS索拉非尼治疗mRCC剂量递增试验索拉非尼剂量递增（每日两次口服）耐受良好93%的患者可承受剂量增加至每日1200或1600mg增加索拉非尼用药剂量可以提高治疗mRCC的有效率 CR及PR率高达55％ 延长中位PFS至8.4+月AdaptedfromAmatoRetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.索拉非尼治疗mRCC剂量递增试验

结论靶向药物如何使MRCC患者进一步获益？提高剂量？联合治疗？续贯治疗？辅助治疗？靶向药物的联合治疗？与免疫治疗联合？与化疗联合？与靶向治疗联合？索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗mRCC

---前瞻性随机II期临床试验

(RandomizedprospectivephaseIItrialoftwoschedulesofsorafenibdailyandinterferon-α2a(IFN)inmetastaticrenalcellcarcinoma,RAPSODY)RAPSODYII期：Sorafenib+IFN­

试验设计1º终点:PFS2º终点:总体应答(RECIST),TTP,安全性,OSAdaptedfromBracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.ArmASorafenib+IFN­

9MUtiwArmBSorafenib+IFN­

3MUfiw入组条件透明细胞癌未接受过系统治疗有可测量病灶ECOGPS0-2

无脑转移N=1001:1Sorafenib400mgbidRAPSODYPhaseIISorafenib+IFN:

应答率ResponseArmA

n=47(%)ArmB

n=48(%)合(%)95%CICR2430-6.7PR26353121.2-39.7SD343535PD382532AdaptedfromBracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.RAPSODYPhaseIISorafenib+IFN:

结论索拉非尼联合干扰素可有效治疗mRCC,总体应答率可达

33.7%,肿瘤控制率达68.4%.索拉非尼与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗效及安全性(RR=39.6%,肿瘤控制率=75.0%),使这一疗法的抗血管生成的理论基础得到进一步验证.该研究提示索拉非尼联合干扰素在治疗晚期肾癌中的良好前景.AdaptedfromBracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.索拉非尼联合IFN-α一线治疗晚期肾细胞癌患者多中心、开放性、上市后临床观察初步疗效数据和安全性分析数据截止时间：2008年05月31日

医院例数中山大学附属肿瘤医院3中山大学附属第一医院2广州南方医院1中山大学附属第三医院0中山大学附属第二医院0深圳北大医院

0武汉同济医院

5复旦大学附属中山医院3上海长海医院2复旦大学附属华山医院3复旦大学附属肿瘤医院16上海仁济医院13上海市第一医院1上海市瑞金医院8南京81医院0医科院肿瘤医院3北京肿瘤医院20北京大学第一临床医学院2卫生部协和医院8301医院2北京友谊医院1北京同仁医院2合计95各医院纳入情况最佳疗效疾病稳定占首位最佳疗效N(n=43)%CR00.00PR1534.88SD2455.81PD24.65缺失24.65无进展生存（PFS）*因只有3例死亡，2例进展，故无法得到中位PFS总体生存（OS）*因只有3例死亡，故无法得到中位OS索拉非尼相关性不良事件绝大部分为1-2级不良事件疗效，%本研究

索拉非尼+

IFN3MUfiw

(n=43/95)西南肿瘤协作组

索拉非尼+

IFN3MUfiw

(n=56/62)RAPSODY试验

索拉非尼+

IFN3MUfiw

(n=48/49)Target

索拉非尼

(n=451)CR0.001.004＜1PR34.8829.003510SD55.8139.003574PD4.6521.002512缺失4.65#10.0014RR34.8830.0039≈10DCR*90.6969.007484与历史数据比较：最佳疗效#2例患者未及进行疗效评价BracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.RyanCW.etal.JClin

Oncol2007;;25(22):3296–3301EscudierB.etalNEnglJMed.2007;356:125-34.小结因随访时间不足，尚无法得到索拉非尼联合IFN-α治疗晚期肾细胞癌的PFS和OS截至2008年05月31日止，绝大部分份患者处于疾病稳定或部分缓解状态大部分用药相关性不良事件为1-2级手足皮肤反应的发生率约为60%，但绝大部分为1-2级截至2008年05月31日止，95例入组患者中，3例患者死亡，2例进展索拉非尼联合健择，5－FU治疗mRCC

---前瞻性随机II期临床试验

(RandomizedprospectivephaseIItrialofGEMand5-FUinmetastaticrenalcellcarcinoma)廉红云，郭军等，肿瘤学杂志2008，14（5）：358-361北肿sorafenib＋健择，5－FU治疗转移性肾癌（21例）北肿21例患者疗效表最好应答n完全应答(CR)0部分应答(PR)8疾病稳定(SD)10疾病进展(PD)3>7个月PFS15OS未到客观应答率（CR+PR） =8(38%)

疾病控制率（CR+PR+SD）=18(85.7%)7个月的PFS百分比

=62％

PFS2008AbstractNo:16011

索拉芬尼联合每周方案吉西他滨治疗转移性肾细胞癌Ⅱ期初期试验结果L.Tomasello,M.R.Sertoli,A.Rubagotti,P.Guglielmini,L.Tacchini,D.

结果RECIST标准可评价的患者13例，临床获益（PR+SD）率为53.9%（7/13）；结果表明：联合用药是有效的，而无明显不良反应增加；因此仍需要进一步评价，目前正开展下步试验。AbstractNo:16023索拉芬尼联合吉西他滨及卡培他滨治疗进展期肾细胞癌：I/II期试验（NCI6981）的最新Ⅰ期结果

S.Jeske,S.T.Tagawa,M.I.Milowsky,D.Matulich,S.Kung,M.W.Sung,D.Lehrer,J.Kaplan,D.M.Nanus

结果RECIST标准可评价的14例患者，PR4例，SD8例，PD2例；14例患者中12例可测病灶得到改善；中位无进展生存时间（PFS）为39.0周[95%CI：20.2-57.8]，中位总生存时间为97.4周[52.1,142.8]；结论：索拉芬尼联合吉西他滨及卡培他滨治疗可以耐受，并观察到令人鼓舞的抗肿瘤疗效。ASCO2008索拉芬尼联合贝伐单抗治疗转移性肾癌

Ⅰ期临床试验最新结果J.A.Sosman,K.T.Flaherty,M.B.Atkins,etal索拉芬尼联合贝伐单抗：Ⅰ/Ⅱ期研究设计入组标准：进展期肾细胞癌所有病理亚型

ECOG评分0-1

先前抗肿瘤治疗未接受VEGF、VEGFR2及MAP激酶抑制剂不要求肾切除术无中枢系统转移无活动性血管病变（中枢或心脏6个月内）治疗继续直至肿瘤进展有效率（52%）：48例患者中，PR25例，SD18例，PD4例，41例患者肿瘤缩小索拉芬尼联合贝伐单抗治疗转移性肾癌无进展生存（PFS）曲线靶向药物如何使MRCC患者进一步获益？提高剂量？联合治疗？续贯治疗？辅助治疗？靶向药物的序惯治疗？与免疫治疗序惯？与靶向治疗序惯？与化疗序惯？高剂量IL-2治疗TKI失败的患者回顾性研究；两中心连续性23例患者

BIDMCVanderbilt大学医学中心先前接受抗VEGF治疗失败的患者23例，假设所有患者均能耐受IL-2治疗；先前治疗：单药贝伐单抗3例单药索拉芬尼3例单药舒尼替尼3例索拉芬尼随后舒尼替尼2例贝伐单抗随后舒尼替尼4例贝伐单抗随后索拉芬尼3例高剂量IL-2用法60万U/KgivQ8h共5天，至多给药14次；治疗开始时间为第1天及第15天；每疗程最多给药28次治疗5天，W1

休息9天治疗5天，W2

休息9天疗效无PR或CR病例

SD3例，持续时间分别为1、8、9个月

PD19例，1例治疗期间死亡

总体有效率明显低于CWGⅢ期试验结果（P=0.001）

结论小样本的回顾性研究未见预期或严重的不良反应；研究假设TKI