心身疾病遗传课件

心身疾病遗传

目前，在推进基因研究活动的形势下，科学革命正发生，它对于了解、治疗疾病和痛苦展现巨大的发展前景。20世纪被称为“基因世纪”，那么21世纪将是从认识疾病和消除疾病的基因研究中获利的世纪。基因研究活动对于促进心身医学发病因素和治疗领域的发展，存在很大的潜力，心身医学未来的发展方向：a）明确心身疾病病因学的遗传组分；b）遗传影响的DNA重排；c）基因或与基因相关的生物心理社会学的异常；d）发现基因异常突变引起的疾病症状

单独或随同认可的易损基因共同作用的环境因素被发现，那么涉及到心身疾病之间或疾病亚型之间的基因应该被鉴别。不论人类特征质和心身症状的亲缘关系在病因学的作用如何，都应该分别加以描述。因此，上述这些研究信息将引发从遗传，心理社会和环境因素的角度对心身疾病进行预防和治疗。因此，治疗或预防正在影响或改变着心理社会环境因素。另外的治疗，利用：a）自定义或特制药物b）最终靠基因治疗。

Brain

GenesPsychosocial

EnvironmentalFactorsHumanDevelopmentProcessTargetOrgansorBehavioursSymptomsandDiseaseLIFESPANEpigenesis在心身医学方面，遗传学的重要的研究方法包括以下内容：a）家庭风险研究b）双生子研究c）连锁研究d）领养研究e）遗传联合的研究，其中包括候补基因检测f）分子生物学方法g）精神药理学研究或精神药理基因学研究并且最为重要的，h）渐成论-基因和环境的反应

生物学的分子方法已经为探索DNA多态性，连锁作用并向基因工程，分子克隆，生物克隆，DNA微阵列，DNA测序及以上的所有对于DNA的分析和处理，开辟了一条光明的道路。在心身医学方面遗传学相关知识的目前研究情况。

躯体化障碍-克洛宁格等发现了3.1％相对危险性。Guze和Kendler通过适当的研究方法，发现在男性和女性躯体化的过程有质的不同。双生子和家庭研究支持这个观点，妇女有更多的躯体化障碍，而男性可能存在更多的人格障碍。

饮食失调

9.6％的贪食和和4.6％厌食症的相关风险说明了遗传危害因素的存在，双生子研究也确认了这一事实，因而鉴别与饮食失调症相关的特殊基因的表达已成为研究的重点。神经性厌食症患者5-羟色胺2A受体基因启动子区的一个多态现象和暴食症黑皮质4受体基因突变的综合作用提供了另一条线索。需要进一步的研究活动去澄清这一领域明确的遗传相关性。

焦虑症

5.6％广泛性焦虑症，9.6％恐慌症，3.3%社会恐怖以及2.8％广场恐怖症的风险因素与家族起源有关。创伤后应激障碍和强迫症也有家族史，从更大的促使在这些领域开展更深、更广泛的研究活动。5-羟色胺转运体基因多态性基因型已被发现在焦虑症的产生过程中扮演着多种角色，正如它们的变异显示出基因的偏性，影响了应对压力的机制并引起由于焦虑而导致睡眠模式上的睡眠紊乱。解释12%个体差异的遗传因素和控制着88%个体反应的个体特异性的环境因素相互作用影响着日常应激反应，因此，遗传因素相互作用的影响变得更加清晰，有利于进一步加强对这一特定领域的研究。具有二元遗传建模的心血管应激反应表明收缩压、舒张压、心率以及心脏的交感迷走神经活动存在个体差异。情感障碍

严重抑郁症显示，3％的相对危险性与家族遗传相关。此外，中枢神经系统、5-羟色胺功能的不足在抑郁症也会出现。抑郁症和冠心病的关系表明，复杂的基因易损性连同环境相互作用对基因的影响都是重要的因素。对遗传相关性的进一步认识，需要用于深入研究的候选基因方法去解释和说明。

2007年公布的最近研究表明，在携带A2/A2的人群中，多巴胺D2受体基因多态性调节着应激性生活事件和抑郁症状的影响，多巴胺D2受体基因型比其他类型存在更多的易感性。抑郁症状与冠心病的协方差可能是由一个共同的遗传易感性引起，同时别的几个通道可能被涉及。在这些当中，5-羟色胺和炎症的通道可能是重要的。

双相情感障碍--相对风险性为24.5％，这已被家庭风险研究、双生子研究和连锁研究所证实。公认与X染色体相关的红绿色盲在倾向母子遗传的双向情感障碍中多次被发现。标记的同源染色体18，已观察到多巴胺D2受体基因多态性。痴呆症-阿尔茨海默型痴呆症有一个有利和充满希望的基因测试，包括早老素-1和载脂蛋白E基因型。早老素-1对阿尔茨海默疾病早发型是一个相当可靠的测试和预言；另一方面，载脂蛋白E基因型对于迟发性阿尔茨海默痴呆症是非常重要的，并且在统计学上具有相关性。载脂蛋白-E和4个等位基因的测试被作为一种辅助检测。

谵妄症

对谵妄易感性（脆弱性），遗传因素都聚焦在基因型以及嗜酒患者的多巴胺转基因和神经肽基因之间多肽现象的相关性，痴呆型谵妄是三倍多，再次证实了上述的相关性。纤维肌痛和慢性疲劳综合征

家庭和双生子研究指出，遗传学对这种基因缺陷的发生起着促发因素的作用，如感染，伤害或疾病。慢性疲劳综合征的同病率在同卵双胞胎中是55％，在异卵双胞胎中是20％。体重障碍与肥胖

遗传因素对人体体重变化的影响达到70％，特别是在儿童时期。瘦素的发现为未来的研究活动开辟了新的方向。近期对分开抚养的双胞胎儿童进行的双生子研究已经朝着更深一步的研究进行。乳腺癌

在乳腺癌基因测验中，BRCA1和BRCA2种系突变被复制；并且BRCA1和BRCA2种系突变在遗传咨询以及癌症筛查和预防已经很常见。基因突变检测为阳性的妇女被建议加入风险监测诊所。药物滥用

酒精中毒存在一个复杂的相互作用过程，这个过程发生在与遗传联系非常密切的神经递质等位基因点的5-羟色胺能、多巴胺能和基因型改变与生物缺陷之间，P300的组成仍然作为生物学标志被研究。海洛因或类阿片滥用Tsuang等在双子研究中发现，在被研究人群中，38％存在遗传因素。内源性阿片受体系统的活动减退有一个与遗传缺陷有关的感受器。腿多动综合症

家族性复重出现说明了常染色体显性遗传模式，加拿大的研究描绘了针对染色体12q异常的腿多动综合征。昏睡症

尽管，关于昏睡症是否是家族性疾病还在辩论中，但昏睡症有一个明确遗传缺陷。伴有猝倒的昏睡症与特定的人类白细胞抗原（HLA）等位基因（DQB10602）33位点的联系正朝着自身免疫性干扰发展。慢性疼痛

慢性疼痛的基因疗法与高血压、糖尿病和癌症相比仍处在起步阶段，但在过去十年中各种动物研究为进一步的研究奠定了基础。载体系统重要的新进展和慢性疼痛的基因开关的发现有助于寻找和发现以基因为基础的技术以达到治疗目的。

在疼痛方面，基因的作用是建立在遗传率的基础上，正如所知道的，大约偏头痛50％，月经痛55％，腰背部和颈部疼痛35-68％的，肩肘疼痛39％以及的腕管综合征40％。性别和种族所固有的疼痛敏感性差异是又一个重要的事实。遗传药理学也证实了人体对药物反应的个体差异。

在疼痛中，大多数疼痛特征是由多基因多元介导的，尽管这些基因的数量可能有限。分子技术已开始去发现多形基因，它们可能会因疼痛的刺激而发生变异，并对产生的疼痛病理状态负责。这些基因恰当地被称为“痛苦易感基因”。其次，针对识别介导疼痛的基因或疼痛机制基因开展进一步的研究工作。疼痛机制基因，对于解释个体变异以及剔除不常发生的现象通常是比较保守的。因此，大多数研究活动是针对疼痛的敏感性基因进行。最近在缺血和热疼痛的实验条件下。发现的基因（MC1R基因（黑素皮质素1受体基因））影响k-阿片类镇痛的强度。

我们的基因研究通常都是动物实验研究，特别是疼痛方面，但动物研究的结果不能轻易转移到人的病理性疼痛的区域。在动物实验中，实验的结果不能成功的用在人体的病理性疼痛，这样的标本就应该被剔除。人类遗传标记和伤害性处理的关联是最成功的领域。瞬时受体电位亚型1（TRPV1）和疼痛处理（OPRD1）调制器预测疼痛的变化。从分子基因水平，在神经营养酪氨酸激酶1型受体上的3个单核苷酸多态性(生物学标记)已经被鉴定。人类腰痛白细胞介素-1基因多态性、偏头痛Na+-K+-ATP酶α2（ATP1A2）亚基基因的错义突变、以及与人类神经性疼痛有关的缓激肽B2受体（BDKRB2）转移酶、儿茶酚邻位甲基转移酶、ILIO和胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）都是是重要的发现。

在神经性疼痛的动物研究中发现，谷氨酸脱羧酶（GAD）是在合成神经递质γ-氨基丁酸中起主要作用的酶，它通过疱疹病毒载体介入，与没有被介入的大鼠相比，通过疱疹病毒载体介入谷氨酸脱羧酶显着改善了热疼痛。脑啡肽和胶质细胞源性神经细胞因子通过疱疹病毒载体介入，在治疗神经痛方面显示了疗效，以上都属于γ-氨基丁酸增强剂。由间歇性跛行引起的腿部疼痛的病人，在腿部注射设计的人类基因可以帮助人体在局部建立新血管以改善腿循环。随着新血管的生长进行，腿部循环被改善。不仅循环障碍被改善，而且不再需要进行手术。这些基因包括了与身体所产生的HIF-LA具有很大的相似性的Ad2/HIF-1a/VP16，新的基因具有产生新血管的生物特性。在药物反应中，个体差异的遗传组分属于遗传药理学，在不断在改进的研究，增强了疗效的新型药物研究将被发现，药物毒性和不良反应将明显减少。对疼痛相关蛋白不断增加的认识可能导致新的有效止痛药的发现，相关蛋白可以以指定的结构被介入。介入和转录阿片处理器基因增强了脊髓水平的基因表达，有助于减轻慢性疼痛患者的痛苦。讨论

与别的医学分支相比，心身医学领域的基因研究起步较晚。正如DrStein，在他1985年的主席报告中，讨论了在心身医学研究活动进展缓慢，他说：“现代心身医学继承了关于偶然因素与疾病的两个主要的理论立场遗产。一，Selye的遗产：把压力和疾病等同，另一个主要来自亚历山大所强调的一些疾病的精神发病病因。他接着说：“两者都激发了同时也阻碍了我们对大脑和行为与健康和疾病的关联性认识。

心身医学生物学遗传研究的又一障碍是最近分类的改变，把生物学的遗传研究划分为躯体病样精神障碍方面。引述英国的2004年6月（卷184页470-476）51精神病学杂志的评论，“与此相反，我们认为，依靠长期存在的二元论的诊断已是无益的”。因此，研究活动已经失去了对心身医学生物起源的关注。引述进一步相同的评论说：“我们预计，躯体病样精神障碍的取消对医学和精神病学将产生积极影响”。再一次重新返回对心身医学研究适当的关注，1993年在美国心身医学的主席报告中，雷德福威廉斯博士说：“在接下来的50年里，我们现在准备运用神经生物学，细胞和分子生物学的新知识，因此在第一个50年里，我们能够实现了解心身关系的愿望。心身医学基因研究的未来

致病基因的鉴定，特异易感基因和生理过程的阐明，即基因导致的症状会发生于心身疾病。渐成论，一个说明心身疾病基因环境相互作用过程的理论，将广泛用于心身疾病致病因素的研究。伴随着分子遗传学的发展，基因型和表型之间复杂的病理生理学联系将会发现。

治疗领域

在治疗方面，遗传咨询将被建立。预防、进展和基因测试将是非常便利。预防方面，产前诊断测试连同植入前遗传学诊断测试都是便利的。在预防方面将包括3步，（1）初级预防干预将能预防疾病；（2）二级预防是阻止疾病的发展；（3）三级预防是阻止并发症，在未来，这将是很普遍的。精神药理遗传学

精神遗传药理学对于处理药物反应引起的遗传改变是非常有用的。精神遗传药理学将是治疗领域另一个发展的分支，即“定制药物”或策划药可以实现使治疗获得最佳效果并且使不良放应降到最小或没有，在病人中，任何药物不良反应的背后原因取决于患者血浆白蛋白与药物结合的能力。法国和英国起源的加拿大人对药物治疗的反应不同，同时也说明了加强精神遗传药理学研究的必要性。

对精神药理学制剂的作用机制和作用部位的认识仍处于发展阶段。对药代动力学的进一步认识将会促使心身医学进入一个既能获得治疗效果又可以避免副作用发生的新阶段。突触的认识已经发展到了满意的水平，然而，对脑的生物效应与行为活动之间相互作用的认识仍然很不清楚。我们对于精神药物的种类与药物作用的分子机制之间的认识差距，尽管缩小了认识差距，但仍然是很大的。过去对于某个正常或非正常的行为与单个正常或非正常的神经递质之间的联系认识所做的努力太有限了。心身疾病的基因治疗将是我们最终的目标基因治疗定义为外源基因的递送去治愈或减轻或是后天获得或先天遗传的性疾病，同时必须与基因治疗学相区别，基因治疗学包括了调节内源基因表达的各种小分子途径。另一方面，了解基因治疗与生殖细胞基因治疗的区别也很重要，基因治疗修改了个体体细胞基因表达，而生殖细胞基因治疗是长期改变特别种类的生殖种系。基因疗法的成功关键在于治疗上引导基因进入人体的组织和器官。通常可以通过以下两种方法之：1、体外法-在这方面，病人组织被移出，在规定的实验室条件下对细胞进行遗传上的处理，再返回病人体内。这是一个复杂的方法，主要应用在组织或器官移植领域。2、体内法-是基因直接介入病人体内的治疗方法，这种方法得到了更广泛的应用。无论采用哪种方法，都需要介入基因的媒介物，这种媒介物被称为载体。

reintroduce Patient-------------------------

CellsorTissue------------------

Patient

Therapeuticgene-------------

Vector ExVivo

Patient

Therapeuticgene-------------

Vector InVivo载体：动物模型和临床病人的研究发现有三种类型的载体。这些都包括非病毒，病毒和新载体。非病毒载体-非病毒载体通常对基因转移非常安全但效果较差，只限于直接注射到肌肉。例如非病毒载体是裸质粒DNA、基因胶质粒脂质体复合物、多倍体和脂质多倍体。轭合物或随机设计的特异受体结合是通常的递药系统。在最近的对策中，另外两个递药系统已被成功地尝试，首先是对心脏