糖皮质激素性骨质疏松症的诊治进展课件

糖皮质激素性骨质疏松症防治

〔GLUCOCORTICOID-INDUCED

OSTEOPOROSISGIOP〕目录GIOP的根本概念GIOP的发生机制GIOP的治疗骨质疏松症的概念及分类骨质疏松症：一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病(WHO)电镜下正常骨微结构：骨密度高，骨小梁壮而坚硬，不易骨折电镜下骨质疏松症表现：骨密度低，骨小梁脆而疏松，易发生骨折骨质疏松症的分类由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病继发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因未明特发性骨质疏松症老年人70岁后发生的骨质疏松一般发生于妇女绝经后5-10年内I型：绝经后骨质疏松症原发性骨质疏松症II型：老年性骨质疏松症由糖皮质激素引起有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断为GIOP符合骨质疏松症诊断标准GIOP的诊断标准T值：骨密度低于同性别、同种族健康成人的骨峰值的标准差正常+1～-1 骨量减少-1～-2.5 骨质疏松≤-2.5 严重骨质疏松≤-2.5和至少一处骨折糖皮质激素治疗导致骨量流失vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率到达5-15%1,2长期接受糖皮质激素治疗〔1年以上〕的患者骨质疏松症发生率高达30-50%3<10mg/天<10-20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)糖皮质激素治疗后骨折发生率vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%，应用>7.5mg/d剂量后6个月时升高达6倍以上，组也明显升高vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.

糖皮质激素治疗后骨折发生率月非椎骨骨折发生率(%)1年前糖皮质激素治疗前和治疗1年中非椎骨骨折的发生率00.511.522.533.5>7.5mg/天天0-33-66-99-12<2.5mg/天英国全科医师研究数据库〔GPRD〕选取244235名口服糖皮质激素人群和244235名对照组人群vanStaaTP,etal.Rheumatology,2000,39:1383-9.口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，非椎体骨折相对发生率高20％左右；当日剂量达20mg/d时，那么比对照组高出约60％

骨折危险与糖皮质激素日剂量关系非椎体骨折校正相对发生率日平均使用剂量〔mg〕2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025AngeliA,etal.Bone,2006,39:253-9.糖皮质激素治疗后无病症性椎骨骨折发生率椎骨骨折中仅有30％有病症，然而临床及放射学证实的椎骨骨折均导致相关并发症及死亡率升高研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无病症性椎骨骨折发生率高达37％551例服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量≥1350mg，无后背痛病症的绝经后妇女无病症性椎骨骨折发生率(%)目录GIOP的根本概念GIOP的发生机制GIOP的治疗GIOP的骨骼内机制：

抑制成骨细胞介导的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮质激素成骨细胞

增殖

分化

凋亡

基质形成

骨钙素

BMP-2

Cbfa1

Bcl-2

Bax

胶原I

β-1整合素

胶原酶3BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成骨形成

骨吸收

骨量丧失GIOP的骨骼内机制：

促进破骨细胞介导的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮质激素破骨细胞细胞聚集分化骨骼外表结合能力糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确骨形成

骨吸收

骨量丧失GIOP的骨骼内机制：

对骨骼局部因子的调节AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.骨骼局部因子IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2生长因子细胞因子前列腺素类IGF-1IGF-II受体

IGFBPs-3,4,5

IGFBP-rPsHGF

骨粘连蛋白(osteonecti)

PGE2

RANKLCSF-1OPG

PGHS-2糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收糖皮质激素骨形成

骨吸收

骨量丧失GIOP的骨骼外机制：

对体内钙代谢的影响

肠钙吸收

尿钙排泄负钙平衡继发性甲旁亢

〔iPTH〕骨钙丧失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丧失糖皮质激素GIOP的骨骼外机制：

对体内激素的影响1.Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.2.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.3.张秀珍.主编上海科技教育出版社.2003。P61.性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关1糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2，3促黄体生成素〔LH〕促肾上腺皮质激素〔ACTH〕

雌二醇

睾酮雄烯二酮

睾酮

雌酮糖皮质激素糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化、增殖、凋亡

影响骨骼局部因子合成肠钙吸收

尿钙排泄

PTH性激素合成

AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集

、分化

骨形成

骨吸收

糖皮质激素骨内主要途径骨外主要途径骨量丧失目录GIOP的根本概念GIOP的发生机制GIOP的治疗

必须重视GIOP的防治糖皮质激素治疗1年以上的骨质疏松发生率达30-50%糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治疗者高倍然而：接受糖皮质激素长期治疗的患者中不到1/6进行骨质疏松症的预防同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.防治骨质疏松药物

抑制骨吸收

促进骨形成 其它药物

的药物

的药物

双膦酸盐

氟制剂 钙、维生素DSERMS PTH及其衍生物

降钙素

雌激素

钙和维生素D是预防骨质疏松的主要药物是治疗骨质疏松的根本药物阿仑膦酸钠的药理作用方式阿仑膦酸钠定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取被摄取后，阿仑膦酸钠通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丧失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表层细胞源于成骨细胞活性破骨细胞无活性破骨细胞凋亡的破骨细胞能使尿钙排出增加，同时也促进尿钠、钾、镁、氯等的排泄调钙的作用主要是通过抑制骨的溶解，使骨钙释放减少还是一种重要的神经递质，控制疼痛，并可改善情绪、缓解紧张降钙素与1.25-(OH)2D3和PTH是调钙激素，维持血钙平衡降钙素的生理作用降钙素与破骨细胞降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体降钙素雌激素维持骨量的作用机制降低骨对甲状旁腺的反响,减少骨吸收增加1α羟化酶的活性，1.25(OH)D3生成增多,促进肠钙的吸收促进降钙素的分泌,抑制破骨细胞分泌成骨细胞和破骨细胞均有雌激素受体,可使成骨细胞形成功能增强,并抑制破骨细胞功能通过胰岛素样生长因子、转化生长因子等增加骨形成中国GIOP诊治指南对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测BMD一般措施：尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒根底药物治疗：钙剂和维生素D联合使用药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素美国风湿病学会(ACR)GIOP防治建议治疗≥3个月改善生活方式〔禁烟、减少饮酒量〕适当负重体育运动补充钙剂和维生素D处方二膦酸盐〔绝经前妇女慎用〕长期治疗改善生活方式〔禁烟、减少饮酒量〕适当负重体育运动补充钙剂和维生素D性激素替代治疗〔如果存在性腺功能障碍或有其他临床使用指征〕检测腰椎和/或髋部BMDBMD异常〔T值<-1〕，处方二膦酸盐〔绝经前妇女慎用〕，禁忌或不耐受二膦酸盐者采用降钙素BMD正常，随访并每年或每两年检测BMDAmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum,2001,44:1496–1503.正在应用糖皮质激素〔剂量相当于强的松≥5mg/d〕治疗的患者ACR和Hoc委员会建议开始接受长期糖皮质激素治疗的患者测根底骨密度，以后每6个月复查一次接受预防骨丧失治疗的患者，每一年复查一次钙和维生素D所有接受糖皮质激素治疗的患者必须补充钙剂(1000~1500mg/d)和维生素D〔普通和活性形式〕对接受中、小剂量GC治疗，性腺功能正常的患者，钙和维生素D能维持骨质对接受中、大剂量GC治疗，补充钙和普通VitD不能预防骨质丧失，补充钙和活性VitD预防骨质丧失没有任何证据说明钙剂和活性VitD能对抗骨折发生在刚开始接受GC治疗，同时补充活性VitD时，要警惕高血钙和高尿钙激素替代疗法(HRT)有性腺功能减退又接受长期糖皮质激素治疗的患者给予HRT没有证据证明激素替代疗法对于预防糖皮质激素性骨质丧失和椎体骨折有效没有实验证实SERMS在预防和治疗GIOP中的有效性二磷酸盐类药物二磷酸盐预防和治疗糖皮质激素性骨量丧失有效二磷酸盐能降低绝经后妇女GIOP所致骨折推荐：所有男性和绝经后女性接受每天≥5mg/dGC开始或BMDT-值小于正常时即给予二磷酸盐预防骨量丧失

降钙素用降钙素治疗6~12月，与单独补充钙剂比，能更有效的维持长期应用GC治疗患者的腰椎骨密度不能降低发生腰椎和股骨颈骨折的危险性是长期用GC治疗伴低BMD病人的二线药物不主张在GC应用之初使用氟化物组别腰椎BMD股骨颈BMD骨折氟化钠（50mg/d）2.2%↑3.8%↓NSCa+VitD3.0%3.0%↓NS氟化钠+依替磷酸盐9.3%↑2.4↓↑↑依替磷酸盐0.3%↑4.0↓甲状旁腺激素采用间断小