0(专)药物效应动力学

第二章药物效应动力学Pharmacodynamics药理学总论1精选课件药物效应动力学讲授内容：药物作用的根本规律药物的量效关系药物的作用机制精选课件前瞻思考？●什么是药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、副作用、毒性反响、后遗效应、停药反响、变态反应、特异质反响？●什么是量反响、质反响、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效应强度、治疗指数、平安范围？精选课件药物效应动力学(Pharmacodynamics,简称药效学)

-----研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。精选课件第一节药物作用的根本规律一、药物作用与药理效应药物作用：药物对机体细胞的初始作用。药理效应：药物引起的机体反响结果。NE

-R血管收缩心率加快血压升高

精选课件药理效应机体器官原有功能水平的改变。兴奋〔stimulationorexcitation〕 使机体器官原有功能水平提高或增强(亢进)如：兴奋药〔stimulatorsorexcitants〕抑制〔depressionorinhibition〕 使机体器官原有功能水平降低或减弱。(麻痹)如：抑制药〔depressantsorinhibitors〕精选课件兴奋与抑制精选课件药物作用的性质：特异性药物化学反响的专一性决定药物作用的特异性。选择性药物的较小剂量使某个组织器官产生明显药理作用时，其它组织器官无明显改变的现象。如：阿托品特异性阻断M受体 选择性不高，副作用多精选课件选择性的根底药物在体内分布的差异组织生化功能的差异细胞结构的差异选择性是相对的，与药量有关咖啡因

大脑皮层延脑脊髓CNS精选课件二、药物作用的根本方式：直接作用药物作用于靶位后所产生的效应间接作用〔继发作用〕由药物的某种作用而引发的另一作用肼屈嗪血管扩张/血压反射性心率直接作用间接作用精选课件局部作用药物在用药部位产生的作用全身作用药物自用药部位吸收入血后分布到全身而产生的作用毒扁豆碱滴眼，缩瞳腺体分泌局部作用全身作用精选课件治疗作用不良反应对因治疗对症治疗毒性反应副反应停药反应后遗效应变态反应特异质反应三、药物作用的两重性 —治疗效果与不良反响精选课件〔一〕治疗效果〔therapeuticeffect〕：

药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病机体恢复正常。〔二〕不良反响(adversereaction)：

凡不符合用药目的，并给病人带来不适甚至危害的反响。定义：精选课件“急那么治其标，缓那么治其本，标本兼治〞治疗作用 对因治疗(etiologicaltreatment)亦称治本 ，用药目的在于消除原发致病因子，彻 底治愈疾病。 对症治疗〔symptomatictreatment〕亦 称治标，用药目的在于改善病症，或减 轻患者痛苦。补充治疗(supplementarytherapy)或称替代治疗用药目的在于补充体内营养或代谢物质的缺乏。精选课件药源性疾病(druginduceddisease)： 由药物不良反响引起的疾病。不良反应精选课件治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用1.副反响(Sidereaction)�可预知�可与治疗作用互相转化�局部副反响可预防特点：�不可防止〔固有作用〕精选课件口干唾液分泌↓

扩瞳 心率↑解痉

抑制瞳孔括约肌解除迷走神经对 心脏的抑制 内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受体阻断药精选课件2.毒性反响〔toxicreaction〕指剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。〔药理作用的延伸)特点： 用量大； 可预知； 应防止。精选课件毒性反响分类：〔1〕急性毒性〔acutetoxicity〕因使用剂量过大而立即发

生的毒性作用。多损害循环、呼吸、神经系统功能。

〔2〕慢性毒性〔chronictoxicity〕长期用药因药物蓄积而逐

渐发生的毒性作用。常损害肝、肾、造血器官、内分泌器官。

精选课件(3)特殊毒性(special toxicreaction)，也 称“三致反响〞，是药 物损伤细胞遗传物质 所致的特殊毒性作用 或潜在性毒性作用。致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)精选课件3.后遗效应〔residualeffect〕停药后血药浓度已降至阈浓度以下时所残存的生物效应。4.停药反响〔withdrawalreaction，回跃反响，停药反跳〕用药过程中突然停药或减量太快，使原有疾病加重的现象。例：巴比妥类精选课件5.变态反响〔allergicreaction〕

少数经过应用某药致敏的病人对该药发生的一种特殊反响。

特点：●仅见于过敏体质病人；●反响性质：与药理效应和剂量无关；●药理性拮抗药无效；●致敏物质：药物、代谢产物、制剂杂质。精选课件6.特异质反响〔idiosyncrasy〕特异质病人对 某种药物反响异常增高，应用小剂量即出现 剧烈的药物反响甚至中毒病症。特点：�非免疫反应�高敏体质�与剂量有关�症状与药物固有作用有关�药理性拮抗药有效遗传性胆碱酯酶缺乏者使用琥珀胆碱可致呼吸肌麻痹和窒息。精选课件7.继发反响(治疗矛盾) 〔Secondaryreaction〕 药物治疗作用引起的不良后果。 如：二重感染〔菌群交替〕葡萄球菌白色念珠菌伪膜性肠炎 肠炎、鹅口疮精选课件25

药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用

精选课件根据剂量与效应的关系，剂量可分：无效量(noneeffectivedose)最小有效量(minimumeffectivedose)有效量(effectivedose)极量，最大治疗量(maximumtherapeuticdose)

最小中毒量和中毒量(minimumtoxicdose)

最小致死量和致死量(minimumlethaldose)第二节药物的量效关系精选课件剂量最小中毒量最小致死量最小有效量无效量常用治疗量中毒量致死量极量精选课件�Dose-effectrelationship〔量－效关系〕：在一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化。�Dose-effectcurve〔量－效曲线〕：

以药理效应的强度为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标作图，得出的曲线，即为量－效曲线。

精选课件药物剂量大小血药浓度上下药理效应强弱Dose-effectrelationship〔量－效关系〕精选课件图3－1药物作用的量－效关系曲线量反响(gradedresponse):药物药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反

应的百分率表示。量反响的量效曲线精选课件�效能(efficacy，最大效应，maximalefficacy，Emax)------增加药物剂量而效应不增加。反映药物内在活性大小。当效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy)。�效价强度(potency)------能引起等效反响〔一般采用50％效应量〕的相对浓度或剂量，其值越小那么强度越大。反映药物与受体亲和力。重要概念：精选课件�半数有效量(50%effectivedose,ED50)：能引起50%最大反响强度的药物剂量。�半数致死量(50%lethaldose,LD50)：能引起50%试验动物死亡的药物浓度。

精选课件阈值Slope最大效应（效能）MaximalEffectED5050%效价强度Potency精选课件pD2pD2EmaxEmax>精选课件质反响(quantalresponseorall–or–noneresponse)药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反响性质的变化，即药

理效应是用阳性或阴性表示。精选课件频数分布曲线累加量效曲线精选课件�半数有效量(50%effectivedose,ED50) 能引起50％最大效应〔量反响〕或50％阳性反响〔质反响〕 时的药量。�半数致死量(50%lethaldose,LD50) 能引起50％动物死亡的药量。�治疗指数(therapeuticindex,TI)评价药物平安性TI=半数致死量LD50半数有效量ED50重要概念：精选课件1.治疗指数（TherapeuticIndex,TI）LD1/ED99。其距离越大越安全。

TI=2.安全范围半数致死量LD50半数有效量ED50

ED95~LD5之间的距离，或平安范围较治疗指数更可靠。 平安性评价指标精选课件100400TherapeuticIndex4001004精选课件概率单位ED50LD5050A药B药药物剂量%ofEmax99治疗指数：A=B平安范围：A>BED99ED99A药A药B药B药LD1LD11精选课件第三节药物的作用机制InteractionofDrugandReceptor精选课件一、受体的概念 受体(receptor，R)：是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，存在于细胞膜上或细胞内，能识别周围环境中特异性配体，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反响或药理效应。 配体(legend):体内能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。

a)内源性激素、神经递质、血管活性物质b)外源性精选课件精选课件二.受体的特性①特异性特定受体只与特定配体结合，产生特定效应，不被其他生理信号干扰〔极高的识别能力〕。②敏感性〔高亲和力〕受体只需与很低浓度配体结合即能产生显著效应。③饱和性每一细胞或一定量组织内，受体数量一定，配体达一定浓度时，最大结合值不随配体浓度增加而增加。精选课件⑤多样性同一类型受体分布在不同细胞产生不同效应。⑥调节性受体的数量或反响性并不是固定不变的，常受配体的影响。④可逆性配体与受体的结合是可逆的，结合后可以解离，得原来的配体。受体与配体的结合可被其他特异性配体置换。精选课件受体占领学说由Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。三、受体与药物的相互作用精选课件实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。Ariens(1954年)对经典的受体学说提出了修正。药物与受体结合不仅需要亲和力〔affinity〕，而且还需具内在活性(intrinsicactivity)，方具产生效应的能力。受体占领学说修正精选课件与受体结合的能力作用强度KD反映亲和力大小，KD与亲和力成反比；pD2(亲和力指数,=-logKD):产生50%最大效应时的冲动剂的摩尔浓度的负对数(EC50的负对数)。与亲和力成正比亲和力(Affinity)精选课件Emax100%≥α≥-100%[DR]RT内在活性(Intrinsicactivity,α)

药物与受体结合后产生效应的能力。激活受体的能力

E =α效能精选课件四、作用于受体的药物分类冲动药(agonist)有较强的亲和力又有较强的内在活

性的药物，它们能与受体结合并冲动受体而产生效应。完全冲动药〔α＝1〕局部冲动药〔partialagonist〕：有较强的亲和力但内在活性较弱(α＜1)的药物。例如： 镇痛新既有冲动吗啡受体作用，又有拮抗吗啡受体作用，故镇痛作用较弱但成瘾性较小。精选课件局部冲动药

(partialagonist)

【特点】KD值不小，0<<100%，具有冲动药和拮抗药的双重特性。

精选课件+高浓度局部冲动药冲动药+低浓度局部冲动药ElogC精选课件拮抗药antagonist〔α＝0〕有较强的亲和力，而无内在活性的药物。�竞争性拮抗药competitiveantagonists�非竞争性拮抗药noncompetitiveantagonists精选课件�降低其亲和力，而不改变内在活性〔Emax不变〕；�增加冲动药剂量后量效曲线平行右移；竞争性拮抗药与冲动药竞争同一受体，可逆性结合。竞争性拮抗药的作用强度通常用拮抗参数pA2表示。精选课件•pA2值的大小反映竞争性拮抗药对相应冲动药的拮抗程度。 在实验系统中参加拮抗药后，假设2倍浓度的冲动药所产生的效应恰好等于未参加拮抗药时冲动药引起的效应，那么所参加拮抗药的摩尔浓度(mol/L)的负对数称为pA2值。精选课件ElogC冲动药＋低浓度拮抗药＋高浓度拮抗药精选课件非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonists)•非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰冲动药与受体的正常结合，而冲动药不能竞争性对抗这种干扰。•pD2'是非竞争拮抗剂的亲和力参数。精选课件冲动药＋低剂量拮抗药＋高剂量拮抗药ElogC精选课件总结：竞争性与非竞争性拮抗药左图竞争性拮抗药对冲动药量效曲线影响右图非竞争性拮抗药对冲动药量效曲线影响箭头表示当拮抗药浓度增加时，冲动药量效曲线的移动方向精选课件或冲动药水平降低长期用拮抗药 受体与配体作用过程中，其有关的受体数目、亲和力 和效应力的变化。�受体脱敏(receptordesensitization)： 长期用冲动药→受体数目、亲和力、内在活性↓→敏感性、反响性↓ 如：异丙肾上腺素治疗哮喘�受体增敏(receptorhypersensitization)如：普萘洛尔 下调和上调〔受体密度改变〕五、受体的调节精选课件六、受体类型1.G蛋白耦联受体2.配体门控离子通道型受体3.具有酪氨酸激酶活性受体4.细胞内受体〔甾体激素、甲状腺激素、维生素D、维生素A〕5.其他酶类受体精选课件精选课件�肽链，7个α-螺旋反复穿过细胞膜�氨基酸组成不同导致配体特异性�细胞内局部有GP结合区1、G蛋白耦联受体精选课件G蛋白分类•兴奋型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)激活AC使cAMP↑•抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)抑制AC使cAMP↓•磷脂酶C型G蛋白(PI–PLCGprotein,Gp)激活磷脂酰肌醇特异的PLC•转导素(transducin,Gt)及Go•Go参与Ca2+及K+通道的调节精选课件离子通道按生理功能分类，可分为配体门控离子通道及电压门控离子通道。2、配体门控离子通道型受体精选课件4-5个亚单位〔肽链〕组成，反复4次穿过细胞膜受体活化离子通道开放