病因性研究证据的分析与评价

病因性研究证据的分析与评价病因性研究基本概念病因：病因学：指研究疾病病因的科学（暴露因素）在群体中，由于某种因素或多种因素的存在，使某种疾病的发病概率增高，一旦消除此因素，则该病的发病概率下降，这些与发病有关的因素，均可称为疾病的病因病因学研究早期病因假设危险因素指引起人体发生疾病的原因证明确有因果关系不确定,不同程度的因果关系病因不良反应的研究实质上也是病因学研究某一64岁女性，以“无痛性肉眼血尿1周”为主诉入院。患者吸烟20年．有10年高血压病史，长期服用钙通道阻滞剂控制血压。入院后经B超、腹腔镜等检查，发现膀胱左侧壁、三角区有3枚乳头状新生物，怀疑膀胱肿瘤。在积极术前准备后，于入院后3天行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理检查证实为膀胱移行细胞癌。出院前患者问：她的吸烟史和钙通道阻滞剂使用是否与膀胱癌有关?术后是否必须戒烟并改用其他类型的抗高血压药物?一、提出问题长期吸烟与不吸烟相比是否会增加绝经期妇女膀胱移行细胞癌的危险问题1问题2长期服用钙通道阻滞剂与服用其他类型的抗高血压药物相比是否会增加绝经期妇女膀胱移行细胞癌的危险二、检索相关的最佳临床研究证据

该研究于1986年纳入37,459名55～69岁妇女，随访至1998年，共11年(437,516人年)。吸烟人群发生69例膀胱癌(143,232人年)；不吸烟人群发生42例膀胱癌（293，284人年)。吸烟的相对危险度为5.49(现在吸烟的)和2.10(既往吸烟的)。———TripathiA,FolsomAR,AndersonKE.Riskfactorsforurinarybladdercarcinomainpostmenopausalwomen.Cancer，2002．95：2316—23231、研究吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系

相对危险度(relativerisk,RR)1、定义暴露组的发病率p1与非暴露组p0的发病率之比，用于说明前者是后者的多少倍，常用来表示暴露与疾病联系的强度及其在病因学上的意义大小。组别发病未发病例数试验组a(r1)bn1对照组c(r2)dn2试验组的发生率（CER）p1=a/(a+b)=r1/n1

对照组的发生率（EER）p0=c/(c+d)=r0/n0

RR=EER/CER

=p1/p0若p1和p0是死亡率、病死率、患病率等不利指标RR≠1表示暴露因素对疾病有影响RR＞1时，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＜1时，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＝1时，表示暴露因素与疾病无关若p1和p0是有效率、治愈率等有利指标RR≠1表示暴露因素对疾病有影响RR＞1时，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＜1时，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＝1时，表示暴露因素与疾病无关

该研究收集了美国3个地区71岁以上未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞剂的451例患者(1549人年)中，发生47例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为3.03％和2.17％，相对危险度为1.4。但在同期的杂志，还列出了编者校、读者来信、专家评论，开展钙通道阻滞剂与癌症关系的讨论，对该队列研究得出的结论，尚未取得一致的意见。2、钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究————PahorM,GuralnikJM,FerrucciLetal.Calcium-channelblockadeandincidenceofcancerinagedpopulations.Lancet，1996，348：493—497

1.病因学或不良反应研究是否采用了论证强度高的研究设计方法2.试验组和对照组的暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法3.观察期是否足够长?结果是否包括了全部纳入的病例4.病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理5.危险因素和疾病(或不良反应)之间有否剂量-效应关系6.病因学和不良反应研究结果是否符合流行病学的规律7.病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性8.病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分评价病因学和不良反应研究结果真实性的原则设计类型性质可行性论证强度随机对照试验前瞻性差++++队列研究前瞻性较好+++病例-对照研究回顾性好++描述性研究前瞻/回顾好+/－

1）横断面调查断面好+

2）个案调查回顾好-

3)病例报告回顾好-病因学和不良反应的研究设计方法随机对照试验(randomizedcontroltrial,RCT)

定义

采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分别分配到试验组或对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的试验设计。特点

可比性好，可主动控制试验干预措施或可能影响研究结果的有关偏倚因素，论证强度佳，属一级设计方案问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？”

模拟随机对照试验获得研究对象知情同意试验组对照组随机分配研究对象（使用钙通道阻滞剂）（使用安慰剂）癌症发病率P1>P0队列研究

前瞻性、设有同期对照的研究方法，将被观察人群按其是否接触某危险因素或治疗措施，分为两个群体，随访一定时期后，确定并比较各群体中患病率的差异。定义特点

真实性仅次于RCT，但存在自然混杂因素，需测量和报告两个队列的基线特征，并评价其可比性问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？”

试验组对照组被观察人群模拟队列试验（使用钙通道阻滞剂）（不使用钙通道阻滞剂）癌症发病率P1>P0高血压对癌症发病率的影响病例-对照研究定义特点

是一种设置对照组的回顾性研究方法，对患有某病的病例组和不患有该病的对照组，调查过去或最近有无暴露于某危险因素(或接受某治疗措施)的历史，然后比较两组的暴露情况。

回顾性地收集暴露史，先果后因，由果探因，时间短，省钱省力，对患者无害，受多种偏倚的影响，真实性较差病例组(a+b)对照组(c+d)暴露率=a/(a+b)暴露率=c/(c+d)病例对照研究原理示意图比较暴露a暴露c非暴露b非暴露da/(a+b)>c/(c+d)a/(a+b)=c/(c+d)a/(a+b)<c/(c+d)暴露因素为该病的危险因素暴露因素与该病无关暴露因素为该病的保护因素回顾性收集暴露史女青年阴道腺癌和母亲妊娠期服用已烯雌酚关系的研究病例-对照研究实例

美国波士顿妇产科医生Herbst(1970年)报道了1966年至1969年间Vincern纪念医院有7例15岁一22岁女青年患阴道腺癌。Baston医院另一20岁阴道腺癌病例7例阴道腺癌病例+32名对照母亲怀孕早期服用己烯雌酚（OR=28）母亲既往有流产史（OR=10.5

）母亲此次怀孕时有出血史（OR=2）（1︰4）比值比(oddsratio,OR)比值：某事件发生的概率与该事件不发生的概率之比比值比：试验组与对照组比值之比组别暴露未暴露例数病例组abn1（a+b)非病例组cdn2（c+d)病例组的比值为：(暴露概率与不暴露概率之比)对照组的比值为：(暴露概率与不暴露概率之比)a/（a+b)b/（a+b)P11-P1odds1==ab=c/（c+d)d/（c+d)P01-P0odds0==cd=a/bc/dodds1odds0OR==adbc=定义范畴描述性研究(descriptivestudy)

指根据日常记录资料或通过特殊调查所得到的资料，按照不同地区、不同时间及不同人群特征分组，对一个社区人群疾病或健康状态的分布情况进行简单描述。它主要描述疾病分布的三大特征，即地区分布、时间分布和人群分布。通过比较，初步分析存在分布差异的原因，提出进一步研究方向或初步防治对策。

横断面研究、个案调查、病例报告和生态学研究，甚至暴发调查都可归属于描述性研究的范畴横断面研究(cross-sectionalstudy)

定义特点

在一个特定的时间内，即在某一时点或短时间内，通过普查或抽样调查的方法，对特定人群中有关因素与疾病或健康状况的关系进行调查，确定患病率，从而描述这一时间内的疾病分布以及观察某些因素与疾病之间的关系。

属于观察性研究，无事先设立的对照组，疾病与暴露同时存在，只反映某一特定时间人群的疾病与暴露情况个案调查（caseinvestigation)定义

指对个别发生的病例、病例的家庭及周围环境进行的流行病学调查。病例一般为传染病患者，但也可以是非传染病患者或病因未明疾病的病例。特点

它的调查数是“l”，可以是一个患者、一个家庭或一个疫源地等。个案调查一般无对照，亦无人群有关变量的资料，不宜用来分析变量与疾病的关系，因而在病因研究方面作用不大。1859年冬，德国医生Zenker诊治了一位“伤寒患者”。该患者为20岁的女性，旅馆服务员，圣诞节发病，元旦即卧病不起，1月20日到医院就诊，1周后不治身亡。尸检时Zenker在患者肌肉内发现有许多旋毛虫，他即到该患者工作的旅馆调查。发现该旅馆老板娘亦几乎同时发病。询问得知，1859年12月21日该店曾宰杀过一头猪。Zenker从剩下的猪肉取样检查，发现有许多旋毛虫包囊，进一步调查发现，该旅馆老板和屠宰者后来也发生了同样的疾病。首先发现了人是怎样感染上旋毛虫的，为医学做出了贡献。个案调查实例

是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病例。借此新出现的或不常见的疾病或疾病不常见的临床表现，能引起医学界的关注，从而可能形成某种新的假设。它是临床医学与流行病学的一个重要连接点。病例报告(casereport)定义特点

是识别一种新的疾病或暴露的不良反应的第一个线索，但易发生偏倚，不能用来检验是否存在着真正的联系。病例报告实例1981年，Gottlieb等报道在1980.l0～1981.5，在洛杉矶的三个医院收治了5例患一种罕见的卡氏肺囊虫肺炎的年轻男性同性恋者，他们同时伴有巨细胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同时，Kien博士等向美国疾病控制中心(CDC)报告在1979.1～1981.7,他发现26例同性恋男性患卡波济肉瘤，平均39岁。7例卡波济肉瘤患者确诊后发现有严重的感染，6例患有肺炎，4例活检证实为卡氏肺囊虫肺炎。这些报告引起了美国CDC的重视，提出假设并开始监测分析这个问题。很快证实了同性恋者中有发生这种综合征的高度危险。以后的病例报告又提示艾滋病还可在经静脉注射毒品者中及接受输血或血液制品者中经血传播。试验组和对照组的暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致?是否采用了盲法诊断标难在试验组和对照组间一致测量结果指标的方法在试验组和对照组间一致观测方法宜为盲法“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险”的队列研究暴露因素的队列研究危险因素和疾病之间有无剂量—效应关系

指致病效应与有关危险因素的剂量或暴露的时间具有显著的相关性。即当病因可以分级处理时，随着级别的变化可以影响疾病在人群的发病率。定义

吸烟是否增加患膀胱癌危险的队列研究中发现了吸烟与膀胱癌症的剂量—效应关系，随每年吸烟包数的增加，患膀胱癌的相对危险度(RR)也增加。（1-19包：RR＝1.13；20一39包：RR＝5.47)。举例出现剂量—效应关系时，结果的真实性较高。病因性研究的结果是否符合流行病学的规律病因性研究的结果是否在不同研究中呈现一致性

对某危险因素与某种疾病关系的研究，如果在不同地区和时间、不同研究者和不同设计方案的研究中都获得一致结论，则这种病因学的因果效应较可信。吸烟与肺癌的病因学研究，世界上至少有7次以上的队列研究、30次的病例—对照研究得出相似的结论，说明吸烟与肺癌的因果关系较为真实。钙通道阻滞剂增加患癌症危险的病因学研究，虽然也已有多个队列研究和病例—对照研究，但结论不尽一致，说明钙通道阻滞剂与癌症的关系尚不明确。病因性研究结果的生物学依据是否充分

如果病因学和不良反应研究揭示的因果关系有生物学的可解释性，则可增加因果联系的证据．结果的真实性高。钙通道阻滞剂是否增加患癌症危险的队列研究中，研究者提出这样的假设：钙通道阻滞剂可能干扰细胞的凋亡因而导致癌症的发生，但其相关的生物学合理性受到讨论者和读者的广泛质疑。1747年Lind发现海员的坏血病与食用水果蔬菜有关，百年后才分离出维生素C，最终确定坏血病是维生素C缺乏所致。病因性证据的临床重要性

研究证据的临床重要性是指研究结果本身是否具有临床价值。定义评价指标1、暴露因素与结果之间的联系强度如何；2、危险度的精确度如何

因果相关性强度的指标

1、相对危险度（RR）

2、比值比（OR

）0R或RR值危险因素和疾病的联系1.2—1.5弱联系1.6—2.9中等联系3.0强联系RR或OR的临床意义3、归因危险度（attributablerisk，AR）

为病因暴露组的发病率减去非暴露组的发病率所得的差值，表明这一部分患者之发病，是排除了对照组本身发病率之后，为被研究的病因引起疾病的净效应。组别结果例数发病未发病病因（+）abn1（a+b）病因（-）cdn2（c+d）AR=a/(a+b)-c/(c+d)4、NNT（numberneedetotreat）

表示暴露于病因或危险因素后多少个对象才发生1例患者例：一观测高胆固醇血症致冠心病的病因学的队列研究高胆固醇血症患者1000例胆固醇血症正常者1000例纳入标准：①他们的年龄都规定在35岁以上；②两队列的对象在性别与年龄分布上均无统计学的显著性差异，因而基线状况可比。③所有对象入组时经诊断证明未患冠心病；追踪观测5年观察的终点指标为冠心病组别冠心病例数发病率+-高胆固醇队列83（a）867（b）950（a+b）8.7%正常胆固醇队列23（c）917（d）940（c+d）2.5%结果RR=p1/p0=[a/(a+b)]÷[c/(c+d)]=8.7