噬血细胞综合症诊治

噬血细胞综合症诊治血液内科病例介绍发病机制诊断标准相关指标解读治疗选择2病例女性，27岁主诉：鼻塞头痛3月，发热26日，皮肤巩膜黄染10日余33月前左侧鼻塞，流清涕；伴头痛1月前，间断发热39.0℃

WBC2.87×10^9/L，NEUT%40.2%，HGB111g/L，PLT96×10^9/L按“上感”处理，无好转2周前血三系下降、胆红素升高、凝血异常多种感染指标阴性CT肝脾增大多种抗生素+IVIG无好转4转来PUMCHPLT70×109/L,WBC0.59×109/L,HGB86g/L,NEUT#0.29×109/L；肝肾功：TBil181.6μmol/L,DBil144.6μmol/L,AST875U/L,ALT729U/L,LD415U/L,Fer20605ng/ml，TG2.41mmol/L，凝血：PT14.2s,Fbg1.29g/L,APTT35.7s,D-Dimer10.03mg/LFEU；可溶性CD25：39655pg/ml（＜6400），NK细胞活性（-）；骨髓细胞形态学：增生低下，粒：红=0.26：1，可见异常淋巴细胞，可见拖尾现象，可见吞噬细胞及吞噬血细胞现象；5病因筛查：PCT＜0.5ng/ml，EBV-DNA240000→6400copies/ml；ENA：SSA60KD，余ANA18项、ANCA、补体、血清免疫固定电泳、血清蛋白电泳（-）；

62016-2-3PET-CT噬血细胞综合征EB病毒感染淋巴瘤可能性大8治疗反应93-4起再次血三系下降肝功异常伴神智障碍、间断抽搐MRI：左侧额叶有片状长T1长T2的异常信号3-10

CHOP-MTX化疗

化疗后一般情况好转，神智恢复3-14再次加重、烦躁、抽搐血尿、氧合下降放弃10噬血细胞综合征

过度炎症反应导致脏器损伤的综合征1939年首次在儿童患者被发现近年发病率逐渐上升成人还没有确切数据分型原发：存在影响T/NK

细胞毒作用基因缺陷继发：继发于感染、肿瘤、风湿疾病、代谢疾病等特发：未发现明确原因目前成人HLH的诊治经验多来自儿童11HLH发病机制12基因缺陷，细胞毒作用下降靶细胞无法被裂解持续抗原刺激炎症反应失控，释放INF-γ的T细胞激活巨噬细胞激活及促炎性因子释放组织损伤、脏器衰竭感染、肿瘤细胞等抗原刺激通过细胞毒作用杀伤靶细胞抗原清除炎症反应终止生理状态病理状态13原发性HLH家族性噬血细胞综合征（FHL），包括5个亚型FHL2-5对应以下基因的纯和子无义突变：PRF1,UNC13D(MUNC13-4),STX11,STXBP2(MUNC18-2)FHL1的基因尚未确定，初步判断在9q21传统意义上认为，FHL

常染色体隐性遗传PRF1,UNC13D,

STXBP2也有杂合子突变的报道继发HLH同样存在以上基因的杂合子突变STXBP2、PRF1、UNC13D和MAS发病有关14FHL多为散发病例，发病常常有明确诱因多数为EBV感染（lyticEBVinfection）影响免疫调节基因的先天性免疫缺陷患者可也出现HLHLYST(Chedeiak-Higashisyndrome),AP3B1(Hermansky-Pudlaksyndrometype2)RAB27A(Griscellisyndrometype2),SH2D1A(X-linkedlymphoproliferativedisease[XLP]type1)BIRC4/XIAP(XLPtype2)

IL2RG(X-linkedseverecombinedimmunodeficiency[X-SCID])IL-2–inducibleTcellkinase[ITK].15继发型HLH没有发现明确的基因缺陷HLH发病与风湿病相关时，被称为MAS最常见的病因是AOSD、JIA、SLE最常见的恶性肿瘤是NHL和急性白血病多种感染：细菌病毒、寄生虫继发HLH也有以上基因的杂合子突变STXBP2、PRF1、UNC13D和MAS发病有关16常见病因分析Mayo中心62例HLH病因分析法国

162例HLH病因分析肿瘤：T-NHL

59%感染：EBV

26%肿瘤：B-NHL

22%感染：分支杆菌8%两项研究中，均有半数患者存在免疫抑制状态17PUMCH资料PUMCH资料Medicine2014;93:100–10518原发、继发HLH之间存在重叠原发HLH存在明确感染诱因继发HLH存在类似基因突变19临床表现2021诊断和评估2004年国际组织细胞学会制定诊断标准22临床常用指标转氨酶升高凝血异常低钠血症LDL升高、HDL下降ESR下降Fbg下降低白蛋白LDH升高脑脊液蛋白、细胞升高23sCD25与疾病严重程度相关对于诊断肿瘤相关HLH有帮助2012年110例日本HLH患者57例淋巴瘤相关；53例良性疾病相关sCD25>5000U/ml，Sen

89.5%，Spe

77.4%sCD25/ferritinratio＞2，Sen

80.7%，Sep

84.9%AnnalsofHematology,2012，91(1),63–7124AnnalsofHematology,2012，91(1),63–71sCD25Ferritinratio25铁蛋白水平来源于儿童数据诊断标准为＞500（Sen

84%）若＞10000ug/L，Sen

90%，Spe

96%。并不适用于成人ferritin＞50000ug/L的113名成人患者中，只有19名HLH【1】50例成年HLH患者发病平均Ferritin5823mg/L(461-98110)峰值平均ferritin19687mg/L(1618-202911mg/L).【1】Blood.2015;125(10):1548-1552.26噬血现象阳性率25-100%受观察者影响大特异性差CD163染色有助于发现噬血现象NK细胞活性成人HLH经验不多血清CD163HLH可以升高，但缺乏特异性27成人继发HLH诊断标准Arthritis&Rheumatology,2014，66(9),2613–2620多中心回顾性研究，312例患者（HLH

162例，非HLH

104例，未确诊46例）平均得分：HLH230分；非HLH

125；得分250以上，HLH可能性＞99%，小于90分，HLH可能性＜1%28http://saintantoine.aphp.fr/score/29成人继发HLH诊断标准PloSone,2014，9(4),e94024.30EBV相关HLHEBV-DNA滴度升高免疫抑制状态后EBV感染EBV相关淋巴瘤不提示EBV诱发HLHEBV相关HLH多为新发裂解性EBV感染基本都出现在儿童31How

we

treat病史、查体常规检查血常规、肝肾功、凝血、腹部B超、尿常规感染筛查血培养、尿培养、血涂片TB相关病毒血清学（EBV,CMV,流感、HBV、HCV、HSV,腺病毒、水痘、麻疹、带状疱疹、HHV8,HIV）32肿瘤筛查peripheralflowcytometry,PET-CTscanning,

bonemarrowbiopsy风湿病筛查自身抗体基因检测PRF1,UNC13D,STX11,STXBP2,RAB27A、BRIC43334治疗原则尚没有成人HLH治疗的前瞻性试验一旦诊断，应尽早开始治疗病因治疗---治疗原发病淋巴瘤相关HLH，可选择含VP16化疗方案FHL：allo-HSCT对症治疗---控制过度炎症反应对重症患者或原发病治疗2-3日无好转患者应尽早开始免疫抑制治疗35治疗用药Etoposide（VP16）1980s开始使用通过清除T细胞，达到中断过度炎症反应目的较Dexamethasone效果更明显HLH94方案（Dex+VP16）：清除T细胞、抑制细胞活化36作者推荐方案对于MAS患者多数单独使用糖皮质激素很少使用VP16疗效如果不好：要根据潜在风湿病种类，选择合适免疫抑制剂；而非选择HLH治疗方案。37作者推荐方案特发性HLH，推荐使用基于HLH94的8周诱导方案（VP+Dex+FK506)VP16（150mg/m2)前2周，2次/周；之后1次/周肝功异常：减量50-75%CCr＜10ml/min,减量50%；CCr

10-50ml/min，减量25%。低白蛋白血症患者，实际有效剂量增加；通常无视血象（regardlessofbloodcounts）38作者推荐方案Dexamethasone剂量同HLH94方案8-12周后再加用钙调蛋白抑制剂CsA谷浓度200ng/ml作者优选：FK-506成人神经症状较儿童少一般无需鞘注MTX39作者推荐方案异基因造血干细胞移植1986年首次应用儿童HLH治疗的支柱复发/难治HLH和存在基因缺陷的成人HLH不宜在活动期进行炎症因子风暴&GVHDCD52单抗可在移植前作为桥接治疗40作者推荐方案造