白血病详细版课件

白血病造血干组细胞的恶性克隆性疾病白血病细胞自我增殖失控、分化障碍、凋亡受阻停滞在细胞发育不同阶段白血病细胞大量增生累积正常造血受抑、浸润其他器官组织定义我国贫血的标准（海平面地区）白血病细胞分化成熟阶段和自然病程急性白血病(acuteleukemia，AL)慢性白血病(chronicleukemia，CL)累及的系列累及的系列髓系淋巴细胞系髓系淋巴细胞系急性髓系白血病（AML）急性淋巴细胞白血病（ALL）慢性髓系白血病（CML）慢性淋巴细胞白血病（CLL）白血病的分类发病率：3-4/10万，男:女=1.81:1死亡率：白血病居第6位(男)和第7位(女),<35岁则占第1位AL:CL=5.5:1。AML>ALL>CML>CLL成人AML最多见,儿童ALL多见CML随年龄增长而增加，CLL在50岁以后发病增加发病情况生物因素：病毒、免疫功能异常（人类T淋巴细胞病毒I型—成人T细胞白血病/淋巴瘤）物理因素：电离辐射与剂量有关化学因素：苯、乙双吗啉、烷化剂、氯霉素多为AML遗传因素：家族性白血病0.7%、单卵孪生子发病率高于双卵、某些遗传病白血病发病率高于正常人其他血液病：MDS、MM、淋巴瘤、PNH等白血病的易感因素急性白血病

（acuteLuekemia，AL）MmorphologyIimmunologyCcytogeneticsMmolecularbiology急性白血病MICM分型FAB分类AML：M0-M7M0:急性髓细胞白血病微分化型M1:急性粒细胞白血病未分化型M2:急性粒细胞白血病部分分化型M3:急性早幼粒细胞白血病M4:急性粒-单核细胞白血病M5:急性单核细胞白血病M6:急性红白血病M7:急性巨核细胞白血病急性髓系白血病形态学分类(AML的FAB分型)(M:morphology)M0急性髓细胞白血病微分化型BM原始细胞〉30%，无嗜天青颗粒及Auer小体，光镜下髓过氧化物酶及苏丹黑B阳性细胞<3%,电镜下CD33,CD13髓系抗原呈阳性，淋系抗原呈阴性，血小板抗原呈阴性。M1急性髓细胞白血病未分化型BM原粒细胞在NEC中≥90%，早幼粒细胞很少，中幼粒细胞以下阶段不见或罕见M2急性髓细胞白血病部分分化型BM中原粒细胞为30%～＜90%(NEC)，单核细胞＜20%，早幼粒细胞以下阶段＞10%M3急性早幼粒细胞白血病M3a(粗颗粒型)骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，＞30%（NEC）；其胞核大小不一，胞质中有大小不等的颗粒M3v(细颗粒型)急性髓系白血病形态学分类(AML的FAB分型)(M:morphology)M4急性粒单核细胞白血病M4a原始和早幼粒细胞增生为主，原、幼单核细胞≥20%(NEC)M4b原、幼椎单核细胞增生为主，原始和早幼粒细＞20%M4c原始细胞既具粒细胞系，又具单核细胞系形态特征者＞30%M4Eo嗜酸性粒细胞〉=5%（NEC）CBFβ-MYH11M5急性单核细胞白血病M5a(未分化型)骨髓中原始和幼稚单核细胞（NEC）＞30%，原始单核细胞Ⅰ型+Ⅱ型≥80%(NEC)M5b(分化型)骨髓中原始和幼稚单核细胞（NEC）＞30%，原单核细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜80%M6红白血病骨髓中幼红细胞＞50%，且带有形态学异常。NEC中原粒细胞（或原始+幼稚单核细胞)Ⅰ型+Ⅱ型＞30%；若血片中原粒细胞或原单核细胞＞5%，骨髓NEC中原粒细胞或原始+幼稚单核细胞＞20%M7急性巨核细胞白血病外周血中有原巨核（小巨核）细胞；骨髓中原巨核细胞≥30%；原巨核细胞有电镜或单克隆抗体证实；骨髓细胞少，往往干抽，活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加L1原始和幼稚淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主；核圆形，偶有凹陷与折叠，染色质较粗，结构较一致，核仁少而小，不清楚；胞质量少，轻中度嗜碱。过氧化物酶或苏丹黑阳性的原始细跑一般不超过3%L2原始和幼稚淋巴细胞以大细胞(直径＞12μm)为主；核形不规则，凹陷和折叠可见。染色质较疏松，结构较不一致，核仁较淸楚，一个或多个；胞质量常较多，轻中度嗜碱，有些细胞深染L3似Burkitt型，原料始和幼稚淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主；核形较规则，染色质呈均匀细点状，核仁明显，—个或多个，呈小泡状；胞质量较多，深蓝色，空泡常明显，呈蜂窝状注：①NEC指非红系细胞计数；②原粒细胞Ⅰ型指典型原粒细胞，胞质中无颗粒，Ⅱ型指有原粒细胞特征，胞质量少，有少量细小颗粒，原单核细胞Ⅰ型、Ⅱ型标准与原粒细胞类似急性淋巴细胞白血病形态学分类(ALL的FAB分型)(M:morphology)临床表现1.正常骨髓造血功能受抑制表现贫血半数发热

白血病本身可发热，但高热多提示感染。出血

皮肤瘀点、瘀斑，鼻衄，牙龈出血，月经过多

颅内出血：最主要的并发症，首要死因。

DIC：以M3常见。临床表现2.白血病细胞增殖浸润的表现淋巴结、肝脾大纵膈淋巴结肿大—T-ALL骨骼和关节胸骨下段压痛常见，关节骨骼疼痛骨髓坏死眼部AML可在眼眶处形成绿色瘤，致突眼、复视、失明口腔和皮肤M4、5—牙龈肿胀、增生，皮肤灰蓝色斑丘疹中枢神经系统

最常见的髓外浸润部位，CNSL（中枢神经系统白血病）ALL易发生睾丸白血病复发单侧无痛性肿大实验室检查（一）血象白细胞多数患者增多，血片可见原始和幼稚细胞

>100×109/L高白细胞性白血病

>10×109/L白细胞增多性白血病

<1.0×109/L白细胞不增多性白血病不同程度的正细胞性贫血血小板减低实验室检查（二）骨髓象

主要依据、必做检查FAB分型：原始细胞≥骨髓有核细胞（ANC）30%。WHO分型：原始细胞≥骨髓有核细胞（ANC）20%；原始细胞比例<20%伴有t（15；17）、t（8；21）或inv（16）/t（16；16）。

骨髓增生多呈活跃到极度活跃，少数增生低下称为低增生性急性白血病（三）常见AL的细胞化学鉴别协助形态学鉴别各类白血病急淋急粒

急单MPO（-）差:（-）~（+）好:（+）~（+++）（-）~（+）PAS（+）成块或粗颗粒（-）~（+）

弥漫淡红或细颗粒状（-）~（+）弥漫淡红或细颗粒状NSE（-）（-）~（+）,NaF抑制<50%（+）,NaF抑制>50%实验室检查实验室检查（四）免疫学检查免疫分型

各种白细胞表面有不同的分化抗原（CD），且不同类型的白细胞及不同分化阶段的白细胞CD不同。各种白血病细胞表面也有CD。用于形态学不易区分的白血病

如：ANLL和ALLT-ALL和B-ALLALL进一步区分若干亚型分值B系T系髓系2CyCD79aCyCD22CyIgMCD3TCRα/βTCRγ/δCyMPO1CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD10CD117CD13CD33CD650.5TdTCD24TdTCD7CD1aCD14CD15CD64白血病免疫学积分系统实验室检查（五）细胞遗传学很多白血病细胞存在染色体异常，且某些异常染色体固定出现在某些白血病发现典型染色体异常，可帮助判别白血病类型指导白血病的治疗、预后疗效判定预后细胞遗传学特征良好t(15;17),inv(16)(p13;q22)/t(16;16),t(8;21)(q22;q22)不伴del(9q）中等单纯+8，正常核型，单纯t(9;11)不良5/del(5q)，-7/del(7q)，20q,21q,del(9q)，inv(3q)，11q23,t(9;22)(q34;q11)，t(6;9)，17q，3个以上的复合异常未知小于3个的其他染色体异常(五)AML按细胞遗传学特征的预后分组（C：cytogenetics）分子异常发生率（%)复发生存率P53突变4.5-短BCL2和WT1高表达36高短MLL-PTD8高无意义EVI-1高表达10高短CEBP-α突变4.3~11低长C-kit突变31*高短BAALC高表达65无意义短Flt3-ITD20~25高短AML分子异常对预后的影响注：*t(8；21）和ivn(16)患者中的发生率细胞遗传特征融合基因FAB形态t(8;21)(q22;22)AML1-ETOM2t（15；17）（q22；21）PML-RARαM3Inv(16)(p13q22/t(16;16)CBFβ-MYH11M4Eot/del(11q23)MLLM5,M4t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLM1(M2)AML的MICM分型免疫分型遗传特征FAB形态Pro-TALLt/del(9p)L1,L2T-ALLt11;14);TCRδ-LMO1/2

L1,L2t(1;14);TCRδ-TAL1t(7;11)TCRβ-LMO2t(7;19)(q34;p13);TCRβ-LYL1t(10;14);TCRδ-HOX11t(8;14);TCRα-Myct(7;10);TCRβ-HOX11t(1;7);TCRβ-LCK6q-T系ALL的MICM分型免疫分型遗传特征FAB形态Pro-BALLt(4;11);MLL-AF4t(11;19);MLL-ENLt(9;22);BCR-ABLT(17;19);E2A-HLFL1,L2Common-BALLt(5;14);IL3-IgHL1,L2t(12;21);TEL-AML1t(9;22);BCR-ABL6q-亚二倍体t/del(12p)Pre-BALLt(1;19);E2A-PBX1t(9;22);BCR-ABLL1,L2BurkittALLt(8;14)(q24;q32);TgH-Myct(8;22)(q24;q11);Iqk-MycT(2;8)(p12;q24);Igk-Myc6q-L3B系ALL的MICM分型基因改变染色体定位预后意义FLT3-ITD13q12OS缩短；DFS缩短NPM1突变5q35CR率提高；OS延长CEBPA突变19q13.1OS延长；DFS延长MLL-PTD*11q23OS缩短；EFS缩短CN-AML的分子生物学预后分组*11q23（MLL）易位的伴侣基因有80余种，除AML伴t（9；11）；AF9-MLL为中等预后外，其余预后较差。危险组细胞遗传学分子学异常预后良好组inv(16)；t(8；21)细胞遗传学正常伴孤立的NPM1突变t(16；16）中等预后组正常核型，单纯+8t(8;21)、inv(16)患者伴c-KIT突变单纯t(9；11)其他非良好和不良的异常预后不良组复杂核型（≥3种异常）细胞遗传学正常伴FLT3-ITD突变-5，-7，5q-,7q-除t（9；11）外的11q23异常t(3；3)，t(6；9)，t(9；22）AML（非APL患者）的危险度分组实验室检查（六）血液生化改变血清尿酸增高，尤其化疗时。LDH增高凝血异常CSF:压力增高细胞数增多

蛋白质增多

糖定量减少涂片中找到白血病细胞

临床表现血象骨髓象细胞化学染色，免疫学和细胞遗传学检查诊断骨髓增生异常综合征某些感染引起的白细胞异常巨幼细胞性贫血急性粒细胞缺乏症恢复期鉴别诊断1.紧急处理高白细胞淤滞症

白细胞>200×109/L——白细胞淤滞白细胞>100×109/L①血细胞分离机单采M3不推荐②化疗前预处理ALL地塞米松10mg/m2；

AML羟基脲1.5-2.5g/q6h约36h

③联合化疗④水化高尿酸、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等一般治疗2.防治感染住隔离病房或层流病房用G-CSF/GM-CSF以缩短粒细胞缺乏期，用于ALL，老年、强化疗或伴感染的AML发热者应作细菌培养并给予经验性抗生素治疗一般治疗3.成分输血输浓缩红细胞，血红蛋白>80g/L

血小板过低出血时，可输单采血小板去除成分血中白细胞，防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应辐照血：灭活淋巴细胞，预防TA-GVHD一般治疗4.防治高尿酸肾病机制：白细胞大量破坏(尤当化疗时)→血、尿的尿酸↑→肾小管梗阻→尿酸性肾病防治：①多饮水②多补液，使尿量>150ml/m2.h③碱化尿液④抑制尿酸合成别嘌呤醇0.1gtid⑤出现少尿/无尿时按急性肾衰处理一般治疗5.维持营养白血病是严重消耗性疾病高蛋白、高热量易消化食物必要时静脉补充营养一般治疗抗白血病治疗--疗效判断完全缓解（CR）：白血病的症状和体征消失外周血中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L白细胞分类中无白血病细胞骨髓中原始粒I型+II型（原单+幼单或原淋+幼淋）<5%M3：原粒+早幼粒<5%无Auer小体红细胞及巨核细胞系正常无髓外白血病理想的CR：免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失非APL的AML诱导、巩固治疗

方案名称药物DA3+7DNRAra-CIAIdaAra-CHAHomAra-CHADHomAra-CDNRHAAHomAra-CAcla中大剂量Ara-CAra-C预后良好组首选大剂量Ara-C为基础的方案预后不良组首选allo-HSCT

巩固治疗ALL的预后分组*

ALL的治疗高危组(HR)泼尼松反应不良(PPR)第33天仍未达CRt(9;22)或/和BCR/ABL阳性t(4;11)或/和MLL/AF4中危组(MR)不符合高危组标准诊断时白细胞计数

20

109/L年龄小于1岁或大于6岁T-ALL标危组(SR)不符合高危组标准诊断时白细胞计数

20

109/L年龄1-6岁非T-ALL*德国常用的预后分组标准(以BFM-95方案为例)ALL的治疗

方案名称药物VPVCRPredVDLPVCRDNRL-AspPredHyper-CVADCTXVCRAdrDexB细胞ALL最常见存在费城染色体t(9;22)(q34;q11)和BCR­ABL融合蛋白p190bcr-abl

最常见p210bcr-abl

也常见p190bcr-ablp210bcr-ablBCR-ABL

融合蛋白

TKNCCNABLBCR

TK

TK

易位染色体9染色体22基因基因Ph阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+-ALL)染色体异常44伊马替尼前时代化疗，移植伊马替尼时代单药联合化疗联合移植老年人治疗二代TKI的应用达沙替尼、尼洛替尼ALL的治疗Ph阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+-ALL)的治疗“庇护所”白血病的预防：

CNSL的预防：鞘内注射化疗药，挽救时颅脊椎照射。要贯穿ALL治疗的整个过程。睾丸白血病：双侧照射+全身化疗复发：CR后在外周血重新出现白血病细胞，或骨髓原始细胞>5%或髓外出现白血病细胞浸润，多在CR后2年内发生。骨髓复发：最常见再诱导治疗髓外复发：CNSL最常见局部治疗+全身化疗

ALL的治疗

非APL白血病中枢神经系统白血病（CNSL）的防治初诊WBC〉=100×109/L伴有髓外病变M4/M5t（8；21）inv（16）ALL中枢神经系统白血病(CNSL)

诊断、预防和治疗诊断标准目前CNSL尚无统一诊断标准。1985年在罗马讨论关于急性淋巴细胞白血病预后差的危险因素时提出CNSL下列诊断标准：脑脊液白细胞计数

0.005

109/L(5个/

l)，离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断CNSL。ALL白血病中枢神经系统白血病的诊断标准

任何类型的成人ALL均应强调中枢神经系统白血病的早期预防。预防措施可以包括：(1)鞘内化疗；(2)放射治疗；(3)大剂量全身化疗；(4)多种措施联合。ALL白血病中枢神经系统白血病的预防、治疗

诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在外周血已没有原始细胞后即行腰穿、鞘注(白细胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L)。鞘内注射主要用药包括地塞米松、甲氨喋呤(MTX)、阿糖胞苷(AraC)。常用剂量为MTX10-15mg/次或MTX+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三联(或两联)用药。巩固强化治疗中也应进行积极的中枢神经系统白血病(CNSL)的预防，主要是腰穿、鞘注(鞘注次数一般应达6次以上，高危组患者可达12次以上)，鞘注频率一般不超过2次/周。ALL白血病中枢神经系统白血病的鞘内化疗

确诊CNSL的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议先行腰穿、鞘注。MTX(10-15mg/次)+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三联(或两联)鞘注，2次/周，直至脑脊液正常；以后每周1次

4-6周。也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞数正常、症状体征好转后再行放疗(头颅+脊髓放疗)，头颅放疗剂量2000—2400cGy、脊髓放疗剂量1800-2000cGy，分次完成。进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。ALL确诊CNSL的治疗急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia,APL）具有典型的APL细胞形态学表现细胞遗传学检查t(15;17)(q22;q12)分子生物学检查PML-RAR

阳性者为典型APLAPL的易感因素石油地区原油污染水源，苯环物质使APL的RARα基因调节紊乱易发生PML-RARα活化进食高脂肪的黑鲈鱼RARα涉及造血和脂肪代谢的调节引起VA通路障碍发生PML-RAR基因活化乳腺癌化疗的烷化剂银屑病乙双吗啉M3：异常早幼粒细胞〉30%（NEC）亚型百分率嗜苯胺蓝颗粒特点M3a80%粗颗粒型胞质内的嗜苯胺蓝颗粒粗大密集甚至融合M3v20%细颗粒型胞质内嗜苯胺蓝颗粒细小而密集白细胞显著升高严重凝血障碍FLT3突变常见APL形态学亚型临床特点：可化疗治愈的白血病DIC、出血倾向（72-94%）PML/RARα（判断预后，指导治疗）治疗过程中需警惕分化综合征分化综合征初诊时白细胞高或治疗后迅速上升者易发生机制：细胞因子大量释放及粘附因子表达增加表现：发热、肌肉骨骼疼痛、体重↑、呼吸窘迫、胸腔积液、水肿、急性肾衰、死亡处理：停用ATRA、吸O2、利尿、糖皮质激素APL：急性早幼粒细胞白血病（M3）危险分组WBC＜10×109/LPLT≥40×109/L低危组WBC＜10×109/LPLT＜40×109/L中危组WBC≥10×109/LPLT≥40×109/L高危组PLT＜40×109/L细胞遗传学特征APL中的发生率融合基因临床特点t(15;17)(q22;q21)>95%PML-RARαATRA敏感Arsenic敏感RARα-PMLt(11;17)(q23;q21)0.8%PLZF-RARαATRA不敏感Arsenic耐药RARα-PLZFt(11;17)(q13;q21)罕见NuMA-RARα不存在交互易位ATRA敏感Arsenic不明t(5;17)(q35;q21)＜0.5%NPM-RARαATRA敏感Arsenic不明RARα-NPMDup(17)(q21.3;q23)罕见STAT5b-RARα不存在交互