第四章-循环系统药物利尿药

第四章循环系统药物利尿药AntihypertensivedrugsI.影响RAS系统的药物1.血管紧张素转化酶抑制剂2.血管紧张素II受体拮抗剂II.外周肾上腺素能受体拮抗剂1.受体拮抗剂2.

受体拮抗剂III.作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂2.钾通道开放剂IV.其他药物1.利尿药

2.影响肾上腺素能神经递质的药物3.中枢

2受体激动剂4.作用于毛细小动脉的药物利尿药Diuretics原尿形成原尿生成肾小管重吸收利尿药分类（1）渗透性利尿药（2）碳酸酐酶抑制剂近曲小管-低效利尿（乙酰唑胺）（3）髓袢升支粗段利尿药近曲小管+髓袢升枝（髓、皮质）-高效利尿药（呋寒米）远曲小管+髓袢升枝皮质-中效利尿药（氢氯噻嗪）（4）保钾利尿药远曲小管Na+-K+交换（排钠留钾）-低效利尿药（螺内酯）作用部位分类利尿药分类结构分类：1.磺胺类利尿药2.醛固酮抵制剂利尿药3.蝶啶衍生物利尿药发现-磺胺的副作用（1937）凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高；碱性尿和代谢性酸血症；食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋，（母鸡不能合成出足够的碳酸钙）；人们认识到磺胺基团与碳酸离子结构相似，可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶。1.磺胺类利尿药发现(1953)噻二唑衍生物Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍，1953年开始用于临床为第一个非汞利尿剂。一、高效利尿药呋噻米

Furosemide速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid理化性质酸性pKa3.9鉴别反应Furosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜盐沉淀

可水解后，重氮化偶合作用机理Furosemide完全没有碳酸酐酶的抑制作用

虽然从化学结构来看，Furosemide是5-磺酰胺取代一—邻氨基苯甲酸的衍生物作用机理作用在肾脏髓质升支部位有很强的抑制重吸收的作用，也能影响近曲小管和远曲小管，起效快，但作用时间短。体内代谢Furosemide大多以原形排泄仅有少量的代谢物，多发生在呋喃环上作用特点Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍作用时间则较短为6~8h还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用临床应用能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿

有温和的降低血压的作用不良反应体液和电解质的失衡高尿酸症胃肠道反应依他尼酸EtacrynicAcid利尿酸发现考虑到某些化合物可与酶系统中的巯基结合，抑制肾小管对Na+的再吸收从而达到利尿作用设计出对位不饱和酮取代的苯氧乙酸类化合物，具有较强的利尿作用作用特点EtacrynicAcid为强利尿药，利尿作用强而迅速，时间较短二、中效利尿药氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide双氢克尿塞结构与化学名6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide发现苯磺酰胺化合物有利尿作用

间位再引入磺酰胺基团后，排钠离子和氯离子的作用显著增强发现在苯核上引入氯原子和氨基后，可进一步增加活性也是弱的碳酸酐酶抑制剂

当氨基被酰化后，意外地环合成新的一类化合物苯并噻二嗪类

氢氯噻嗪合成酸性因磺酰基的吸电子效应Hydrochlorothiazide具有酸性易溶于碱水溶液，如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺pKa(HA)=7.0,9.2固体稳定固体Hydrochlorothiazide室温贮存5年，未见发生显著降解加热至230℃2hr，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化对日光稳定，但不能在强光下曝晒水解性水溶液发生水解成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺反应速度受温度和溶液pH值的影响鉴别反应Hydrochlorothiazide水解为芳香胺化合物经重氮化反应后，和酚或芳胺发生偶合产生稳定的偶氮染料作用和用途抑制Na+和Cl-的重吸收也有轻微的抑制K+和HCO2-的重吸收作用治疗水肿心因性水肿因肝、肾疾病引起的水肿治疗高血压

不良反应长期使用可发生缺钾，发生过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡如低血钾、低氯碱中毒还具交叉过敏反应Hydrochlorothiazide的构效关系类似药物喹唑啉酮衍生物酮基置换苯并噻二唑的砜基

结构与苯并噻二唑利尿药极相似所以有利尿作用，连副作用也相同Metolazone12~24h

Quinetazone18~24h三、碳酸酐酶抑制剂碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收当碳酸酐酶作用被抑制后，影响尿的pH和离子成分，导致Na+浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量乙酰唑胺Acetazolamide弱酸性

pKa7.2磺酰氨基的氢离子能离解鉴别反应形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀与硝酸汞试剂成白色沉淀与硫酸酮试液成兰绿色沉淀作用主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用于消除心力衰竭性水肿可口服使用，使用时间长达8~12hr长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿剂，将使尿液变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发生酸中毒碳酸酐酶抑制剂就失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡Acetazolamide的利尿作用是有限的不良反应主要学习药物呋噻米*氢氯噻嗪*螺内酯*四、保钾利尿药（醛固酮抑制剂）盐皮质激素（如醛固酮）的完全拮抗剂有抑制排钾和重吸收钠的作用从而具有利尿作用螺内酯Spironolactone安体舒通结构与化学名17-羟基-7

-乙酰巯基-3-氧-17

-孕-4-烯-21-羧酸-

-内酯性状略黄白色结晶粉末mp.203~209℃，熔融时同时分解，有少许硫醇气味比旋度[

]-33.5°（CHCl3）难溶于水，易溶于氯仿、乙醇稳定性在空气中稳定室温放置7天未见变色现发现Spironolactone可降解为坎利酮（Canrenone）和Dienone降解在一般药剂中和化学纯产品中很少产生据测定，在46℃条件放置5年，只有1％或更少的Canrenone生成鉴别反应与硫酸反应与异烟肼缩合羟肟酸铁盐反应鉴别反应-1与硫酸反应呈现红色，并有硫化氢特臭气体产生颜色的产生与硫酸对甾核氧化而形成大的共轭系统有关鉴别反应-2与异烟肼缩合生成可溶性黄色产物鉴别反应-3在甲酸中和羟胺盐酸盐、三氧化铁反应产生红色络合物水解生成乙酰羟胺，再与三价铁离子络合而成Spironolactone的降解产物坎利酮无此颜色反应药物代谢口服后，大约为70％Spironolactone立即被吸收，在肝脏很容易被代谢，脱去乙酰巯基，生成坎利酮和坎利酮酸坎利酮为活性代谢物，也是醛固酮受体的拮抗剂有人认为是Spironolactone的体内活性形式坎利酮的内酯环易水解为阴离子形式无活性物，但它很容易酯化为坎利酮作用靶点Spironolactone是盐皮质激素（如醛固酮）的完全拮抗剂有抑制排钾和重吸收钠的作用具有利尿作用醛固酮作用机理醛固酮的蛋白受体有两种构象形式，仅有一种构象能与醛固酮分子结合而有活性Spironolactone能与非活性构象形式的醛固酮受体键合，而阻止受体向活性构象翻转从而抑制钠离子和氯离子的重吸收，同时大大减少了水的重吸收

临床应用

（1）治疗充血性水肿、肝