浅谈抗菌药物的PKPD专项文档

浅谈抗菌药物的PKPD优选浅谈抗菌药物的PKPD从临床疗效来看，qd组91%临床有效，而tid组仅78%有效。PK/PD结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为time>MIC指南推荐用法(NCCN)但同时需考虑患者的因素TimeaboveMIC0g/ml，氧哌嗪青霉素/他唑巴坦3.氨基糖甙类抗生素4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线ConcentrationKutietal.抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。采用头孢他定1gq8h给药时，血药浓度高于MIC的时间可达到61%。CI为持续泵入(continuousinfusion)抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。Concentration(µg/mL)TimeaboveMICMIC升高时：PHARMACOKINETICSCmax/MIC8-10抗菌药物应用之难点抗菌药物作用的靶点是细菌但同时需考虑患者的因素抗菌药物的使用是临床最困难的用药决策细菌人体RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗菌药物

抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，目前更多关注PK/PD研究工作，抗菌药物PK／PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。ADME过程除口服或局部应用不吸收者外，任何药物在体内均有ADME过程，抗菌药物也不例外。吸收分布代谢清除这四参数决定了抗菌药物以何种速度、何种浓度到达靶器官，以及在靶器官中出现和保留时间。

吸收

分布

清除

代谢药物从给药部位进入血循环的过程静脉内给药无吸收过程多数药物经肾排泄，因此受肾功能的影响与其它竞争肾清除通路的药物发生相互作用分布是进入血循环的药物离开血液进入组织的过程药物化学转化成其他形式化合物主,要在肝脏进行结果：失活、活化或产生新的毒性ADEMGIAbsorptionBloodRenalexcretionPharmacokineticsExtracellularcompartmentoftissuesOralingestionPharmacokineticsConcentrationvsTime

FromPKtoPDConc.TimePharmacodynamicsEffetvsConcentration

EffectConc.PK/PDEffectvsTimeEffectTimeAUC/MIC(AUIC)、Cmax/MIC、T>MICAUC/MIC(AUIC)------指在血药浓度时间曲线图中MIC以上的AUC部分。Cmax/MIC------抗菌药物血药峰浓度（Cmax）与最低抑菌浓度（MIC）的比值。T>MIC------表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。PK/PD结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科学的揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为time>MIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示，

%time>MIC若

40%-50%可达满意杀菌效果

%time>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意%T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%T>MIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：时间依赖性抗生素：

T>MIC明显缩短浓度依赖性抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。timeEffectPK/PD浓度依赖性抗菌药物喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑评价本类药物PK/PD相关参数：

AUC/MIC（AUIC）

125喹诺酮类

或

Peak/MIC10-12.5 Cmax/MIC氨基糖苷类AUIC患者数(n)治疗反应细菌清除率临床好转率0-1241929%42%125-2501681%88%250-10001478%71%1000-55411587%80%喹诺酮类抗生素的AUIC与临床疗效的关系

AUC/MIC

环丙750mg

左氧500mg

加替400mg

莫西400mg(188–377)(65–212)(24–149)(20–44)050100150200250300350400GrantE.,NicolauDP,AntibioticforClinicians1999;3(Suppl1):21-28

肺炎链球菌AUC/MICMIC对抗生素PD的影响

细菌的耐药性改变明显影响抗菌药物的药效动力学指标，从而影响抗菌药物疗效。

MIC升高时：时间依赖性抗菌药物的血药浓度高于MIC的时间将明显缩短；浓度依赖性的抗菌药物的Cmax/MIC或AUIC也明显降低。

1．时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC的时间直接受MIC的影响。例如，铜绿假单胞菌对氧哌嗪青霉素/他唑巴坦(特治星)的MIC为8.0

g/ml，氧哌嗪青霉素/他唑巴坦3.375givq4h给药时，血药浓度高于MIC的时间达到100%。当铜绿假单胞菌的耐药性增加，对氧哌嗪青霉素/他唑巴坦的MIC提高到16.0

g/ml时，则血药浓度高于MIC的时间也明显降低到50%。可见，MIC水平是影响时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间的重要因素。2．浓度依赖性抗生素MIC水平明显影响AUIC。Drusano等观察了氟喹诺酮类抗生素lomefloxacin对注射致死量铜绿假单孢菌大鼠的生存率的影响，铜绿假单孢菌的MIC分别为1、4、8mg/L，结果显示采用标准剂量的lomefloxacin(80mg/kg)治疗时，随细菌MIC升高，尽管AUC不变，但动物的生存率明显降低，依次为62%、16%和0%。进一步将MIC1mg/L组动物抗生素用量降低到20mg/kg，则该组动物的药效动力学参数AUC/MIC与MIC4mg/L组(80mg/kg抗生素治疗)类似，结果这两组动物的生存率类似(13%和16%)。说明药效动力学参数能够更为直接的准确的评价抗生素的疗效。不同致病菌具有不同的MIC，AUIC也可能不同（见下表）。对于敏感的流感嗜血杆菌和大肠杆菌，不同的环丙沙星给药剂量，AUIC均远高于125，细菌可被快速有效清除。肺炎克雷伯杆菌和肠杆菌科细菌的AUIC也高于125，应用环丙沙星也有效。沙雷氏菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的MIC较高，环丙沙星300mgq12h和400mgq12h静脉给药，AUIC均低于125。必须将环丙沙星剂量增加到400mgq6h，AUIC才能达到或接近临界值。可见，不同的MIC，AUIC也不同，疗效可能也不一致。致病菌MIC(mg/L)AUIC300mgq12h400mgq12h400mgq6h流感嗜血杆菌0.08387551257750大肠杆菌0.01310041006200肺炎克雷伯杆菌0.12258342517肠杆菌科0.2155205310沙雷氏菌0.68466192铜绿假单胞菌0.56282124金黄色葡萄球菌0.56282124不同给药剂量和不同致病菌对环丙沙星（iv）AUIC的影响

10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损

免疫功能健康感染被清除播散爆发流行MIC野生株耐药突变株在自身免疫系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增MPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MPC-防细菌变异浓度突变选择窗口(MSW)敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度抗菌药物的药效动力学分类MIC对抗菌药物的药效动力学的影响药效动力学与防止细菌耐药药效动力学导向的抗菌药物的应用1、时间依赖性抗生素药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药、甚至持续给药是时间依赖性抗生素的最佳给药方法。(1)小剂量均匀分次给药：血药峰值浓度较低，但血药浓度高于MIC的时间将明显延长，可明显提高时间依赖性抗生素的疗效。一般情况下，青霉素或头孢菌素大剂量qd给药方法的血药峰值浓度高，但血药浓度高于MIC的时间较短，疗效难以保证，因此，均需分次给药。当然，由于头孢三嗪的t1/2较长，24h给药一次后，在下次给药前血药浓度仍可高于MIC，因此，时间依赖性抗生素中，头孢三嗪可qd给药，其它抗生素均应分次均匀给药。

(2)持续静脉给药：是提高时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间的重要手段，同时也可降低昂贵抗生素的用量。

头孢他定常规1gq12h静脉给药时，若细菌的MIC=8mg/L，则血药浓度高于MIC的时间仅占给药间隔(12h)的37%。要使头孢他定血药浓度高于MIC的时间大于40%，按常规的方法，则需增加给药剂量。采用头孢他定1gq8h给药时，血药浓度高于MIC的时间可达到61%。虽然可获得满意疗效，但头孢他定的药物剂量增加了1g。如果将2g头孢他定24h持续静脉泵入，则在24h中血药浓度均高于MIC，即血药浓度高于MIC的时间达到100%(见下表)。显然，持续静脉给药可获得更好的疗效，并可减少药物用量。1、时间依赖性抗生素给药方法血药浓度高于MIC的时间(%)MIC4mg/LMIC8mg/L1gq12h52371gq8h82612gCI/24h1001003gCI/24h100100CI为持续泵入(continuousinfusion)头孢他定分次与持续给药对血药浓度高于MIC时间的影响（12例健康志愿者试验）β-内酰胺类：T>MIC0T>MICConcentrationTime(hours)MICRequired%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporinsDrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.

Required%T>MICforstatic

－20%forcarbapenems

－30%forpenicillins

－40%forcephalosporins

-lactam:optimalT>MIC?Kutietal.AmJHealthSystPharm2002;59:2209–2215Concentration(µg/mL)00.11101004862Time(hours)MIC=2µg/mL;60%T>MICMIC=4µg/mL;46%T>MIC1gtid给药的蒙特卡罗模拟S.aureusMIC0.11010010001Concentration(µg/mL)01224204816Time(hours)2gceftazidime1gceftazidime头孢他啶：1g/2gtid的比较指南推荐用法(NCCN)指南推荐用法(2005ATSHAP/VAP/HCAP)HAP指南推荐用法

(加拿大指南HAP/VAP)VAP

DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.Meropenem500mgAdministered

asa0.5hor3hInfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration

(mcg/mL)Time(h)RapidInfusion(30min)ExtendedInfusion(3h)β-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌能力与T>MIC密切相关，要求T>MIC至少达到40-50%多数半衰期仅1h左右的β-内酰胺类，对重症患者或耐药菌感染，Q12h/Q8h的给药方式不能获得40-50%的T>MIC优化β-内酰胺类的给药方式加大剂量：受肾功能限制可能需要调整剂量增加给药次数：Q8h转为Q6h采用持续静脉滴注/延长滴注时间2、浓度依赖性抗生素

浓度依赖性抗生素的药效动力学特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法。（1）氨基糖甙类抗生素（2）喹喏酮类抗生素氨基糖甙类抗生素以往认为，氨基糖甙类抗生素的肾毒性和耳毒性主要与药物Cmax有关，因此，往往采用1日2次（bid）或1日3次（tid）的给药方法。目前认为，氨基糖甙类的杀菌作用与Cmax正相关，而毒性与谷浓度有关。因此，采用qd给药方式可能更为合理。不仅能提高峰值浓度，还能够明显降低谷浓度，从而提高疗效，降低毒副作用。Prins观察了67例感染患者随机给予庆大霉素24万单位qd或8万单位tid，比较两种给药方法的疗效和副作用。结果显示qd组的血药峰浓度是tid组的2倍，而qd组血药谷浓度是tid组的一半。从临床疗效来看，qd组91%临床有效，而tid组仅78%有效。同时观察庆大霉素的肾毒性，结果qd组5%出现肾毒性，而tid组24%患者出现肾毒性。因此，对于氨基糖甙类抗生素的应用，根据药效动力学和药代动力学特征，应尽量提高峰值浓度，降低谷浓度，达到提高疗效，降低毒副作用的目的。另外，监测峰浓度和谷浓度都是有必要的。0Cmax/MICConcentrationTime(hours)MICCmax=Maximumplasmaconcentration氨基糖苷类：Cmax/MICOnce-dailyregimenConventional(three-timesdailyregimen)Nicolauetal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:650–655Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162氨基糖苷:QD与TID给药MIC0AUC/MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurve喹诺酮类：AUC/MIC氟喹诺酮最佳AUIC（AUC/MIC）30125G+G-氟喹诺酮给药方案优化提高疗效：推荐每日一次给药Cmax/MIC8-1024-hAUC/MIC(AUIC)

G-:AUIC>100-125G+:AUIC>30-40防止耐药Cmax>MPC争取较高的

AUIC每日1次的给药方法并不适合于所有的喹喏酮类抗生素。喹喏酮类药物应用剂量过高时，易产生中枢神经系统副作用，因此，喹喏酮类抗生素的最佳给药方式是采用分次给药，或与联合应用其它