谷赖胰岛素新一代无锌速效胰岛素类似物

1谷赖胰岛素

新一代无锌速效胰岛素类似物

1.谷赖胰岛素是新一代无锌速效胰岛素类似物

2.谷赖胰岛素的PK/PD特性和临床应用3.谷赖胰岛素的使用便利性

主要内容1946NPH胰岛素1953长效胰岛素1978人重组胰岛素1996年速效胰岛素岛素类似物2000长效胰岛素类似物胰岛素药物的研发在不断发展

--20世纪胰岛素研发进展在于类似物的问世1923动物胰岛素BorgoñoCA,etal.Endocrinol

Metab

Clin

North

Am.

2012

Mar;41(1):1-24.insulinglulisineFIG.1.Primarystructureof3BLys-29BGlu-humaninsulin(insulinglulisine).Arrowsindicateaminoacidsrequiredforinsulinreceptorinteraction,shadingindicatesmonomerinteractionleadingtodimerization,andblackindicatesdimerinteractionleadingtohexamerizationFIG.2.Tertiarystructureof3BLys-29BGlu-humaninsulin(insulinglulisine).CourtesyofH.Berchtold,sanofiaventisDeutschlandGmbH.InsulinglulisineisananalogofhumaninsulinandismanufacturedfromafusionproteinproducedbyEscherichiacoliusingrecombinantDNAtechnologyrapidabsorptionisthekey

torapidaction,whichmeansthatallinsulins,apartfromthehighlyprotein-boundinsulindetemir,areequallyrapidactingafterbeingabsorbedintothebloodstream.atphysiologicpH,monomerichumaninsulinmoleculesinsolutiononlyexistatverylowphysiologicconcentrations(<1×10-9molL-1).theconcentrationofcommercialU-100humaninsulinproductsrequiredtoprovideanadequateamountofinsulininsufficientlysmallvolumesforinjectionisapproximately(6×10-4molL-1)attheseconcentrations,threehumaninsulindimersassociateinhexamers.ThisoccursthroughthecoordinationoftwozincionsbythehistidinesidechainsatpositionB10,whichresultsinneutralizingoftheaccumulatednegativecharge(负电荷)ofB13residues(glutamicacid)withintheglobularhexamerstructure.Thishexamericstructureissimilartoinvivostorageofhumaninsulininpancreaticbeta-cells1、Ininsulinglulisine,theneutral,polar,andhydrophilicasparagine(天冬酰胺)atB3isexchangedforthebasic,polar,andhydrophiliclysine,2、whilethebasic

lysineatB29isexchangedfortheacidic,polar,andhydrophilicglutamicacid.3、Thisadditionalchargecontributestowardstheslightlylowerisoelectricpoint(等电点)(pI)of5.1forthepureformofinsulinglulisinecomparedwiththepIof5.5forhumaninsulin,andenhancesthesolubilityofinsulinglulisineatphysiologicpH.TheexchangeofasparagineatB3forlysinealsoaffectsthemonomer–oligomer(寡聚体)equilibria(平衡)byinducingslightsteric(立体)andelectrostaticrepulsion(静电排斥)betweentwomonomermolecules.Interestingly,thisalsopreventsconformationalchangestoR6hexamersinthepresenceofzinc1、time–actionprofileofinsulinlisproiszinc-sensitive,2、theactionofinsulinaspartisreportedtobeinsensitivetozineinsulinanalogsthathaveanalteredproline(脯氨酸)

atB28,suchasinsulinlisproandinsulinaspart,residepredominantlyinthevulnerable(脆弱的)monomericstateatcomparableconcentrations.Theseinsulinmoleculesarethusmorelikelytodevelopfibril(纤丝)formations,whichinturnrequiretheadditionofzinctoachievesufficientshelf-lifestability(稳定性)

foraviableinsulinproduct.1、Theseanalogsneededtobeimmunologicallyinert（惰性的）,2、possessthesamebiologicpotency3、possessthesamemetabolicpathwaysashumaninsulin,beresistanttophysicalandchemicalStress.insulinglulisine结构改变常规胰岛素不能模拟正常的餐时胰岛素分泌模式DiabetesCareFebruary2008doi:10.2337/dc08-s227vol.31no.Supplement2S113-S120起效慢，峰值不明显且滞后常规人胰岛素临床应用的局限性ArchivesofPhysiologyandBiochemistry,February2008;114(1):3–10起效较慢餐后血糖控制不佳使用不方便，需餐前30-45分钟注射作用时间长低血糖风险增加低血糖加餐导致体重增加IDF推荐速效胰岛素类似物用于控制餐后血糖针对餐后高血糖的药物：口服药格列奈类A葡萄糖苷酶抑制剂速效胰岛素其他GLP-1RADPP4抑制剂常见速效胰岛素类似物的分子结构赖脯胰岛素和门冬胰岛素仅在B链一端进行氨基酸替换B链28位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换位置B链28位门冬氨酸取代脯氨酸RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.谷赖胰岛素具有独特的分子结构

B3位门冬酰胺替换为赖氨酸；B29位赖氨酸替换为谷氨酸，形成谷赖氨基酸B3位门冬酰胺替换为赖氨酸；B29位赖氨酸替换为谷氨酸，形成谷赖胰岛素B3位被赖氨酸替换后经替换后的赖氨酸诱导单体间形成轻微的静电排斥与空间排斥，从而使谷赖胰岛素更多的以单体形式存在在一般的药物溶液中，胰岛素单体、二聚体和六聚体以动态平衡的形式存在。RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.谷赖胰岛素独特的分子结构诱导单体间相互排斥RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.谷赖胰岛素独特的分子结构增加单体稳定性替换后的谷氨酸可与A链N端相连，从而增加了谷赖胰岛素单体的稳定性胰岛素单体在一般药物溶液中容易变性，A链与B链断开B29位被谷氨酸替换后与A链N端相连BakayaDL,RadziukJ,HavelHA,etal.ProteinSci.1996;5:2521-2531.谷赖胰岛素独特的无锌稳定机制

使二聚体缔合成六聚体，减少单体的破坏变性，保持胰岛素的稳定性

氨基酸替换后形成了谷赖胰岛素独特的分子结构，

提供了单体稳定性的基础通过添加聚山梨醇酯20而防止

单体变性有锌胰岛素制剂中锌离子的作用谷赖胰岛素无锌机制无锌胰岛素更多以单体和二聚体形式存在，起效更快六聚体二聚体单体最小扩散有限扩散迅速扩散有锌胰岛素（如赖脯胰岛素、门冬胰岛素等）无锌胰岛素（谷赖胰岛素）

1.谷赖胰岛素是新一代无锌速效胰岛素类似物

2.谷赖胰岛素的PK/PD特性和临床应用3.谷赖胰岛素的使用便利性

主要内容谷赖胰岛素皮下注射后，吸收速度及峰浓度

均为RHI的2倍胰岛素浓度(μU.mL-1)谷赖胰岛素

时间(小时)RHI胰岛素浓度(μU.mL-1)时间(小时)谷赖胰岛素vs.RHI

胰岛素曲线下面积（AUC0-2h），p<0.05

18例1型糖尿病患者接受0.075,0.15或0.3IU/kg谷赖胰岛素或RHI皮下注射，评价谷赖胰岛素与RHI的剂量暴露与剂量反应之间的关系BeckerRH,etal.DiabetesObesMetab2009;11:60-68.不同剂量（0.075、0.15、0.3U/kg）的谷赖胰岛素0-2h的曲线下面积分别为3792、6676、12992（μU.min.ml-1），相同剂量下的RHI的0-2小时曲线下面积为：2211、3448、5792（μU.min.ml-1），中国I期临床研究显示：在健康人群中谷赖胰岛素

比赖脯胰岛素起效更快69.2245.95赖脯胰岛素谷赖胰岛素

AUC0-1h(mg/kg)p=0.0237020406080一项在中国进行的随机、开放、交叉对照研究，共20名健康男性，通过高胰岛素正糖钳夹试验，评价谷赖胰岛素与赖脯胰岛素的PK/PD.ChaoM,etal.Endocrine.2010Aug;38(1):48-52一项随机、双盲、交叉研究，涉及12名18-65岁的健康志愿者，通过葡萄糖钳夹接受皮下注射0.2U/kg谷赖胰岛素或门冬胰岛素谷赖胰岛素在健康人群中，起效快于门冬胰岛素p=0.0146p=0.0421ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118:662-4.谷赖胰岛素代谢效应、起效速度均显著优于门冬胰岛素两种剂量的谷赖胰岛素对所有体重指数患者起效均快于赖脯胰岛素Forinternaluseonly谷赖胰岛素赖脯胰岛素葡萄糖输注率曲线下面积0-1h/0-10h葡萄糖输注率曲线下面积0-1h/0-10h谷赖胰岛素对所有体重指数患者均快速起效且与剂量无关谷赖胰岛素赖脯胰岛素一项随机、双盲、交叉研究，比较两种不同剂量的谷赖胰岛素与赖脯胰岛素在非糖尿病患者体内的药效学和药代动力学杨文英,等.中华糖尿病杂志,2012(4),1:28-32多中心、随机、对照、开放研究，484例糖尿病患者(1型34例，2型450例)，按3:1随机给予谷赖胰岛素(363例)或赖脯胰岛素(121例)每日3次联合甘精胰岛素每次1次治疗，比较两组治疗12周后HbA1c、血糖变化、低血糖发生率等。HbA1c（％）8.77.898.827.88治疗12周后A1C的变化P<0.05P<0.05治疗12周后FPG的变化8.567.78.587.85FPG(mmol/l)P<0.05P<0.05治疗12周后2hPG的变化10.6410.1910.9410.37标准餐后2小时血糖(mmol/L)P<0.05P>0.05谷赖胰岛素组与赖脯胰岛素组治疗期间低血糖发生率相似（33.7%VS34.7%，P=NS）P=NSP=NSP=NS中国III期临床研究显示：谷赖胰岛素和赖脯胰岛素对糖尿病患者的血糖控制相似1.LuzioSD,etal.DiabetesResClinPract2008;79:269-75.2..BolliGB,etal.DiabetesObesMetab2011;13:251-7.在肥胖的2型糖尿病患者中，谷赖胰岛素较其他速效胰岛素类似物能更有效降低餐后血糖波动谷赖胰岛素Vs.赖脯胰岛素1谷赖胰岛素Vs.门冬胰岛素2谷赖胰岛素赖脯胰岛素血浆葡萄糖波动的最大值（mmol/L）早餐AUC0-240min午餐AUC240-480min晚餐AUC480-720min总体血浆葡萄糖的平均浓度（mg/dL）±标准误测试餐之前2分钟注射胰岛素谷赖胰岛素门冬胰岛素测试餐时间（分钟）血浆葡萄糖的平均浓度（mmol/l）±标准误一项在18例肥胖的2型糖尿病患者（BMI37kg/m2）中进行的随机开放交叉研究，在12h中给予患者三次标准试验餐（500千卡），餐前2分钟内使用谷赖胰岛素或赖脯胰岛素0.15U/kg。谷赖胰岛素组午餐后血糖波动和整体血糖波动显著小于赖脯胰岛素(p<0.01)跨国多中心、随机、双盲、双向交叉试验证实，在未使用过胰岛素治疗的肥胖2型糖尿病患者中，谷赖胰岛素AUC0-1h显著小于门冬胰岛素(p=0.0455)，提示谷赖胰岛素能更迅速地降低餐后血糖峰值谷赖胰岛素临床应用方案：与基础胰岛素联合使用生活方式改变口服药单药和联合治疗基础餐时基础+3针餐时胰岛素β-细胞功能的进展性衰退基础起始加基础胰岛素并调整剂量基础追加在主餐前加用餐时胰岛素FPG达标，A1C不达标即可启用餐时胰岛素LeahyJL.EndocrinolMetabClinNorthAm.2012Mar;41(1):119-44.RaccahD.DiabetesObesMetab.2008Jul;10Suppl2:76-82.起始剂量及剂量调整方法起始剂量：追加餐时胰岛素应从较小的起始剂量开始，一般为4U。剂量调整：根据每3-5天血糖监测结果进行剂量调整，每次调整1-4U。追加第2、3针餐时胰岛素：若HbA1c仍未达标，根据其他餐的餐后血糖漂移情况追加第2/3针餐时胰岛素，并进行剂量调整（方法同前）。

参考文献为：中国糖尿病指南2013版和中华医学会内分泌学分会.成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识.2013,29(1):1-5

1.谷赖胰岛素是新一代无锌速效胰岛素类似物

2.谷赖胰岛素的PK/PD特性和临床应用

3.谷赖胰岛素的使用便利性

主要内容谷赖胰岛素注射时间不受进餐限制赖脯胰岛素需餐前15分钟给药,必要时也可餐后立即给药门冬胰岛素需餐前5-10分钟给药，必要时也可餐后立即给药谷赖胰岛素

可在餐前0-15分钟或餐后立即注射谷赖胰岛素餐前谷赖胰岛素餐后谷赖胰岛素餐前或餐后均可给药，注射时间更灵活参见各药品说明书谷赖胰岛素无论是餐前或餐后注射改善HbA1c疗效相似P=NS一项为期52周的多中心、随机、开放性试验，纳入716例2型糖尿病患者，接受每日一次甘精胰岛素注射（联合或不联合二甲双胍）以及餐前或餐后皮下注射谷赖胰岛素