第15章-镇静催眠药

案列分析：现病史：患者，女，55岁，近1个月以来，入睡困难，夜间觉醒次数多，起床没有轻松感，自觉疲劳难以得到缓解，体检一般状况无异常。

诊断：失眠，给予苯二氮卓类药艾司唑仑（舒乐安定），睡前30分钟口服1mg，患者服药后中途觉醒次数减少，但缺乏熟睡感,加量至2mg。

患者用药连续观察三个月后，艾司唑仑减量至1mg，末见反复。继续观察三个月后，艾司唑仑减至0.5mg，睡眠状态良好，有时忘了服药也可照常入睡。第十五章镇静催眠药Sedativehypnotics

（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能一、睡眠的生理意义

睡眠不是被动过程，而是一个主动过程：由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关；脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一系列主动调节的睡眠周期组成；长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。一、睡眠的生理意义

表现：闭目、瞳孔缩小，呼吸、循非快动眼（NREMS)

环功能稳定，无眼球快速转动功能：促进生长、恢复体力生理睡眠表现：肌肉松驰、血压、心率、呼吸↑，快动眼（REMS）多梦，伴有眼球快速转功能：记忆症智力恢复入睡：NREMS（80分～120分）→REMS（20分～30分）→NREMS，成人一夜交替4～5次。生理睡眠睡眠的生理周期生理睡眠

非快动眼睡眠相快动眼睡眠相

（NREMS）（REMS）时间

80～120分/次20～30分/次

（4～5次/晚）（4～5次/晚）眼活动

非快动眼快动眼

梦

少、片断

多、完整、生动

夜惊夜游

多发生于

第3、4期失眠的危害我国失眠发生率高达45.4%与45%的车祸有关；与50%工伤事故有关疲劳、焦虑、易怒、食欲减退、工作效率降低易患其他疾病：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、中风、肿瘤等睡眠障碍镇静催眠药(sedative-hypnotics):

对中枢神经系统具有选择性抑制作用，能够引起镇静和近似生理性睡眠的药物。抗焦虑药(anxiolytics):

解除焦虑症状，如兴奋、不安、失眠以及相应的躯体症状的药物。21理想的镇静催眠药现有的镇静催眠药理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠。或多或少缩短REMS或深睡眠主要延长浅睡眠（停药？）

镇静催眠药连服产生耐受性,习惯性,成瘾性,成瘾者停药后出现戒断症状。耐受性:

镇静催眠药连服1-2周后机体反应性↓,需增加剂量才能产生满意疗效。习惯性:久用镇静催眠药产生精神上的依赖.成瘾性:

久用镇静催眠药产生躯体上的依赖。发展史第一代：巴比妥类1903年第二代：苯二氮卓类

1960s第三代：佐匹克隆，唑吡坦其他：水合氯醛，甲丙氨酯，甲苯喹唑酮常用镇静催眠药

分为三类：苯二氮卓类巴比妥类其他第一节

苯二氮卓类

(benzodiazepines,BDZs)

苯二氮卓类

分类：长效类（t1/2≥20h）：地西泮（diazepam，安定）中效类（t1/2：6-20h）：奥沙西泮、氯氮卓（利眠宁）短效类（t1/2<6h）：三唑仑苯二氮卓类药物多属1，4-苯并二氮卓的衍生物作用时间药物达峰浓度时间（h）t1/2（h）代谢物t1/2（h）短效类(3~8h)三唑仑（triazolam）奥沙西泮（oxazepam）

12~42~310~20有活性（7）无活性中效类（10~20h）阿普唑仑（alprazolam）艾司唑仑（estazolam）劳拉西泮（lorazepam）替马西泮（temazepam）氯硝西泮（clonazepam）1~2222~31

12~1510~2410~2010~4024~48无活性无活性无活性无活性弱活性长效类（24~72h）地西泮（diazepam）氟西泮（flurazepam）氯氮（chlordiazepoxide）夸西泮（quazepam）1~21~22~42

20~8040~10015~4030~100有活性（80）有活性（80）有活性（80）有活性（73）氯氮卓去甲氯氮卓地莫西泮地西泮氟西泮三唑仑去烷基氟西泮劳拉西泮α-羟化代谢物奥沙西泮结合物肾排出去甲地西泮1234【药理作用与临床应用】抗焦虑

镇静催眠

抗惊厥、抗癫痫

中枢性肌松弛1.抗焦虑作用

小于镇静剂量即可，是治疗焦虑症的常用药，可能是药物选择性作用于边缘系统的结果。持续性焦虑状态，可选用长效类药物；间断性严重焦虑患者，可选用中、短效类药物。2.镇静催眠作用

缩短睡眠潜伏期，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数BDZs主要延长NREMS中的2期（浅睡眠），缩短3和4期（深睡眠）；对REMS睡眠影响小作为镇静催眠药,BDZs具有以下优点：治疗指数高，安全范围大对REM睡眠影响小，无明显停药后“反跳”现象，缩短NREM4期，减少夜惊和夜游症对肝药酶无诱导作用大剂量无麻醉作用镇静催眠作用临床用于治疗：各种原因引起的失眠麻醉前给药术后忘记不良刺激（记忆缺失）入睡困难----三唑仑前半夜易醒----米达唑仑后半夜易醒----艾司唑仑

临床用于治疗破伤风、子痫、药物中毒和小儿高热惊厥与加强GABA能神经的传递有关3.抗惊厥对癫痫病灶本身无影响,抑制癫痫病灶的放电向外扩散。癫痫持续状态首选地西泮,静脉缓慢注射。硝西泮和氯硝西泮是常用的抗癫痫药。抗癫痫4.中枢性肌松作用

小剂量抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用，较大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制，从而抑制多突触反射，引起肌松。临床用于治疗脑血管意外、脊髓损伤、中枢性疾病引起的肌僵直，关节病变、腰肌劳损引起的肌痉挛。①抑制呼吸②暂时性记忆缺失5.其他作用较大剂量γ-氨基丁酸（

-butylaminoacid，GABA）谷氨酸脱羧酶

谷氨酸GABAGABAA受体GABAB受体GABAC受体镇静催眠药作用靶点抗癫痫药作用靶点【苯二氮卓类作用机制】BDZs受体-GABAA受体-Cl–通道复合体BDZ+BDZ-R

BDZ+BDZ-R复合物促进GABA与GABA-R结合Clˉ通道开放频率↑Clˉ通道内流↑细胞膜超极化

抑制作用【体内过程】(1)口服吸收好，肌肉注射吸收差而不规则(2)血浆蛋白结合率高，地西泮可达99%，脂溶性高，再分布(3)中间产物仍具有药理活性，且其t1/2较母药长【不良反应】(1)注射速度过快可引起呼吸和循环功能抑制，故宜缓慢静脉注射。(2)长期应用可产生耐受性及精神和躯体依赖性，形成躯体依赖性后停用本药可出现戒断症状。(3)过量中毒除采用洗胃，对症治疗外，还可采用特效拮抗药氟马西尼(flumazenil)。氟马西尼（flumazenil）中毒解救机制：拮抗苯二氮卓结合位点初次静注0.1～0.2mg，一直到清醒，再以静脉滴注维持，维持量0.1～0.4mg/h巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效急性中毒解救药物第二节巴比妥类（barbiturates）本类药物均为巴比妥酸的系列衍生物。根据作用维持时间的长短，巴比妥类药物可分为四类：分类：长效 巴比妥、苯巴比妥 6～8h中效 戊巴比妥、异戊巴比妥 3～6h短效 司可巴比妥 2～3h超短效硫喷妥钠 0.25h1234【药理作用与临床应用】镇静催眠

抗惊厥、抗癫痫

麻醉及麻醉前给药增强中枢抑制药的作用明显缩短REMS睡眠时相具有诱导肝药酶的作用由于安全性低（10倍催眠量可致死），苯巴比妥和戊巴比妥用于控制癫痫发作和惊厥

硫喷妥钠用于静脉麻醉巴比妥类作用机制

增强GABA介导的Cl-通道开放持续时间麻醉剂量抑制电压依赖性钠通道镇静催眠剂量抑制脑干网状结构上行激活系统【不良反应】

1．后遗作用(aftereffect)“宿醉”（hangover）2．耐受性(tolerance)3．依赖性(dependence)戒断症状(abstinentsymptom)4．呼吸中枢5．其他巴比妥类中毒及解救中毒表现：直接死因：解救：维持血压和呼吸应用药物深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。中枢兴奋药（二甲弗林、贝美格等）用碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄中毒原因：一次误服用10倍催眠量。静麻时,用量过大或注射过快深度呼吸抑制吸氧，进行人工呼吸，呼吸机维持，气管切开苯二氮类与巴比妥类的比较

巴比妥类苯二氮类缩短REM++++后遗作用+++麻醉作用有无安全度较小大依赖性诱导肝药酶较重++较轻无第三节其他镇静催眠药

水合氯醛（chloralhydrate）

口服吸收好，催眠效果确实，对REMS睡眠影响小，无明显反跳，后遗作用弱；用于小儿高热，破伤风和子痫，可采用口服或灌肠给药；刺激性大，对心、肝、肾有损害。丁螺环酮（buspirone）作用特点：缓解焦虑，无镇静、催眠，抗惊厥和中枢性肌松作用。2.5-HT1A受体部分激动剂。3.给药后一周发挥抗焦虑作用。4.临床用于治疗广泛性焦虑，对恐惧症无效。A型题1.地西泮的临床应用不包括A.焦虑性失眠B.止痛和麻醉C.癫痫持续状态D.高热惊厥E.麻醉前给药2.地西泮的抗焦虑的作用部位是A.脑干网状结构B.杏仁核和海马边缘系统C.下丘脑D.大脑皮层E.延髓和脊髓答案答案3.地西泮的的作用机制是通过A.通过中枢GABA受体发挥作用的B.通过中枢M受体发挥作用的C.通过中枢DA受体发挥作用的D.通过中枢NA受体发挥作用的E.通过中枢5-HT受体发挥作用的4.下列哪项不是地西泮镇静催眠的特点A.治疗指数高，安全范围较大B.对呼吸影响较大C.对REMS的影响较小D.对肝药酶几无诱导作用E.依赖性、戒断症状较巴比妥类药物轻答案答案5.属于短效苯二氮䓬类镇静催眠药是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑仑D.三唑仑E.氯氮䓬6.关于地西泮，下列哪项是正确的A.脂溶性低不易透过血脑屏障B.对REMS的影响较大，停药后可出现反跳C.静脉注射地西泮被首选用于治疗癫痫持续状态D.不产生耐受性和依赖性E.对肝药酶有较强的诱导作用答案答案7.苯二氮䓬受体的拮抗剂是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑仑D.氟马西尼E.三唑仑8.下列哪项是巴比妥类镇静催眠的特点A.不良反应较少B.对呼吸影响较地西泮小C.对REMS的影响较大，停药易反跳D.对肝药酶几无诱导作用E.依赖性、戒断症状较地西泮轻答案答案9.哪种情况不宜使用巴比妥类药物A.肺心病失眠患者B.小儿高热惊厥C.破伤风惊厥D.癫病持续状态患者E.与解热镇痛药合用治疗头痛患者10.巴比妥类急性中毒的直接死亡原因是A.体温下降B.深度呼吸抑制C.中枢抑制所致昏迷D.血压降低E.肾功能不全答案答案11.苯巴比妥连续用药产生耐药性的主要原因是A．重新分布，贮存于脂肪组织B．被血浆中假性胆碱酶迅速水解破坏C．以原型经肾脏排泄加快D．被血浆中单胺氧化酶迅速水解破坏E．诱导肝药酶使自身代谢加快答案B型题A.咖啡因B.地西泮C.尼可刹米D.硫喷妥E.硝西泮12.可用于诱导麻醉的药物是13.对癫痫持续状态最有效的药物是14.属于兴奋大脑皮层的药物是15.兴奋呼吸中枢的药物是答案16.巴比妥类可引起哪些不良反应A.眩晕、困倦B.呕吐C.精神运动不协调D.中等剂量可轻度抑制呼吸E.对严重肺功能不全呼吸抑制尤为明显17.苯二氮䓬类药物主要作用的部位是A.杏仁核B.海马C.脑干D.胃肠道E.心血管答案答案18.苯二氮䓬类药物作用机制有A.促进GABA与GABAA受体结合B.主要延长Cl-通道的开放时间C.通过增如Cl-通道开放的频率增强GABAA受体D.主要抑制Na+内流E.主要抑制Ca2+内流19.地西泮的药理作用有A.抗焦虑作用B.抗惊厥、抗癫痫C.抗心绞痛D.中枢性肌松弛E.镇静催眠作用答案答案20.对小儿高热惊厥有效的是A.苯巴比妥B.水合氯醛C.地西泮D.苯妥英钠E.卡马西平21.巴比妥类药物作用特点是A.对中枢神经系统呈普遍性抑制作用B.不缩短REMS，引起生理性睡眠C.随着剂量的增加其中枢抑制作用也由弱到强D.大剂量会导致麻醉作用E.过量可致呼吸中枢麻痹而致死答案答案22.地西泮镇静催眠药特点是A.对REM的影响较小B.对肝药酶几无诱导作用C.大剂量会导致麻醉作用D.呼吸抑制作用较小E.对中枢神经系统呈普遍性抑制作用23.巴比妥类药物的禁忌证是A.失眠患者B.支气管哮喘C.颅脑损伤D.严重肝功能不全E.过敏患者答案答案简答题1.简述地西泮的药理作用及临床应用。2.与巴比妥类药物相比苯二氮䓬在镇静催眠方面的优点有哪些？3.简述地西泮的不良反应及注意事项。选择题答案：1B6C7D8C9A10B2B3A4B5D11E16ACDE17ABC18AC19ABDE20ABC12D13B14A15C21ACDE22ABD23BCDE简答题答案1.（1）抗焦虑抗焦虑作用选择性较高，小剂量即可显著改善恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状，并对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。（2）镇静催眠可显著缩短入睡时间，