卵巢粒层细胞瘤的病理特征及临床症状

卵巢粒层细胞瘤的病理特征及临床症状

卵巢中的细胞瘤（tcg）是一种罕见的卵巢功能肿瘤。占性索间质肿瘤（scst）发病率的70%，占卵巢肿瘤的2%5%。在发达国家,卵巢GCT发病率为(0.4~1.7)/(1×105)。2001年4月至2009年9月于四川大学华西第二医院收治的1372例卵巢恶性肿瘤患者中,确诊为卵巢GCT的患者为38例,约占3.13%。卵巢GCT具有低度恶性、晚期复发的特点。按照其组织病理学类型可分为成年型GCT(adultGCT,AGCT)及幼年型GCT(juvenileGCT,JGCT)2类。AGCT占卵巢GCT的95%,在围绝经期妇女中最常见;JGCT占5%,常发生于青春期前儿童或青少年。1agct中生物活性基因的致病机制GCT的病因迄今尚不明确。近年研究结果表明,翼状螺旋/叉头转录因子(forkheadtranscriptionfactor,FOXL)2基因突变c.402C→G可能是AGCT患者的致病因素,但其确切致病机制迄今尚不清楚[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]。Shah等发现,AGCT中FOXL2基因的全转录排序确定为一个单一的、复发的体细胞突变(402C→G)。FOXL2基因突变c.402C→G结果使相对保守的半胱氨酸残基转变为色氨酸残基(p.C134W)(c.402C→G,p.Cys134Trp),其具体生物学意义迄今尚不明晰。2巢gct患者发生情况临床上卵巢GCT最常见症状体征是雌激素刺激症状。卵巢GCT常合并子宫内膜单纯性、复杂性或不典型增生及原位癌、浸润癌等类型,5%~10%卵巢GCT患者常合并内膜腺癌。绝经前卵巢GCT患者可能首先出现月经紊乱、月经量过多或者继发性闭经等。若卵巢GCT发生在青春期前儿童,则常表现为假性性早熟。此外,部分卵巢GCT患者还出现高雄激素血症导致的多毛症状发生,此类患者的肿块中可能含支持-间质细胞肿瘤成分。极少部分JGCT患者会合并Ollier′s病。腹部包块是卵巢GCT患者另一个较常见症状,而且包块直径常超过10~15cm并伴有阴道流血。该类患者可能有持续性、局限性腹痛及盆腔痛,对于较大腹部包块可能导致腹胀。卵巢GCT发生蒂扭转,则可导致患者出现急腹症症状,部分患者可能因包块破裂,出现血腹症症状等。3正常组织形态卵巢GCT大体标本的典型特征是单侧囊性包块,切面呈微黄色或褐色。其组织病理学检查结果,镜下可见癌细胞由颗粒细胞构成,或混有卵泡膜及间质细胞等成分。AGCT的瘤细胞的细胞质稀少,细胞核淡染,轻度异型性,呈圆形或卵圆形,有核沟(咖啡斑)。30%~60%卵巢GCT镜下可见Call-Exner小体。JGCT患者的瘤细胞的细胞质较丰富,细胞核深染,核异型性大,罕见核沟,核分裂象多见,在高倍视野(HPF)下,每10个瘤细胞中,可见3~5个细胞的细胞核呈异型性,罕见Call-Exner小体。卵巢GCT生长方式可表现为微滤泡型、小梁型、岛状型及弥漫型,多为混合型分布,常形成不含黏液的较规则滤泡样结构。由于其多变的组织学特点,并且各种形态常混合存在于同一肿瘤内,从而造成难以辨认的假象,也使卵巢GCT组织学分级困难。对于诊断较困难的卵巢GCT患者,综合参考抑制素(inhibin)A、CD99、vimentin、calretinin、EMA、SMA、FOXL2蛋白表达及FOXL2c.402C→G突变情况,可协助区分上皮性卵巢癌与卵巢GCT。4肿瘤识别4.1agct患者的rssr-pcr检测FOXL2是位于3号染色体的3q23区域的一个2.7kb的单外显子基因,编码376个氨基酸,属于FOXL家族。FOXL2是目前发现的决定卵巢分化最早的标志性启动基因,其通过转录调控作用调节靶基因转录及其蛋白质表达,参与颗粒细胞增殖分化,对卵泡发育及女性生殖系统功能具有重要意义。Shah等发现,在AGCT患者中,FOXL2基因的全转录排序确定为一个单一的、复发的体细胞突变(402C→G),而在JGCT患者中却少见或罕见该突变。此外,在卵泡膜细胞瘤中也检测到该突变有一定表达,但几乎不在其他肿瘤中出现。与睑裂狭小、倒转型内眦赘皮和上睑下垂综合征(blepharophimosisepicanthusin-versusandptosis,BPES)患者的FOXL2基因多位点散在突变不同,多数AGCT患者的FOXL2c.402C→G突变是以杂合子状态存在的体细胞突变,突变结果是使相对保守的半胱氨酸残基转变为色氨酸残基。其具体生物学意义暂不明确,较之于BPES患者,其体细胞FOXL2c.402C→G突变的最终结果是致癌。FOXL2作用的靶基因与信号传导通路及确切的作用机制,迄今尚未完全明晰。Kim等通过细胞实验发现,突变型FOXL2无法引出完全凋亡信号反应,因此无法引导肿瘤细胞死亡,这提示FOXL2及其突变体的活动,可能对卵巢GCT发展的病理生理产生作用。4.2inhibib水平inhibin是卵巢颗粒细胞分泌的一种二聚体蛋白激素,属于转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)-B,分为inhibinA和inhibinB2种。inhibin的生理功能是抑制垂体分泌促卵泡激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)。多数卵巢GCT患者的inhibin水平极大上升。正常绝经前妇女的inhibinA上限为150ng/L,inhibinB为200ng/L;绝经后妇女的inhibinA水平应低于5ng/L,inhibinB应低于15ng/L。正常情况下,卵巢GCT患者手术后inhibin水平降低至不能检测,若术后inhibin水平持续性保持较高水平,则提示隐藏其他疾病可能;若术后inhibin水平不断上升,则提示卵巢GCT复发可能性大。卵巢GCT复发患者的inhibin水平增高,一般较该病患者的其他临床症状出现提前11个月,inhibin水平的升高程度与卵巢GCT的肿瘤大小直接相关。研究表明,inhibinB对诊断卵巢GCT的灵敏度较inhibinA高。4.3amh在早期心理特征和手术切除的作用抗苗勒管激素(anti-Mullerianhormone,AMH)也称为苗勒抑制因子,也为TGF-B成员,可调节卵泡生长。AMH的表达仅限于性腺,由男、女个体的性腺细胞-支持细胞和颗粒细胞分泌,具有促进苗勒管退化,参与早期性器官定向分化的作用。绝经后AMH水平将大幅降低至<2.0~5.0μg/L,甚至无法检测出。在除卵巢GCT外的其他卵巢肿瘤、卵巢囊肿及其他癌症患者中,尚未发现AMH水平增高症状。AMH可以抑制颗粒细胞增生,在发生卵巢GCT时可成倍增长,达6.8~117.9μg/L,而手术切除GCT后,AMH则无法再被测出。研究发现,AMH对于晚期GCT的预测性较inhibin系列差,而作为早期GCT的标志物,AMH增高对预测早期卵巢GCT具有特异性,灵敏度为76%~91%。5生育功能损害的处理手术是卵巢GCT的治疗首选方法,需结合患者病情、年龄、生育情况、GCT临床分期及肿瘤分化程度决定手术范围。2013年美国国立综合癌症网络指南(NationalComprehensiveCancerNetworkGuidelines,NCCN指南)指出:对临床分期为ⅠA~ⅠC期卵巢GCT患者,若有生育要求,则应对其行保留生育功能的全面分期手术,对其他所有患者,应做全面分期手术,但可不施行淋巴结清扫术。对选择保留生育功能的GCT患者,术后应进行超声随访监测,其完成生育后,应考虑行全面分期手术(2B)。2013年,NCCN指南指出:对手术证实为Ⅰ期的卵巢GCT患者(低危)应当予以观察;对中危(有异源成分)或高危Ⅰ期(肿瘤破裂、ⅠC期、分化差、肿瘤直径超过10~15cm)患者术后推荐的处理方法(2B)包括:观察或以铂为基础的化疗。对接受观察的患者,治疗前若inhibin水平升高,则应对inhibin水平进行监测随访(2B)。对临床分期为Ⅱ~Ⅳ期卵巢GCT患者术后的推荐处理方法(2B)包括:对局限性病灶给予放疗,或铂类为基础的化疗,首选为博来霉素+依托泊苷+顺铂(BEP)或紫杉醇/卡铂方案。对发生临床复发的Ⅱ~Ⅳ期卵巢GCT患者,可以选择的治疗方案包括:临床试验或复发治疗方案,包括芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑),贝伐单抗(国内尚未批准用于临床)及亮丙瑞林等进行内分泌治疗,多西他赛、紫杉醇、紫杉醇/异环磷酰胺、紫杉醇/卡铂、他莫昔芬、长春新碱/放线菌素D/环磷酰胺(VAC)及放疗与支持治疗等。对复发的卵巢GCT患者,可考虑使用贝伐单抗或亮丙瑞林进行内分泌治疗,也可考虑再次施行肿瘤细胞减灭术。6g蛋白亚基的gsp抑制剂在jcgt患者中的表达卵巢GCT的总体预后较好,复发患者的预后较差。目前认为,临床分期是影响卵巢GCT患者预后最重要的因素。Ⅰ期卵巢GCT患者的5年生存率为90%~100%,10年生存率为84%~95%。术前肿瘤破裂可使卵巢GCT的临床分期增高,同时提示肿瘤生长迅速,是导致该病复发的高危因素。也有报道认为,卵巢GCT的预后与肿瘤大小、肿瘤破裂、核异型性及有丝分裂指数相关,但相关研究结论不尽相同。多数学者认为,卵巢GCT的核分裂象越高,预后越差。研究表明,雌激素受体(estrogenreceptor,ER),孕激素受体(progesteronereceptor,PR)呈阳性,尤其是二者同时呈阳性的卵巢GCT患者的预后较ER、PR呈阴性者好,平均生存年限长,10年生存率亦较高。卵巢GCT首次复发的平均时间是术后4~7年,复发率为17%~50%,再次复发间隔时间为10~20年,迄今报道的最长复发间隔时间是40年,最常见的复发部位是盆腔。就JGCT患者而言,年龄<10岁和假性性早熟者的预后较好;对年龄>40岁,初发肿瘤直径>5cm者,预后较差。Kalfa等报道,G蛋白α亚基的gsp原癌基因激活突变,在JGCT中出现频率较高(30%),其突变位点在201(p.R201Corp.R201H)。在卵巢细胞恶性化过程中,该突变的确切作用尚不清楚,临床上80%gsp呈阳性患者表现出卵巢外浸润(ⅠC期)或者发生复发。目前研究发现,inhibin和FOXL2的表达水平可以作为预测卵巢GCT预后、肿瘤进展的指标。Kalfa等发现,在侵袭性强的JGCT中,FOXL2蛋白表达缺失或下降。FOXL2表达缺失或下降的JGCT患者,其肿瘤有丝分裂活性强,多有血性腹水,且多处于晚期。FOXL2基因缺失和突变在细胞增殖周期中起调节作用。但这些分子标志物在预测卵巢GCT预后中的确切价值,尚需进一步的观察研究。inhibin与AMH对卵巢GCT的诊断及随访有一定价值。inhibinB和(或)AMH有助于卵巢GCT残留病灶的早期诊断或肿瘤复发的早期诊断。卵巢GCT复发患者出现inhibin与AMH水平升高较出现其他复发相关临床症状早11个月。7agct与jcgt的比较FOXL2是卵巢早期分化的一个标志物,其缺失、突变可导致卵巢功能衰竭、卵巢GCT等,其作用机制目前尚不清楚。在不同临床病理分期卵巢GCT患者、早期与晚期复发患者中,FOXL2基因的不同表达情况、突变情况可成为今后研究卵巢GCT的热点。较之于AGCT,JGCT的发病年龄更小,发现时临床分期更低,预后较好,其复发及转移较少或出现较早。而AGCT则易发生远期复发,并且易远期反复复发。JGCT患者的FOXL2突变几率小,这也支持AGCT与JGCT患者临床表现、病理特征及自然转归的不同。而