抗高血压药物的释药系统

抗高血压药物的释药系统

全球心血管药物2004年销售额为750亿卢布。据预测,该市场规模2007年可超过900亿美元,2010年达1044亿美元;其中抗血栓药销售额至2013年可达51亿美元。心血管药物释药系统主要有口服纳米粒技术产品,口腔速崩片,口服缓、控释制剂,口服复方制剂,联合包装制剂,口腔粘膜释药系统,透皮释药系统,吸入剂和涂药支架(drugcoatingstent)等。1纳米粒技术的应用雅培公司的非诺贝特新片剂(商品名:TriCor),用于治疗脂肪代谢障碍血症——血中脂肪浓度异常,包括胆固醇和甘油三酯。纳米粒技术应用于非诺贝特片的研发,使药物在胃肠道内溶出加快并使吸收更完全。非诺贝特普通片必须与食物一起服用,以使其在体内获得较佳的吸收效果。非诺贝特普通片与食物一起服用同不与食品一起服用的体内药物吸收率相差约35%。TriCor剂量规格为48mg,145mg/片,可获得与普通片剂54mg,160mg/片相同的疗效,且不需与食物一起服用,方便患者用药。2口腔快速崩溃2.1口腔速崩片山之内公司与东亚药品公司合作开发的的阿替洛尔口腔速崩片(商品名:テルボミンD锭),用于治疗原发性高血压、心绞痛和心率不齐。服药时不需饮水,片剂即可在口腔内快速崩解。2.2助非保钾利尿药和洋地黄默沙东公司的马来酸依那普利口腔速崩片(商品名:Innovace),用于辅助非保钾利尿药和洋地黄治疗充血性心力衰竭、预防心肌梗死和左心室功能不全疾病的加重。服药时不需用水送服,即可在口腔内快速崩解。在临床研究中,近2/3患者称更愿意选择Innovace而非普通制剂,而且新制剂价格较普通片稍廉。3口服缓冲和控释剂口服缓、控释制剂发展的方向是一日1次和择时释药。3.1降血压药片拜维尔(Biovail)公司的一日1次盐酸地尔硫艹卓控释片(商品名:CardizemLA),用于降血压。晚上服用本品可增强清晨心血管疾病发作最危险时段的降压作用。3.2治疗药物冲突临床实践表明,许多常见病发病呈昼夜变动的特点,心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。高血压患者清晨醒来时体内儿茶酚胺浓度增大,在最初几小时内患者最可能出问题。择时释药系统系根据时辰动力学(chronopharmacokinetics)原理,定时、定量释出有效治疗剂量的药物,可有效预防此类疾病的突发。目前,国外已上市的择时释药系统有3种,分别采用了不同的制剂技术:赛尔(Searle)公司与阿尔扎(Alza)公司合作,采用渗透泵片制备新技术制成的维拉帕米择时释药系统;加拿大释药公司拜维尔公司采用TIMERx双层压片技术研发了一日1次的钙通道阻滞剂盐酸地尔硫艹卓择时释药控释片(商品名:CardizemXL);信赖制药(ReliantPharmaceuticals)公司与尤兰德(Eurand)公司合作采用Diffucaps专利技术开发的盐酸普萘洛尔择时控释胶囊(商品名:InnoPranXL)。4口服复方制剂心血管药物复方制剂发展趋势是开发添加利尿药氢氯噻嗪的复方降压产品、双重抑制胆固醇源和一种制剂多种治疗用途的复方制剂。4.1抗高血压药的使用拜维尔公司的复方依普罗沙坦(eprosartan)/氢氯噻嗪制剂,商品名为TevetenHCT,用于治疗高血压。本品为血管紧张素Ⅱ受体抑制剂依普罗沙坦和利尿药氢氯噻嗪的复方制剂。TevetenHCT对大多数高血压患者,不管年龄、种族、性别和高血压严重程度均有疗效。本品有两种剂量规格,可供临床医生根据高血压患者的病情需要进行选择。此产品可单独使用或与其它药物合用。在美国,依普罗沙坦是市场销售增长最快的一类抗高血压药,在美国的年销售额约达26亿美元,年增长率逾34%。据预测,复方制剂TevetenHCT的年销售额可达10亿美元,年增长率达44%。4.2噻嗪制剂的生产日本三共制药公司的复方奥美沙坦(olmesartanmedoxomil)/氢氯噻嗪制剂(商品名:BenicarHCT),作为治疗高血压的二线药物上市。有3种剂量规格:奥美沙坦/氢氯噻嗪20mg/12.5mg,40mg/12.5mg,40mg/25mg。临床研究显示,奥美沙坦与氢氯噻嗪合用,可显著降低高血压患者的血压。4.3caduet悬液剂辉瑞公司的复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片(商品名:Caduet),用于同时治疗高血压和高胆固醇。剂量规格有氨氯地平/阿托伐他汀5mg/10mg,5mg/20mg,5mg/40mg,5mg/80mg,10mg/10mg,10mg/20mg,10mg/40mg,10mg/80mg。含氨氯地平5mg的复方片为白色薄膜包衣,含氨氯地平10mg的复方片为蓝色薄膜包衣。Caduet是辉瑞公司开发的首个1片片剂中同时含有两种治疗不同症状(高血压和高胆固醇)活性成分的复合制剂。据预测本品至2008年销售额可达10.9亿美元。目前,已对3700多名患有高血压和高胆固醇的患者在施行Caduet临床研究计划。新近临床研究显示,许多患者服用Caduet成功地达到控制血压和胆固醇的目标。患者对Caduet耐受性好,可与各种抗高血压药(包括噻嗪类利尿药、β受体阻滞药和血管紧张素转化酶抑制剂)同时服用。4.4降压药的确定先灵葆雅公司与默克公司联合研发的复方伊泽替米(ezetimibe)/辛伐他汀片(商品名:Vytrorin),用于治疗血胆固醇过多。本品是通过抑制胆固醇肝内产生和肠内吸收双重抑制胆固醇源的首个产品。临床研究表明,复方伊泽替米/辛伐他汀片不会增加他汀类药物和其它调脂药物的不良反应(如肌病和横纹肌溶解横纹肌溶解等)的发生率。复方片内含抑制胆固醇肠内吸收的降胆固醇药伊泽替米和减少胆固醇肝产生的辛伐他汀。本品有4种剂量规格:伊泽替米/辛伐他汀10mg/10mg,10mg/20mg,10mg/40mg和10mg/80mg。4.5治疗心力衰竭2005年6月,美国FDA批准硝酸医药(NitroMed)公司的复方硝酸异山梨酯20mg/盐酸肼屈嗪37.5mg片(商品名:BiDil)上市,用于治疗黑色人种的心力衰竭。本品可延长心力衰竭患者生存期,延长住院治疗时的存活时间并且改善患者心脏功能,也可作为自我判断心力衰竭的非洲裔黑色人种患者的辅助治疗手段。FDA批准本品主要是基于新近非洲裔美国人心力衰竭研究(A-HeFT)的结果。BiDil中硝酸异山梨酯和盐酸肼屈嗪的剂量固定,其确切的作用机制尚不清楚。已知硝酸异山梨酯是作用于动脉和静脉的舒血管药,盐酸肼屈嗪是动脉舒血管药。本品口服给药,初始剂量一日3次,1片/次。最大剂量每次可增至2片,一日3次。5普伐他汀钠片和阿斯匹林的用量百时美施贵宝公司的阿司匹林缓冲(bufferedAspirin)片和普伐他汀钠片联合包装,商品名:PravigardPac。本品在同一包装里装有两种经常同时处方的药物:普伐他汀钠片和阿司匹林缓冲片,按一日1次剂量并列包装在一起,适用于同时需用普伐他汀钠片和阿司匹林缓冲片治疗的患者。本品进餐时服用可减少包括心脏疾病患者的死亡、心脏疾病发作或卒中在内的心血管疾病发生率。在这些患者中,本品可降低因心脏疾病死亡、心脏疾病发作或卒中的发生率。为了适应不同患者的用药需求,本品将以不同组合的剂量上市。本品推荐1日剂量为普伐他汀钠片40mg,加阿司匹林缓冲片81mg或325mg。PravigardPac还有普伐他汀钠片20mg或80mg与阿司匹林缓冲片81mg或325mg的联合包装。6辛伐他汀对冠心病患者用药英国成为世界上首个不需处方销售降胆固醇药物辛伐他汀(10mg规格)的国家,由默克和强生英国合资企业Johnson&JohnsonMSD销售此产品(商品名:ZocorHeart-Pro),每28日包装价格为12.99英镑(合23.58美元)。全世界数以百万的患者服用辛伐他汀等他汀类药来降低心脏病发作的危险性,使其成为全球盈利最大的药物。但在此前,仅在医生的指导下方可服用它们。中度危险的心脏病患者服用辛伐他汀10mg在未来10年中可将心脏病发作的危险性限制在10%～15%。英国国家保健体系(NationalHealthService,NHS)在他汀类处方药上的每年支出超过7亿英镑,此OTC转变可使英国明显降低医药开支。7新的适应性证明7.1治疗非人体动力学污染的pah美国FDA已批准辉瑞公司的Revatio(枸橼酸西地那非)治疗肺动脉高压(PAH)。枸橼酸西地那非是万艾可(Viagra)的活性成分,已在全世界治疗男性勃起功能障碍2600多万例。Revatio20mg片系一白色圆形片,有别于治疗勃起功能障碍的万艾可蓝色菱形片。PAH的特征是连接心脏至肺部的血管有危险的高压。据估计,全球约10万人罹患此病。美国FDA批准此产品是基于对277例PAH患者进行随机双盲安慰剂对照研究的结果,治疗12周后测定患者的运动能力。随机给予患者Revatio20,40或80mg,一日3次,或安慰剂,所有3个剂量治疗组均较安慰剂组显著改善了6分钟步行距离(标准测定PAH研究的效果)。Revatio各剂量间的疗效未观测到有显著的差异,因而批准的剂量为20mg,一日3次。7.2复方氯沙坦组美国FDA已批准默克公司固定剂量抗高血压药复方氯沙坦钾/氢氯噻嗪片(商品名:Hyzaar)新适应证:降低高血压患者休克和左心室肥大的危险性。在对9193例患者研究中,复方氯沙坦给药方案较β-阻滞药阿替洛尔显著降低了(25%高血压和左心室肥大患者)致命和非致命休克的危险性(P=0.001)。复方氯沙坦组治疗致命的和非致命的休克有232例,阿替洛尔组为309例。其它LIFE研究显示,在降低心脏病发作和心血管死亡的危险性方面两个治疗组无显著差异。8iloprot-rohst在美国PAH患者约有5万例,但被诊断出并接受治疗的仅1.5万例。确诊后不治疗的患者平均存活时间短至3年。美国FDA已批准CoTherix公司首个治疗PAH的依前列醇(prostacyclin)吸入液上市,商品名:Iloprost;Ventavis。剂量规格有依前列醇10μg/ml,2ml/支(安瓿)。Iloprost必须采用ProfileTherapeutics公司开发的ProdoseAADSystem喷雾器才能进行吸入治疗。CoTherix公司在2005年第二季度上市了Iloprost,并与Profile公司合作计划在2005年第四季度上市Iloprost手持电池驱动的喷雾器。Iloprost系一合成的依前列醇PGI2同系物,不需持久的静脉输注,可藉喷雾器直接将依前列醇释至肺部。本品每日必须使用6～9次,CoTherix公司正在开发Iloprost长效制剂以减少用药次数。9涂药支架的使用和成本造成冠心病死亡的主要原因是冠状动脉阻塞,轻微的只要以药物控制即可,但最严重的需开心手术做血管旁路移植。近来,介入治疗与血管内支架等导管为主的治疗技术,可将狭窄的动脉血管撑开,使血流畅通。然而,再阻塞率(restenosisrate)的发生约为15%～30%,复杂病例可高达50%。这是由于置支架处的血管内膜会过度增生,需再次进行血管扩张或放置支架,从而影响患者生活质量并增加医疗成本。当今最新技术是将药物涂在金属或高分子材料支架表面或将药物与高分子材料混合后制成支架,以抑制血管内膜增生或疤痕组织生成,使再狭窄的可能性降至10%内。新近,将气囊与涂药支架结合并包涂控释含抗增生药物或消炎药的聚合物可将再阻塞率降至1%以下。由此可见,此项技术可以说是“治疗冠心病史上的一次革命”。目前,将此技术应用于冠状动脉疾病的治疗在美国接近100%,在英国为50%～60%。据预测,至2005年年底涂药支架的销售额可达55亿美元,2007年为63亿美元。在美国仅有两种涂药支架获准上市:波士顿科学公司(BostonScientificCorporation)的紫杉醇药物涂层支架,商品名Taxus和科迪斯(Cordis)公司的赛福(Cypher),而在欧洲还有其它产品获准上市。9.1taxus支架系统的发现和应用2005年4月,波士顿科学公司的3种大规格(4.0mm,4.5mm和5.0mm)的紫杉醇涂药冠状动脉支架系统(TAXUSExpress2paclitaxel-elutingcoronarystentsystem)获得CE标志(即“符合欧洲标准”)。波士顿科学公司从血管技术制药(AngiotechPharmaceutical)公司获得紫杉醇药物涂层冠状动脉支架系统等全世界范围内的专卖权,目前TAXUS支架系统已成为全球药物涂药支架市场上的主导者。2003年1月此产品的小规格在欧洲获得CE标志,2004年3月获美国FDA批准上市。截至2005年1月,已有100万个紫杉醇涂药冠状动脉支架系统植入人体治疗冠心病。2005年4月,美国FDA批准紫杉醇涂药冠状动脉支架系统在患者植入本品后立即可安全地进行磁共振显像(MRI)检查。MRI可详细检查包括心血管疾病在内的许多类型的损伤和症状。由于MRI检查时磁场很强,含有金属的植入装置有可能受其影响在体内移位或被加热。因而,原先患者植入含有金属的冠状动脉支架后约需等待2个月方可进行MRI检查。波士顿科学公司进行的系列实验测试显示其产品对MRI具有相容性。TAXUSExpress2及释药系统在高磁场强度下显示较高的安全性。现在,患者术后在最关键的恢复期进行MRI检查就不需长时间等待了。9.2美国—TAXUSLiberte冠状动脉支架系统波士顿科学公司的新一代紫杉醇涂药支架系统——TAXUSLiberte冠状动脉支架系统(TAXUSLibertecoronarystentsystem)2003年12月获CE标志,2005年4月被美国FDA批准在美国上市。利博特支架的特点之一是采用新的Veriflex支架设计技术,本品另一特点是使用了加强的TrakTip导管,TrakTip导管本身插入时的损伤小,可保证手术时的