替米沙坦与氯沙坦口服治疗轻中度高血压的多中心随机对照研究

替米沙坦与氯沙坦口服治疗轻中度高血压的多中心随机对照研究

氨基乙醇酸酪氨酸（aii）抗剂。基础研究证实,替米沙坦可高效、特异地阻断血管紧张素II1型受体(AT1),不影响肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统的其他方面,如血管紧张素转换酶(ACE)活性或AII受体的其他亚型,而且半衰期长,可每天一次服用。本研究的随机、双盲、对照试验部分以氯沙坦为对照,评价替米沙坦治疗轻中度高血压的疗效和安全性。另外,以开放试验的方法,运用24h动态血压监测(ABPM)评价替米沙坦每天一次口服的谷/峰比值和降压疗效,以判断每天一次的给药方法是否适宜。数据和方法1.纳入和排除标准本试验经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准,遵照中国药品监督管理局颁发的药品临床试验管理规范(GCP)进行。所有患者均签署知情同意书。入选标准:(1)年龄18~75岁;(2)轻中度原发性高血压,即95mmHg≤坐位舒张压(DBP)<110mmHg(1mmHg=0.133kPa),且坐位收缩压(SBP)<180mmHg(坐位血压指患者下次服药前安静休息5min后于坐位所测的血压)。排除标准:(1)妊娠、哺乳期妇女;(2)已知或怀疑继发性高血压;(3)慢性肝病史;(4)肝和(或)肾功能不全;(5)双侧肾动脉狭窄,孤立肾,肾移植术后;(6)充血性心功能不全;(7)不稳定性心绞痛,3个月内有急性心肌梗死史或行经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)或心脏外科手术;(8)有临床意义的心律失常;(9)肥厚梗阻性心肌病或有临床意义的瓣膜病;(10)视网膜出血、渗出;(11)高钾血症(血清钾>6.0mEq/L);(12)糖尿病血糖控制差,即持续空腹血糖>200mg/dl(11.12mmol/L);(13)外周神经病变或植物神经病变;(14)已知药物或酒精依赖;(15)试验期间服用影响血压的药物。2.药品、制剂与给药(1)试验药物:替米沙坦40mg、80mg片剂(商品名:美卡素,勃林格殷格翰制药有限公司生产)。(2)对照药物:氯沙坦50mg片剂(商品名:科素亚,默沙东公司生产)。(3)给药方法:在每天的同一时间(8:00-10:00)服用,每天口服一次。指导患者随访当日早晨不服药。3.abpm检查(1)随机、双盲、对照试验:试验包括筛选期、安慰剂导入期和治疗期。筛选期为期2周,在此期间患者必须停用原先服用的降压药。入选前2周未服用任何降压药的患者可直接进入安慰剂导入期,此间患者单盲服用安慰剂。2周后符合95mmHg≤坐位DBP<110mmHg,且坐位SBP<180mmHg的患者进入双盲治疗期,病人随机进入替米沙坦40mg每天一次治疗组或氯沙坦50mg每天一次治疗组。治疗4周后坐位DBP≥90mmHg的患者药量增加,即改为替米沙坦80mg每天一次或氯沙坦100mg每天一次,否则剂量不变。治疗期共8周。试验期间病人每2周随访1次,每次随访在服药前测量血压和心率,记录不良事件和伴随治疗,记录服药依从性(80%≤依从性≤120%)。在筛选时和治疗8周后分别进行体检、12导联心电图和实验室检查。(2)开放试验:试验包括2周筛选期、2周安慰剂导入期和6周治疗期。筛选期患者必须停用原先服用的降压药。入选前2周未服用任何降压药的患者可直接进入安慰剂导入期,此间患者单盲服用安慰剂。随后符合入选标准的患者进入治疗期。在治疗期开始前一天和治疗结束的最后一天分别进行ABPM检查(随访均安排于10:00前完成)。ABPM检测方法:采用无创性自动动态血压监测仪(SpaceLab90207),程序设定为白天(6:00~22:00)间隔15min测一次血压,夜间(22:01~5:59)间隔30min测一次血压。早晨约8:00左右患者带好监测仪,服药后立即手动开启监测仪开始监测。血压监测结果经SpaceLab软件分析,表示出每一患者每小时的平均血压。总共至少有24h的记录,每小时至少有一次有效记录,则可认为血压监测结果合格。如不合格,则在3d内复查一次。4.降压疗效判定标准(1)随机、双盲、对照试验:1)治疗8周后,平均坐位DBP下降幅度(以导入期末的平均坐位DBP为基线值);2)治疗8周后,平均坐位SBP下降幅度;3)降压有效率:有效病例为坐位DBP下降≥10mmHg和(或)坐位DBP<90mmHg。(2)开放试验:1)替米沙坦40mg每天一次口服降压的谷/峰比值;2)24h平均DBP和SBP的下降幅度;3)昼平均血压(6:00~22:00)下降幅度;4)夜平均血压(22:01~5:59)下降幅度;5)用药末6h平均血压下降幅度。5.安全评估包括监测和记录不良事件、严重不良事件、血常规、尿常规、血生化及定期的生命体征检查和体检。6.abpm结果的统计及分析(1)随机、双盲、对照试验:替米沙坦和氯沙坦疗效比较的主要参数为治疗后DBP与基线的差值。采用意向治疗人群(ITT)分析,分析的数据包括随机后至少服过一次活性治疗药物,且其血压基线值及用药后的坐位血压有效的所有患者。应用协方差模型分析不同医院、治疗和基线血压值对坐位血压的影响。安全性通过比较两治疗组不良事件的发生率得出,采用精确概率法检验(Fisher′sexacttest)。统计学显著性定义为P<0.05。(2)开放试验:所分析的数据包括所有两次ABPM结果有效的患者。由于目前对于谷/峰比值的计算尚无统一的规定,按照文献报道及建议,在此我们计算了降压疗效为有效的患者的谷/峰比值。取所有降压疗效为有效的病例的数据进行谷/峰比值计算(有效病例定义为治疗后平均坐位DBP<90mmHg且与治疗前相比下降幅度≥10mmHg,同时治疗后平均坐位SBP与治疗前相比下降幅度≥20mmHg的患者)。峰值定义为服药后血压下降最大的连续4h的平均值。谷值定义为监测末下次服药前连续4h血压下降的平均值。结果一、随机、盲和比较试验1.患者提前终止试验对来自7个医院共330例轻中度高血压患者采用随机化方法进行分组,其中164例接受替米沙坦治疗,166例接受氯沙坦治疗。共有30例患者提前终止试验,替米沙坦组16例,氯沙坦组14例。其中8例(2.4%)是因不良事件提前终止治疗,替米沙坦组5例,氯沙坦组3例。没有紧急破盲病例。替米沙坦组有69例(42.1%)患者治疗4周后剂量需由40mg增至80mg,氯沙坦组有93例(56.0%)患者治疗4周后剂量需由50mg增至100mg。氯沙坦组需要增加剂量的病例数显著高于替米沙坦组(χ2=6.425,P=0.011)。2.基础血压指标替米沙坦组164例患者中,男性121例,女性43例,年龄(50.8±8.2)岁,基础血压(148.9±12.8/99.3±3.9)mmHg,心率(76.2±7.2)次/min;氯沙坦组166例患者中,男性122例,女性44例,年龄(50.8±8.0)岁,基础血压(150.6±12.4/100.2±3.9)mmHg,心率(76.2±7.9)次/min。两组的基础情况相仿,差异无统计学显著意义。另外,两组患者的血、尿常规和血生化检查结果相似,具有可比性。3.两组降压疗效比较(1)治疗8周末血压变化:治疗8周末,两组患者坐位DBP、SBP都明显下降(图1)。对不同中心的基线坐位DBP情况进行协方差分析校正后,替米沙坦组的平均坐位DBP下降幅度较氯沙坦组更大(10.9mmHgvs9.3mmHg),差异有统计学显著意义(P=0.030)(表1)。治疗末两组患者坐位SBP也有明显下降,但替米沙坦组平均坐位SBP下降幅度大于氯沙坦组(12.5mmHgvs9.4mmHg),差异有统计学显著意义(t检验,P=0.0457;Wilcoxon双样本检验,P=0.037)(表1)。(2)降压有效率比较:替米沙坦组患者在治疗8周末降压的总有效率(DBP下降≥10mmHg或治疗末DBP<90mmHg)为70.1%(115/49),明显高于氯沙坦组的57.8%(96/70),差异有统计学显著意义(P=0.020)。替米沙坦40mg降压有效率显著高于氯沙坦50mg(46.3%vs32.5%,P=0.010),替米沙坦80mg降压有效率亦显著高于氯沙坦100mg(79.3%vs65.3%,P=0.008)。4.不良事件及转归(1)不良事件:共有330例患者进入不良事件评价和统计,76例(23%)患者在治疗期间发生不良事件,替米沙坦组和氯沙坦组各38例,主要表现为头晕、头痛、腹泻,多属轻度,可在72h内缓解。(2)治疗8周末两组患者实验室检查结果和心电图变化无显著差别。二、试验对象1.患者未完成试验和血压监测结果来自2个医院共33例患者进入2周安慰剂导入期,其中20例患者完成试验成为可评估受试者,男性13例,女性7例,平均年龄(49.5±7.4)岁。未完成试验的主要原因为24h动态血压监测依从性差和失访。无因不良事件退出试验者。2.减少摩擦坦和峰跃山谷的比例替米沙坦40mg每天一次口服,收缩压谷/峰比值为(66.5±23.7)%,舒张压谷/峰比值为(76.8±24.1)%。3.24替米沙坦治疗治疗前后24h血压变化趋势如图2所示。根据24h动态血压监测的结果,治疗前后24h平均SBP下降10.2mmHg,平均DBP下降7.8mmHg(表2)。基线时昼(6:00~22:00)平均SBP为140.9mmHg,替米沙坦治疗后降为132.1mmHg,治疗后收缩压下降8.8mmHg;昼平均DBP治疗前为93.4mmHg,治疗后降为86.6mmHg,治疗后舒张压下降6.8mmHg。基线时夜(22:00~6:00)平均SBP为130.4mmHg,替米沙坦治疗后降为117.1mmHg,治疗后收缩压下降13.3mmHg;夜平均DBP治疗前为83.8mmHg,治疗后降为73.8mmHg,治疗后舒张压下降10.0mmHg。基线时用药末6h平均SBP为133.9mmHg,替米沙坦治疗后降为121.5mmHg,治疗后收缩压下降12.4mmHg;基线时用药末6hDBP为87.1mmHg,治疗后降为77.9mmHg,治疗后舒张压下降9.2mmHg。替米沙坦的降压效果Neutel等进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验比较了替米沙坦20~160mg治疗轻中度高血压的剂量-效应情况,结果显示用药4周后血压即有显著下降,每日服用替米沙坦80mg舒张压下降最明显,超过80mg则剂量-效应关系呈“坪效应”。本试验以同类药物氯沙坦为对照,观察替米沙坦治疗轻中度高血压的疗效和安全性。结果显示替米沙坦40mg或80mg每天一次口服可有效降低血压,治疗后SBP下降(12.5±14.3)mmHg,DBP下降(10.9±7.9)mmHg,起效时间约为治疗4周后。由于本研究采用的指标是坐位血压谷值,即前次服药后下次服药前的血压,反映了替米沙坦血药浓度低谷时的降压效果,由此显示替米沙坦的降压效果持续平稳。与氯沙坦相比,替米沙坦的降压效果更显著。替米沙坦40mg和80mg的降压有效率分别高于氯沙坦50mg和100mg(P=0.010和P=0.008),治疗中服用高剂量(替米沙坦80mg或氯沙坦100mg)的患者比例,氯沙坦组高于替米沙坦组(P=0.011),而两组不良事件的发生率相似,这与国外报道一致。替米沙坦良好的降压效果与其药理特性有关,其脂溶性强,阻断AT1受体的作用比氯沙坦强5倍。理想的降压药物应该具有每天服药一次平稳控制24h血压、且副作用少的特点。为此,美国食品与药物管理局(FDA)在1988年提出了谷/峰比值的概念,计算谷/峰比值可作为判断降压药用药剂量和给药间隔是否适宜的有效方法。适于每天一次服用的降压药的谷/峰比值应≥50%。通过动态血压监测评估降压药物的谷/峰比值是评价降压药物降压疗效的有效手段之一。降压药物的降压效果是否持久与药物本身的半衰期相关,替米沙坦的半衰期长达24h决定了它具有持久的降压疗效。国外研究报道,替米沙坦80mg每天一次口服,SBP的谷/峰比值达92%,DBP的谷/峰比值达100%。本试验结果显示,替米沙坦40mg每天一次口服,收缩压和舒张压的谷/峰比值分别为6.65%和76.8%,均大于50%,这反映了替米沙坦适于每天一次服用,可在整个给药间隔保持稳定的降压疗效。众所周知,清晨血压上升与此时急性心脑血管事件发生率高相关。有研究显示替米沙坦每天一次服用,用药末期清晨的降压效果优于氨氯地平。本试验根据24h动态血压监测的结果显示,