医院培训课件：《抗菌药物概论及不合理应用案例》

抗菌药物概论及不合理应用案例抗菌药物常用术语

抗微生物药与抗菌药抗微生物药：是指用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物。选择性的作用于病原微生物，抑制或杀灭病原体而对人体细胞几乎没有损害，主要包括抗菌药物、抗真菌药和抗病毒药抗菌药物常用术语1.抗菌药：对细菌具有抑制或杀灭作用，包括抗生素和人工合成抗菌药物（喹诺酮类、磺胺类等）。2.抗生素：某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）产生的，具有抗病原体作用和其他活性的一类物质，能杀灭或抑制其他微生物。来源：从微生物的培养液提取，用半合成或合成法生产（对天然抗生素进行结构改造获得）。抗菌药物常用术语3.抗菌谱：药物抑制或杀灭病原菌的范围窄谱抗菌药：仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物。如异烟肼仅对结核杆菌有效；广谱抗菌药：抗菌谱广泛，对多种微生物有效，如四环素和氯霉素，第三、四代氟喹诺酮类、广谱青霉素和广谱头孢菌素。抗菌药物常用术语

4.抑菌药：仅有抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物，如磺胺类药、四环素、氯霉素、红霉素、林可霉素等。

5.杀菌药：不仅能抑制而且能杀灭病原菌的药物，如青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素等。

抗菌药物常用术语6.抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。采用体外和体内两种方法，定量测定抗菌活性。评价指标：最低抑菌浓度（MIC）：抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌（即杀死99.9%受试微生物）的最低浓度。抗菌药物常用术语7.化疗指数：评价药物的安全性，通常用某药的动物半数致死量（LD50）与半数有效量（ED50）的比值来表示。化疗指数越大，表示该药的疗效越好，毒性越小。但不是绝对的从评价药物安全性的意义而言，安全系数（LD5/ED50）、安全界限（LDl/ED99）较化疗指数更具临床价值。青霉素类的过敏反应抗菌药物常用术语

8.抗菌后效应（PAE）：当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用。

PAE是评价抗菌药物活性的重要指标之一。几乎所有的抗菌药物都有PAE.

PAE时间长短,反映药物对作用靶位的亲和力、占据程度的大小。与药物浓度及接触的时间长短有关。

PAE与药动学研究相结合，在保证疗效的前提下，延长给药间隔，减少给药次数，从而达到减少不良反应、节约药品、方便患者的目的。抗菌药物常用术语9.首次接触效应：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。抗菌药物的作用机制抗菌药物作用主要是通过干扰病原微生物的生理生化代谢过程产生抗菌作用。抗菌药物的作用机制1、抑制细菌细胞壁合成：青霉素与头孢菌素均能抑制胞壁肽聚糖（黏肽）合成酶（包括转肽酶、羧胎酶、内肽酶），从而阻碍细胞壁肽聚糖的合成，使细胞壁缺损，菌体破裂死亡。另有：磷霉素、万古霉素抗菌药物的作用机制2、影响细胞膜通透性，抑制细胞膜功能：主要包括两性霉素B、多粘菌素和制霉菌素等。这类抗生素使细胞膜的完整性遭到破坏，大分子和离子从细胞内向细胞外泄漏，细胞受到损伤而导致细菌死亡。主要为多肽类抗生素+的作用抗菌药物的作用机制3、抑制或干扰细菌细胞蛋白质合成：主要有氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素类等。这类抗生素各自结合到细菌核糖体70S的30S亚基或50S亚基上，阻断肽链形成复合物的始动、错读或干扰新的氨基酸结合到新的肽链上等，作用于蛋白质生物合成环节的某一部位，产生抑菌甚至杀菌的作用抗菌药物的作用机制4、影响核酸和叶酸的代谢喹诺酮类抗菌药物是有效的核酸合成抑制剂，其抑制DNA螺旋酶，阻碍DNA生物合成，从而导致细菌死亡；细菌不能利用周围环境的叶酸，只能自身合成叶酸供菌体使用。磺胺类药物为对氨基苯甲酸的类似物，可与其竞争二氢叶酸合成酶，阻碍叶酸的合成；磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶抑制细菌的二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸的合成，两者合用，依次抑制二氢叶酸合成酶和还原酶，起到双重阻断，抗菌作用增强抗菌药物作用机制之意图细菌的耐药性细菌对抗菌药物的耐药性，又称抗药性。细菌耐药性是细菌产生对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用于抵御其他微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物

细菌的耐药性1.固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药。

2.获得耐药性：是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，大多由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。但亦可由染色体介导。如：如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶而耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。

注意：耐药性：病原体、对药物的敏感性降低。

耐受性：人体对药物的敏感性降低。

细菌耐药机制1、产生灭活酶：细菌产生灭活的抗菌药物酶使抗菌药物失活是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。细菌耐药机制β-内酰胺酶：由染色体或质粒介导。对β-内酰胺类抗生素耐药，使β-内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。β-内酰胺酶的类型随着新抗生素在临床的应用迅速增长。氨基苷类抗生素钝化酶：细菌在接触到氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用，常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可以将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基上，使氨基甘类的结构改变而失去抗菌活性；其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素；产生酯酶灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡糖球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。细菌耐药机制2、抗菌药物作用靶位改变：由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌的失败。如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是通过此机制产生的；细菌与抗生素接触之后产生一种新的原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合，产生高度耐药。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌比敏感的金黄色葡萄球菌的青霉素结合蛋白组成多个青霉素结合蛋白细菌耐药机制靶蛋白数量的增加，即使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态，导致细菌继续生长、繁殖，从而对抗抗菌药物产生耐药。如肠球菌对β-内酰胺类的耐药性是既产生β-内酰胺酶又增加青霉素结合蛋白的量，同时降低青霉素结合与抗生素的亲和力，形成多重耐药机制细菌耐药机制3、改变细菌外膜通透性：很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药性。当细菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，引起通道蛋白丢失，导致β-内酰胺类、喹诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿假单胞菌还存在特异的蛋白通道，该通道允许亚胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药细菌耐药机制4、影响主动流出系统：某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统。由于这种主动流出系统的存在及它对抗菌药物选择性的特点，使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌对四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、β-内酰胺类产生多重耐药。细菌的流出系统由蛋白质组成，主要为膜蛋白。细菌耐药机制5、细菌生物被膜的形成：细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面,形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。当细菌以生物被膜形式存在时耐药性明显增强(ro一1000倍)，抗生素应用不能有效清除BF，还可诱导耐药性产生。渗透限制，营养限制耐药基因的转变方式获得性耐药可通过突变或垂直传递，更多见的是水平转移，即转导、转化、结合等方式将耐药性从供体细胞转移给其他细菌。多重耐药菌概念：细菌对多种抗菌药物耐药。机制：主要是外排膜泵基因突变，其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶产生原因：不合理使用和滥用抗菌药物合理应用原则1.尽早确定病原菌2.按适应证选药3.抗菌药物的预防应用4.抗菌药物的联合应用5.防止抗菌药物的不合理使用6.患者的其他因素与抗菌药物的应用抗菌药物的联合应用适应症：1.不明病原体的严重细菌感染2.单一抗菌药物尚不能控制如付强穿孔所指的腹腔感染。3.结核病、慢性骨髓炎需要长期用药治疗。4.两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶5.大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等联合用药抗菌药物的联合应用联合应用的可能效果：协同、拮抗、相加、无关或相加Ⅰ繁殖期杀菌药（β-内酰胺酶抗生素）Ⅱ静止期杀菌药（氨基糖苷、多粘菌素）Ⅲ快速抑菌剂（四环素、大环内酯类）Ⅳ慢速抑菌药（磺胺类）Ⅰ+Ⅱ=协同Ⅰ+Ⅲ=拮抗Ⅲ+Ⅳ=相加Ⅰ+Ⅳ=无关或相加防止抗菌药物不合理使用1.病毒感染2.原因不明的发热患者3.除非皮肤感染必须局部应用抗菌药物，因尽量避免皮肤黏膜的局部应用，否则可引起细菌耐药和变态反应的发生。4.剂量适宜，疗程足够。患者的其他因素与抗菌药物的应用1.肾功能减退2.肝功能减退3.新生儿、儿童、孕妇、哺乳期妇女不合理应用抗菌药案例一

给药方案不当

患者，男，51岁。病情诊断：上呼吸道感染

[处方]

①0.9%NS250ml+头孢哌酮/舒巴坦钠3g+利巴韦林0.5g

ivqd

②复方氯化钠注射液500ml+水溶性维生素1支+10%氯化钾10mlivqd

③复方甘草合剂100ml

sig:10mltidpo

分析：该处方多处存在可疑：

①该张处方超过了五种药品，这属于不规范处方；

②头孢哌酮/舒巴坦钠半衰期短，为时间依赖性抗生素，一天一次给药根本无法满足抗菌要求，其用药原则是将时间间隔缩短，一般2-4个半衰期给药一次，日剂量分2-4次给药。

③利巴韦林配制后的溶液浓度超量。④水溶性维生素溶媒选择不合理：脂溶性维生素、无电解质的葡萄糖、脂肪乳、注射用水。电解质离子会加速其分解，

⑤使用抗生素起点过高。细菌性上呼吸道感染使用头孢哌酮/舒巴坦钠不合理。患者，女，54岁，胃大部全切除术。

【处方】头孢曲松钠

2g

0.9%NS

100ml

静滴

qd*8日

【用药分析】

⑴术前1日起，静脉应用头孢曲松钠，术后连用7日预防感染。不仅浪费药物，而且易造成细菌耐药。

⑵预防用抗菌药的选择，《原则》：可能的致病菌：革兰阴性杆菌、链球菌属、口咽部厌氧菌。预防用药：第一、二代头孢菌素，或头霉素类。

二

溶媒选择不当

实例：患者，男，20岁，泌尿系感染处方:0.9%NS100ml+依诺沙星0.2ivq12h

用药分析：氟喹诺酮类注射剂具酸碱两性，为大分子物质，用生理盐水等含氯离子的强电解质溶液稀释，因同离子效应而产生白色沉淀，不宜合用。患者，男，60岁，患左心衰，肺感染。

【处方】

头孢哌酮钠2g+0.9%NS200ml

iv

bid*3

【患者用药后情况】

患者于输注两天抗菌药物后，即感胸闷、咳嗽、咳血、呼吸困难、发绀。听诊双肺布满湿罗音，心率110次/分钟，诊断为急性肺水肿。经吸氧，静注地塞米松、氨茶碱、呋塞米等药物，患者缺氧状况改善。

【用药分析】输注抗菌药物后，因液体量偏大、速度较快，对于慢性左心衰、心力储备不足，造成水钠潴留，使肺毛细血管压力上升，血浆胶体渗透压下降引起肺水肿。

【预防及治疗】⑴应高度重视老年心衰患者静脉输注液体及钠盐对其心功能的威胁，尽量不用氯化钠注射液，并放慢输注速度，控制输液量。

⑵抢救中给予大量皮质激素，降低毛细血管渗透性缓解肺水肿，肺水肿若不是因抗菌药物变态反应引起，应继续应用抗菌药，防治感染加重。

三

双硫仑样反应

【病史摘要】患者，男，63岁。因“发热、咳嗽2d”就诊。诊断：急性支气管炎。给予注射用头孢哌酮钠静脉滴注。患者于第2天晚餐时饮啤酒约300ml，10min后即感头晕、剧烈头痛、恶心、胸闷、心悸、呼吸困难，来院急诊。体检：神志清，烦躁不安，结膜充血，颜面、颈部、躯干皮肤潮红，少量出汗，血压：90/60mmHg，心率：112/min，心电图：窦性心动过速。诊断：双硫仑样反应。嘱患者立即平卧，给予吸氧，迅速开通两条静脉通道，地塞米松10mg加入5%GS500ml。10min后患者自觉胸闷缓解，30min后症状明显改善，心率、血压正常，4h后症状消失，继续观察2d后痊愈出院。【分析】酒-乙醇，乙醇（乙醇脱氢酶）-乙醛，乙醛（乙醛脱氢酶）-乙酸（三羧酸循环生成二氧化碳和水）和乙酰辅酶A。双硫仑又称戒酒硫，是一种戒酒药物。可抑制肝细胞线粒体内乙醛脱氢酶的活性，导致乙醇的中间代谢物乙醛的代谢受阻，不能继续氧化为乙酸，使血中乙醛浓度升高。四

重复用药实例男性患者，54岁，混合痔处方：0.9%NS250ml+克林霉素0.6g，ivq12h，0.5%甲硝唑100ml，ivq12h。用药分析：克林霉素、甲硝唑均具有强大抗厌氧菌作用，两者联用抗菌谱重叠，用一种即可。

预防？治疗？

实例男性患者，34岁，腹部外伤处方：0.9%NS100ml+头孢西丁2.0g，ivq12h，替硝唑0.4g，iv

q12h用药分析：头孢西丁为头霉素类β-内酰胺药，对革兰氏阴性菌、厌氧菌有较强的抗菌作用，与替硝唑联用抗菌谱重叠，替硝唑没有使用的必要五

药理拮抗实例：女性患者，65岁，支气管炎处方：

5%GS250ml+阿奇霉素0.5ivqd

0.9%NS250ml+克林霉素0.6，ivq12h

用药分析：阿奇霉素与克林霉素同作用于细菌核糖体50s亚基，干扰细菌蛋白质合成。两药作用靶部位相同，联用产生药理拮抗作用。不宜同用，用其一即可。女性患者，28岁，患大叶性肺炎。

【处方】

青霉素钠80万u*8支(-)sig:160万ubid

im

阿奇霉素软胶囊

0.125g*20#

sig:4#

qd

【用药分析】

该方用于抗菌消炎，但阿奇霉素降低青霉素的疗效，青霉素是杀菌剂，只对繁殖期的细菌有效；而阿奇霉素是抑菌剂，它能抑制细菌的活动，使细菌处于静止状态，故抑菌剂与杀菌剂合用，可拮抗杀菌剂的作用，使杀菌剂的抗菌效果降低。两药不可同时应用。

若必须使用，可间隔一定时间患者，女，24岁，清宫术后处方：头孢丙烯0.5gbid

硝呋太尔0.2gtid

罗红霉素0.15bid《原则》第一、二代头孢菌素±甲硝唑，或多西环素六

配伍不当实例：女性患者，46岁，肺部感染、荨麻疹处方：0.9%NS100ml+头孢曲松2.0givqd

10%GS100ml+葡萄糖酸钙20mlivqd

用药分析：头孢曲松与钙离子生成头孢曲松钙沉淀。由于头孢曲松具有良好通透性，在肝、胆、脑内、肾组织中浓度高，使头孢曲松钙沉积于上述重要器官引起结石、血栓栓塞形成而导致严重不良反应的发生。

男性患者，65岁，合并有房颤、心衰合并肺军团菌感染。

【处方】

地高辛0.25mg

1次/日*5日

红霉素250mg

4次/日*5日

【患者用药后状况】上述药物在治疗的第4日，患者出现厌食、恶心、腹泻等症状。

【用药分析】红霉素可改变肠道菌群，增加地高辛的吸收，血药浓度可能高于正常，引起中毒。

临床诊断

哮喘?

Rp茶碱缓释片0.1g×50#

Sig:

0.2g

2/d口服

罗红霉素0.125×12#

Sig:0.15g

2/d口服

评:茶碱与大环内酯类及喹诺酮类合用可使降低前者清除率，使得血药浓度增高,半衰期延长,引起药物积蓄作用产生不良反应。尤以红霉素、依诺沙星为著七增加不良反应的联用

患者男，68岁，糖尿病合并肺部感染，关节炎

处方：加替沙星0.4g，iv，qd；泼尼松龙25mg关节

腔注射，2天后引起血糖升高，脚跟疼痛。

用药分析：加替沙星糖尿病禁用。氟喹诺酮类药有致脚跟肌腱病，引起脚跟疼痛，甚至跟腱断裂的严重不良反应。实例：女性患者，42岁，肾脓肿处方：氟罗沙星0.2g，iv，q12h

呋噻米20mg，静推，q12h用药分析：氟罗沙星等氟喹诺酮类药与碱性利尿剂呋噻米合用，使氟罗沙星抗菌作用增强，同时也使尿液碱化，氟罗沙星在肾及输尿管内溶解度下降，引起结晶尿和肾毒性。宜选用三代头孢且无肾毒性的头孢哌酮/舒巴坦2.0g

静滴，一日两次。女性患者，46岁，为三叉神经痛患者。长期服用卡马西平，又因牙周炎而服用红霉素。

【处方】

卡马西平片

0.1g*100片

1片

tid