心力衰竭的电重构

心力衰竭的电重构

心力衰竭（心力衰竭）是各种慢性心脏病的晚发表现。心力衰竭的解剖形态重建是直观而重要的。这是各种适应性变化，由受损心脏的前后负荷增加引起的。这是早搏的结果。在晚间组织的血流动力学中，心力衰竭是一个病理和生理因素。现已证实,在心衰解剖形态学重构发生的同时,甚至在其发生前,心脏的电重构就已存在,只是隐袭而不直观,尚无定性、定量的诊断与分析技术,这使心衰的电重构至今未能形成一个独立而完整的概念被认识,但电重构给心衰患者带来的危害却不亚于,甚至超过解剖形态学重构的危害。电重构与心力衰竭各种器质性心脏病的早期与加剧过程中,心肌细胞和组织形态学改变的同时,心脏电功能的损害就已存在。与解剖形态学的重构相似,电重构也是心衰时出现的一种适应性改变,并对受损心功能有着积极的代偿作用,例如心衰时心肌细胞动作电位时程发生适应性(电重构性)延长,这一延长能使Ca2+内流代偿性增加,进而使心肌收缩力代偿性增强。因此,心衰时心脏不同层面:离子通道、细胞、组织、特殊传导系统等发生的适应性电功能的改变均称为心衰的电重构。电重构在发挥代偿作用的同时,也将成为各种心律失常发生的基质。引发心力衰竭的病因对心衰电重构的认识与研究,多数是经尸检、心脏移植时得到的心衰心脏,以及动物实验中获得。在动物体目前已制成了缺血、起搏、基因、毒素、压力负荷、容量负荷等原因引起的心衰模型,但因种属差异,动物实验得到的数据有时还不能完全等同地用于人体。目前认为,引发心衰的病因与类型不同(缺血性、遗传性心肌改变,心动过速等),其电重构的类型及特征也有不同。同样,心衰不同阶段的电重构特征与形式也不相同,依据不同的特征心衰电重构可有多种分类法。1.心肌细胞电重构及心肌组织电生理特性(1)离子通道重构:离子通道的数量、功能、调节蛋白功能的适应性改变。(2)心肌细胞电重构:心肌细胞动作电位的时程、除极、复极的变化。(3)心肌组织电重构:心肌组织的传导性、不应期、自律性等电生理特性的改变。(4)特殊传导系统电重构:包括缓慢传导、折返、早后除极、迟后除极等。2.电重构性改变(1)原发性电重构:因心衰直接引起心肌细胞和组织电功能的适应性改变,例如心衰时心肌细胞动作电位时程发生的电重构性延长。(2)继发性电重构:是指在心衰继发性病理生理因素的作用下发生电功能的适应性改变,例如交感神经兴奋性增高时固有心率的改变。3.电反馈性电重构(1)原发性电重构:与上相同,是指心衰直接引起心脏不同层面发生的电功能适应性改变。(2)机械电反馈性电重构:是指心衰时心脏机械功能的改变:细胞肿胀、心肌肥厚、心腔扩张、心脏前、后负荷增大等机械性因素,引起机械牵张敏感性离子通道的开放,随之,心肌兴奋性、传导性等发生的电重构改变。对心衰电重构的研究尚处于初期,还需积累更多的资料才能进一步提高认识,届时,电重构的分类也会有新发展。电重构与心功能心脏电功能的直接损伤各种器质性心脏病发展为心衰时,心脏各种原发的病理学因素都能直接损害心脏电功能,并与心肌损伤常同时发生,容易被识别和重视。例如急性心肌梗死时出现的完全性左束支阻滞,这是严重持续的心肌缺血引起心肌坏死的同时左束支传导功能也受到严重损害的结果。急性心梗还常伴发室速,这是心梗区已坏死的心肌形成电传导的障碍区,激动只能沿周围正常或相对正常的心肌发生正常或缓慢传导,严重的缓慢传导能在体表心电图表现为室内传导阻滞。当激动围绕面积不等的1个或几个心肌坏死区发生反复传导时,就能形成环形折返、“8字”折返、“品字”形折返,甚至微折返,使室速或室颤发生。上述心肌损害对心脏电功能的这种直接损伤常能引发心律失常。心衰电功能的重构与心脏电功能的直接损伤全然不同,电重构是指心衰的多种病理生理因素:长期的病理学因素、神经内分泌的过度激活、机械电反馈作用等引起电功能出现多种形式的适应性改变,这些适应性改变在一定程度上能代偿和缓解心功能损害,但同时,这种适应性改变将成为新的致心律失常因素,是心衰致心律失常作用的重要原因。有多种因素参与和引起心衰的电重构(图1中外圈)。而电重构也有除极、复极的改变、传导的缓慢、固有心率下降等多种形式(图1中圈)。但殊途同归,这些代偿性的电重构最终导致折返、早后除极、迟后除极的发生,表现为心衰的致心律失常作用(图1中心)。一.病理改变性电重建心衰时多种病理性因素都能引起电重构。1.有极量限制的病理组织学特性心肌细胞形态与大小的改变是心衰的基本改变,其能明显影响心肌细胞电传导的各向异性。心脏电传导异常可表现为传导速率的降低和病理性各向异性传导,心肌传导功能除受0相除极振幅和速率的影响外,还受细胞耦联、衰减、组织电容性、激动波锋的物理学特征(凸形或凹形)等影响。因此,心脏电传导也受心肌细胞大小、形态、缝隙连接的分布、细胞外基质、纤维走行等诸多因素的影响。当动作电位沿传导轴线扩布时则传导流畅,沿非传导轴线的扩布则传导缓慢或中断,正常时存在的这种情况称为生理性各向异性传导。而心衰时心肌细胞的形态学改变、排列紊乱、缝隙连接位置与表达异常、细胞外连接组织的数量和分布异常,这些因素将引起病理性各向异性传导的发生,引起传导方向的紊乱,传导速率下降和传导的不均一。心肌细胞的形态学改变涉及到细胞膜离子通道的形态、数量、功能、调节蛋白等诸多方面。2.房纤维化和神经病正常时,心肌纤维化存在着增龄性改变,属于退行性变。而缺血与非缺血性心肌病的心肌纤维化常随病程的发展呈进行性加重,并逐渐替代正常的心肌组织(图2)。尸检证实,窦性心律时的心房纤维化约为5%,而阵发性和永久性房颤患者的心房纤维化分别为14%和35%。心肌病患者早期微小的斑点状纤维化日后还能融合成较大的纤维区,甚至瘢痕区,这些丧失了传导功能的瘢痕区常是心肌病患者心电图出现病理性Q波的原因。心衰时,心肌传导速度的下降与心肌纤维化程度呈正相关,广泛的心肌纤维化可使心室肌除极电位显著降低而形成心衰患者心电图常见的肢体导联低电压改变(图3、图4)。心肌纤维化除了能使传导减慢外,还能形成传导的阻滞线,而功能性或解剖性阻滞线又是折返发生的基质,严重的室内传导障碍能使心电图QRS波发生“分裂”(图4)。3.接蛋白的表达心肌缺血能引起心肌细胞动作电位时程的延长,Ca2+摄取异常以及连接蛋白的单侧表达等。此外,缺血细胞的凋亡能引起代偿性心肌肥厚和纤维组织增生。缺血还能引起交感神经的刺激,引起炎性物质的增多,心肌坏死区自主神经的再生及支配的不均一性,都将成为心律失常的发生基质。4.利用化学和电通道,保证各向异性传导正常时心肌细胞的缝隙连接蛋白(Cx43、Cx40、Cx45等)位于闰盘,在细胞连接处纵向形成化学和电通道,保证均一的各向异性传导。心衰时,缝隙连接蛋白的变化是重要的电重构,其能迅速脱耦联,使Cx43蛋白表达减少,单侧表达,在纵向横向的分布紊乱,使心肌细胞间的横向分布比例增多。缝隙连接蛋白的改变能引起传导缓慢,传导的空间不对称性,不连续传导等。二.离子通道重构心衰时细胞学和组织学电重构的基础是离子通道重构,其包括离子通道数量、功能表达的改变,还包括通道的调节蛋白、信号转导蛋白、相关酶学的改变。1.ca2+循环过程Ca2+和Ca2+循环是心脏电功能与机械功能耦联的核心,Ca2+的跨膜内流先参与心肌细胞的除极,随后又直接参与心肌细胞肌丝的横桥滑动及机械收缩。Ca2+经心肌细胞膜上电压门控的L型钙通道进入细胞内的过程持续数毫秒,随后与肌浆网上兰尼碱受体(RyR)结合并触发“钙制钙”效应,使肌浆网瞬间释放大量的Ca2+而形成钙瞬变。钙瞬变使胞浆中游离Ca2+数量骤然升高100倍(10-7mmol升到10-5mmol),大量的Ca2+与肌钙蛋白生成复合物后移位,使肌动蛋白与肌凝蛋白横桥的接合点充分暴露并被激活,进而引起横桥滑动和心肌细胞的收缩。收缩后,与肌钙蛋白生成复合物的Ca2+被释放,在Ca2+-ATP酶(肌浆网钙泵)的调节下,肌浆网快速摄取胞浆内大量的Ca2+并贮存,准备下次释放。同时细胞膜上的Na+-Ca2+交换体成为转运收缩后胞浆中大量游离Ca2+的另一重要通道,约20%的游离Ca2+经Na+-Ca2+交换体转运到心肌细胞外,形成舒张期的钙外流。当胞浆中游离Ca2+浓度下降100倍时,横桥滑动的反向运动使心肌细胞舒张。所以,这种周而复始的心肌收缩与舒张过程实际就是一种稳态的Ca2+循环过程(图5)。该循环中Ca2+的浓度高则激活肌丝横桥滑动的数量多,心肌收缩力增强,否则相反。交感神经兴奋时可使Ca2+循环量加大,被激活的横桥滑动数量随之增加,心肌收缩力也将增强。2.肌浆网钙流系统主要发生在其资Ca2+通道和Ca2+循环的重构是心衰最重要的离子重构,该重构涉及的因素多,过程复杂。(1)Ca2+内流代偿性增加心衰时心肌收缩力下降及Ca2+摄取减少(图6A、B),此时为了代偿性增加Ca2+的摄取量,在多种因素的作用下心肌细胞动作电位发生适应性或称电重构性延长,使2相平台期也随之延长,这使发生在2位相的电压依赖性Ca2+通道的失活明显减慢,使Ca2+内流代偿性增加,同时使心肌收缩力代偿性增强(图6C),使心衰的电重构充分起到代偿性作用。研究证实,心衰时心室肌细胞L型Ca2+通道虽然数目减少,但剩余通道的功能状态出现代偿性改变,通道的开放概率和经L型Ca2+通道的总体平均电流增加2倍。(2)钙瞬变减弱RyR受体(Ryanodinereceptor)位于肌浆网表面,是肌浆网发生钙瞬变时的Ca2+释放通道,共有三种亚型,人体心脏主要为RyR2亚型。RyR受体的结构和开放特性受调节蛋白CaMKⅡ(Ca2+依赖性蛋白激活酶Ⅱ)和PKA(蛋白激酶A)的影响,心衰时这两种调节蛋白的表达增强,两者的过度磷酸化将引起RyR功能的改变,使肌浆网Ca2+瞬变的幅度减小,衰减延迟,使收缩期心肌细胞胞浆中游离Ca2+减少,部分抵消了适应性Ca2+内流增加的作用。(3)肌浆网钙负荷减少肌浆网钙泵(肌浆网Ca2+-ATP酶)是肌浆网主动摄取胞浆中游离Ca2+的一种钙转运蛋白。肌浆网钙泵的功能受到受磷蛋白的调节,正常时受磷蛋白能增加钙泵与Ca2+的亲和力,使Ca2+的摄取速率加快。而心衰时,其表达和活性降低,使钙泵与Ca2+的亲和力下降,使肌浆网再摄取胞浆中Ca2+的数量减少,进而使肌浆网内钙负荷减少,贮Ca2+总量下降,同时也使舒张期胞浆中Ca2+增高和心脏舒张功能下降。(4)钙外流增加Na+-Ca2+交换体(Na+/Ca2+exchanger,NCX)是心肌细胞膜上的一种转运蛋白,主要功能是进行跨细胞膜的阳离子交换,即同时携带3个Na+和1个Ca2+进行跨细胞膜的两侧移动,跨膜转运分成正向(Na+进、Ca2+出)和反向(Na+出、Ca2+进)两种。心衰时NCX表达和活性上调而表现为正向转运,使Ca2+的外流增加,其重要的代偿意义是使胞浆中因钙泵功能下降引起胞浆中Ca2+增加的情况得到缓解,有利于钙稳态,改善心肌舒张功能。但是,Ca2+外流的增加能间接加重肌浆网钙负荷的减少,对心肌收缩性产生不良影响。由上看出,心衰时Ca2+通道及Ca2+循环发生的重要而复杂的重构既有代偿作用,又兼有不利影响。3.心脏病患者的ito电流和ikr、i保水性变化(1)钠内流(INa)心肌细胞的钠内流速率与传导功能密切相关,钠内流的减弱能引起传导缓慢和室性心律失常。现已证实,心衰时心肌细胞的快Na+(INa)内流减少,而Na+通道的失活减慢必然使晚钠电流(INaL)明显增加。此外,晚钠内流的增加与CaMKⅡ明显增加有关。最终使总的Na+内流增加,形成心肌细胞动作电位时程适应性延长的又一机制(图7)。(2)钾通道电流(IK)心衰时多种钾通道发生重构,但心衰的病因不同,各种钾通道改变的程度也不相同:(1)Ito电流:心衰时Ito电流减弱,Ito电流形成动作电位复极的1相,其决定随后平台期的水平。Ito电流还与跨室壁复极离散度密切相关,因Ito在心外膜心肌细胞的密度明显高于内膜;(2)Ikr和Iks电流:心衰时Ikr和Iks减弱,尤以Iks减弱更明显。而Iks与心脏复极储备功能密切相关,Iks的减弱将使心脏复极储备功能下降,更易受到抗心律失常药物的不良影响而引发尖端扭转型室速等心律失常;(3)Ik1电流:Ik1(内向整流K+电流)维持着心肌细胞静息膜电位和复极终末期,不同病因的心衰Ik1电流减弱的程度不同(表1、表2)。上述多种离子通道的重构使心肌细胞动作电位时程发生适应性延长时,一定存在重构的不均一性,进而增加不应期的离散度,使折返性和触发性心律失常容易发生。4.重构心肌组织的复极空间离散度心衰时Ca2+通道适应性重构的代偿意义体现在Ca2+内流的增加和心肌收缩力增加,以及最终的心输出量代偿性增加。但这种电重构也将成为心衰致心律失常作用的基质之一。正常心脏的左、右心室之间、不同部位的心室肌之间就存在着生理性复极差异,随着多种离子通道的重构,不同区域心室肌之间的复极离散度将增大,使复极的空间离散度出现病理性增加。此外,离子通道的重构还使同一部位不同层次的心室肌之间生理性复极差异变大,进而形成病理性跨室壁复极离散度,并能导致心律失常的发生(图8)。三.房结自律性的变化交感神经活性增强和迷走神经活性减弱是心衰的另一特征,这种继发的病理生理性改变与心衰电重构直接相关。自主神经在多个层面调控心脏,相互之间又高度整合。交感和迷走神经的调节中枢位于下丘脑和延髓,其内部与外部均有精细的通道相互联络而完成心血管功能的调控,调节的主要方式为压力感受器反射。此外,还有心脏内的自主神经支配,心脏内十分精细的神经网络部分位于心外膜脂肪垫中,心脏局部调节系统的功能与高位脑中枢存在一定的独立性,并有着重要的临床意义。例如心肌缺血、糖尿病的神经病变损害脂肪垫内神经元功能时,可增加心内自主神经兴奋性的不均一和心律失常易感性。在心肌细胞水平,自主神经的感受器及递质的受体通过与细胞膜上G蛋白耦联而控制着离子通道、离子泵和离子交换体。心衰时交感神经活性的增强对电重构有多种直接作用。首先是容量和压力负荷的增加可使窦房结HCN(环核苷酸门控通道)的mRNA和蛋白表达减少,使If电流下降。If电流是一种超极化激活的环核苷酸门控通道(HCN),If电流的降低使窦房结自律性细胞的自动化除极减弱、减少,使窦房结的固有心率降低,其可视为对心衰心交感神经活性增加的一种保护性反应。心衰患者体内儿茶酚胺水平常能增加几倍或更高,使运动后心率增加的幅度加大,这是心衰心脏窦房结变时性过度的结果。过度的变时性使心衰患者运动后心率的增加与代谢增加不匹配,而运动停止后,代谢率下降时心率的恢复也变得缓慢。除对If影响外,β受体激动剂和RAAS系统的活性物质对其他通道也有直接影响。包括儿茶酚胺影响Ca2+摄取,血管紧张素Ⅱ抑制Ito和延迟整流钾电流,抑制钠钾ATP酶的活性等。此外,交感神经兴奋性的增强还使心率变异性(HRV)降低,增加心衰时心律失常的易感性,与心衰患者猝死的高发密切相关。四.机械电反馈性电重构机械电反馈是指心脏的机械功能对心脏电活动产生影响,临床存在大量的机械电反馈现象:外科医师用手指弹击心脏的机械力能使停跳的心脏复跳(图9A),心肺复苏时胸前区的叩击能终止室速,甚至能终止刚刚发生的室颤(图9B),而心导管触碰心室内膜的机械力可引起室性早搏,心室内的脉冲式容量刺激能引发室早。当机械电反馈的作用持续存在时,可引起心脏的电重构。业已证明,心室容量、心脏前、后负荷的改变能在离体和在体的心房、心室、人体和动物心脏引起电重构。心脏是机械敏感性器官,一定强度的牵张力能使心脏正常和异位自律性升高。在离子通道水平,机械敏感性离子通道分为牵张激活性和失活性两类,前者更常见。除此,还有对细胞体积敏感的离子通道,能被细胞体积的增大而激活(容积激活性离子通道)。另外,电压或称配体门控的离子通道也有一定的机械敏感性,包括电压依赖性Ca2+和K+通道,牵张和细胞容积能调控这些通道及转运体。细胞肿胀引起的牵张比纯粹的机械牵张力更复杂,其还能激活Na+-H+交换器使细胞内Na+浓度增加,进而再经Na+-Ca2+交换体使细胞内Ca2+浓度增加。资料表明,细胞肿胀和牵张发生5ms内就能激活某些酶,但有些通道则需牵张持续1min时才被激活。心衰时慢性细胞肿胀和机械牵张的增强可使Ca2+内流减弱,但同时发生的Ik减弱和Na+-Ca2+交换体使Ca2+内流的增加将使前者得到补偿。慢性牵张能引起心肌组织电生理特性发生持续性重构,对心肌传导性的影响是使心肌传导速度先增快后降低,最终传导性的减弱能使QRS波时限和左房激动时间相对延长,严重时发生局部传导阻滞。资料表明,心房壁张力增加40%时传导速度下降25%,心室内压力增加30mmHg时室内和室间传导速度下降16%。牵张对心肌兴奋性有增强作用,持续性牵张能使心室肌兴奋的离散度增加、不应期延长,同时室壁或腔内压力的升高都能增加早后除极、迟后除极的发生,使心律失常更易触发。心衰时机械电反馈的作用起效迅速,电重构的程度与心腔容量和压力变化呈线性关系,并存在区域性差别,例如左室扩张可使左室不应期改变,但右室不应期不受影响。此外,不同层面的心室肌细胞中,中层M细胞动作电位持续的时间长,受到的影响将更大。因此,心衰时牵张性电重构也将增加复极的空间差异、跨室壁差异,增加电功能的离散度,形成折返、早后除极、迟后除极发生的基质。心肌梗死发生率与心律失常相关性心衰电重构出现的早期有一定的代偿作用,随后将成为心律失常发生新的基质。而心衰患者心律失常与猝死发生率显著高于非心衰患者,这与心衰的电重构、及其致心律失常作用直接相关。此外,电重构具有多种形式的危害:或引发新的心律失常、或使原有的心律失常加重,构成心衰致心律失常作用的多样性。一.早后除极的发生机制心衰时自发和诱发的室性心律失常多与后除极触发机制有关。后除极既是心衰时电重构、Ca2+通道重构、信号分子重构、超微结构重构等多重因素作用的结果,又是心衰致心律失常作用的重要原因。后除极分为早后除极(EAD)和迟后除极(DAD)两种。早后除极发生在动作电位2相或3相。心衰电重构时动作电位时程的延长,以及平台期的同步延长使EAD更易发生,因为在“窗流”的电压范围内,Ca2+通道可以重新开放,这种经L型通道的Ca2+转运异常可使正常膜电位存在的低振幅棘波的幅度增高,当达到除极阈电位时则引发短联律间期的早后除极(图10)。迟后除极发生在复极后的舒张期,与Na+-Ca2+交换体的反向转运有关,即Na+-Ca2+交换体将一个Ca2+转运到细胞内,同时将3个Na+转运到心肌细胞外的过程,最终能引起Ca2+内流增加。心衰时的电重构除了使动作电位时程延长增加Ca2+内流外,还能通过电压门控Ca2+通道开放时间的延长而增加细胞内的Ca2+浓度,增加Na+-Ca2+交换体的电化学驱动力而增加Ca2+摄取。迟后除极还与舒张期的“Ca2+渗漏”有关,即心衰时CaMKⅡ介导的RyR过度磷酸化,使肌浆网钙负荷、钙瞬变减少的同时引起舒张期向胞浆的Ca2+渗漏增加,进而引发迟后除极。同时,RyR高表达区的过度磷酸化还是儿茶酚胺敏感性室速的促发因素。二.血流动力学障碍心衰致心律失常作用是电重构的不良后果。心衰的危害除心功能不全引起的血流动力学障碍外,还包括因心脏电功能重构而引发的心律失常。心衰性心律失常能损害和恶化心功能,还能显著增加脑卒中的发生,增加致残率(图11),引发的室性心律失常还能导致猝死,增加死亡率。1.非持续性室速60%~100%的心衰患者存在室早、频发及复杂室早,40%~60%的患者存在非持续性室速。此外,心功能Ⅰ、Ⅱ级患者持续性室速的发生率为15%~20%,而心功能Ⅲ或Ⅳ者增加到50%~70%,因此,心衰患者的室速与左室功能明显相关。2.房颤发生率高心衰患者房性心律失常的发生率高达60%~95%,以房颤最常见,发生率高达40%~50%,这比一般人群和普通心血管病人房颤发生率高出10倍到几十倍。此外,心衰伴房颤者脑卒中发生率的明显增高与其血流动力学特征密切相关,并使严重心衰伴房颤的死亡率明显增加。3.心力衰竭患者死亡情况现已明确,猝死最强的预警因子为左室EF值,左室EF值的下降伴随心衰患者猝死几率的增加(图12),这使严重心衰患者成为ICD一级预防的Ⅰ类适应证。需要注意,心衰更为严重者猝死的相对比例虽然低,但猝死的总人数却高(图13)。严重心衰患者猝死的特点是因缓慢性心律失常引发的比例增高。一般的心律失常性猝死中,约80%死于快速性心律失常,约20%死于缓慢性心律失常。而晚期心衰患者的猝死,50%~60%死于严重心动过缓或电机械分离,40%者死于快速性心律失常的室速或室颤。有趣的是,有关ICD预防猝死的循证结果与上述略有不同,这些循证结果表明,ICD的一级预防能使左室EF值更低者受益率更高,而被ICD有效治疗的都是室速和室颤。三.电重建导致心力衰竭心衰电重构的不良作用还表现在使原有的心律失常加重,使其发作更频繁、更持续或进展为慢性,这种情况以心衰时房颤更显著。1.房颤机构的持续存房颤的电重构可使房颤加重,使初期持续时间较短并能自行终止的阵发性房颤,逐渐发作频繁、持续时间延长、进展为持续性房颤、最终变为永久性房颤。房颤电重构的理论最早由Allessie提出,其发现房颤的持续存在能使心房不应期进行性缩短,房颤时f波间期逐渐变短,而且心房不应期的频率自适应性也遭破坏,使患者房颤的易感性增加。而心衰存在时,能使房颤的这种电重构现象变得更明显。2.神经素a型房颤时快速的心房率能使经L型通道的Ca2+内流增加,使Ca2+与钙调蛋白的结合增加,进而使钙神经素的活性增加。钙神经素是一种Ca2+依赖性的磷酸酶,其激活T细胞的核因子去磷酸化后进入细胞核,并能下调L型钙通道а亚单位mRNA的转录,最终使L型Ca2+通道亚单位蛋白下调,使跨膜的Ca2+内流减少。结果,处于房颤节律的心房肌细胞动作电位时程发生代偿性缩短,进而防止心房率增快引起细胞内的Ca2+超载,但同时也起到使房颤持续存在的危害(图14)。3.房颤时mtrna表达变化(1)内向电流的变化:房颤时钠内流密度和Na+通道а亚单位的表达未见异常,但存在电压依赖性Na+通道失活的正向变化,使INa进行性减弱及房内传导缓慢。而ICa内流减弱约70%,导致动作电位平台期消失,L型Ca2+通道表达的下降将成为房颤时动作电位时程和不应期缩短的重要原因,L型Ca2+通道表达下降是а亚单位mRNA和蛋白表达降低的结果。此外,房颤时心房肌细胞肌浆网Ca2+的自释放及Ca2+容量无变化,只是钙瞬变幅度降低,衰减变慢。与Ca2+相关的蛋白:如钙调蛋白、磷酸酶等无变化(图15)。(2)外向电流的变化:动物实验表明,房性心律失常发生24h内Ito电流减少,而房颤患者心房肌细胞的电压门控K+通道的密度和分子构成有变化,Ito电流减弱约60%。此外,IK1的增强将导致细胞膜超极化。IKr和IKs无变化,而IKur减弱或无变化。4.房颤持续发展房颤时代偿性电重构能防止快速心房率引起的细胞内Ca2+超载,但同时引起Ca2+内流减少和心房肌收缩力降低,进而能增加血栓形成的风险。此外,电重构时的Na+内流减弱可使传导速度减慢,使折返波的波长缩短,使房颤更易维持。而电重构时Ca2+内流的减少使动作电位及不应期缩短,将使房早或起源于肺静脉的异位激动更易诱发房颤,并能增加心房内折返子波的数量而使房颤容易维持。显然,房颤时电重构在预防细胞内Ca2+超载起到积极代偿作用的同时,也带来多种危害,充分证实电重构的双刃性。上述房颤电重构促使房颤加重的现象,在心衰伴房颤患者表现的更明显、更充分,心衰伴房颤的心房率更快,房颤f波碎裂更明显,使房颤适应性重构及房颤病情的进展更快,程度更重,这也是心衰电重构危害的表现。电力重建和破坏控制对心衰电重构认识的提高,能更清晰地认识心衰致心律失常作用的本质,还能为防治开拓思路,另辟新径。1.受体阻滞剂β受体阻滞剂是充血性心衰药物治疗的支柱,其能直接对抗交感神经兴奋性增高的各种有害作用。因此,β受体阻滞剂不仅有直接或间接的抗心律失常作用,还兼能逆转因交感神经过度兴奋或机械电反馈作用引起的电重构。β受体阻滞剂是唯一被证实能降低猝死的药物,在CIBIS-Ⅱ和MERIT-HF研究中,猝死分别减少44%和41%,减少因心衰引起死亡的49%和26%(表3)。2.糖药的使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等药物有明显拮抗心衰时