伊普利特治疗心律失常的临床应用与安全性

伊普利特治疗心律失常的临床应用与安全性

1类抗心律失常药物伊伯特被用作一种新型抗心力衰竭药物，于1995年12月由美国国家食品药品监督管理局（f）批准，用于90天内的持续心室振动（以下简称心室振动）和室间沉降（以下简称室球动物）的快速复发性治疗。在过去的15年里，国外的临床应用经历了许多经验。我国生产的伊布利特于2007年获中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市,至今临床应用仅3年,目前还处于使用初期。近年来,对药物应用的安全性问题越来越受到重视,2010年4月ACC/AHA发表的“院内获得性尖端扭抟型室性心动过速(ToradedePoint,TdP)防治专家共识”则能证实这一趋势。伊布利特在有效与安全方面的双重性十分突出,一方面抗心律失常作用的有效性高;另一方面,兼有不良的心脏电生理作用,能引发一定的TdP。因此,应用伊布利特有效治疗心律失常的同时,要严防其可能发生的副反应,这是临床用好此药的关键,也是临床的迫切需要。Ⅲ类抗心律失常药物是一类非特异性或特异性延迟或阻断K+外流的药物,K+通道广泛分布于心脏、心血管等部位。在众多种钾通道中,最重要的是快速激活延迟整流性钾电流(Ikr)通道:其激活、失活都快,是复极3位相(快速复极相)最重要的K+电流。其次是缓慢激活延迟整流钾电流(Iks)通道,其激活和失活慢,而电流强度大,主要在复极的2,3位相末期开放,Iks通道主要分布在心外膜心肌细胞。根据对不同K+通道的作用特点,Ⅲ类抗心律失常药物分为3个亚型:①Ikr阻滞剂:阻断Ikr通道,包括索他洛尔、多菲利特和伊布利特。②兼有Ikr和Iks阻滞剂:同时阻滞两种通道的药物,包括胺碘酮和替地沙米(Tedisamil)。③Iks阻滞剂:尚无,正在研制中。因此,伊布利特是一个经典的Ikr阻滞剂,Ikr通道在心室肌的内、外、中三层呈均匀分布,但中层心肌细胞的数量大,使其对中层M细胞的净效应最强,对内、外膜心肌细胞影响相对较小,应用后可使3位相快速复极明显延迟,进而使QT间期延长。由于对心外膜心肌细胞复极影响较小,同时使中层M心肌细胞复极时间明显延长,结果跨室壁的复极离散度明显增大,进而容易引发TdP。除能增大跨室壁复极离散度之外,伊布利特尚有其他不良的心脏电生理作用,包括激活2位相Na+内流,这一作用能增强有致心律失常作用的晚Na+电流。此外,伊布利特还轻度增加2位相Ca2+内流,引起一定程度的细胞内Ca2+负荷加大,有利于迟后除极的发生,进而触发TdP。既然伊布利特兼有几种不良的心脏电生理作用,但迄今为止,为什么伊布利特仍然是新发生的房颤和房扑转复治疗的一线药物呢2006年ACC/AHA/ESC《房颤治疗指南》中建议,对于不伴心力衰竭(简称心衰)新发生(<90天)的房扑、房颤患者,伊布利特的复律治疗属于Ⅰ类适应证。而且在国外,包括美国至今,其仍然是心律失常药物治疗领域最活跃的药物之一。有三个主要原因引起这种看似矛盾的状态:①伊布利特明显的疗效:资料表明,伊布利特转复新发生的房扑有效率高达50%～90%,转复新发生的房颤有效率为30%～70%,而且转复心律起效快,使临床医生十分偏爱;②虽然伊布利特能引发一定数量的TdP,但绝大多数为非持续性TdP,不引起严重后果,仅少数患者发生持续性TdP或蜕化为心室颤动(简称室颤)需要电转复治疗;③伊布利特引发的TdP多数发生在高危患者,患者存在着促发或触发TdP的危险因素,TdP发生前还多有预警心电图的各种表现。因此,增加TdP的防范意识,对TdP高危患者更为慎重的用药,将使绝大多数严重TdP和室颤的发生可以防患于未然,避免或减少发生。国外的经验表明,当医生提高了TdP的防范意识后,则能安全、有效地用好伊布利特。中国应用伊布利特尽管滞后了10年,但如果能够认真吸取和借鉴国外应用的经验,借鉴近年来有关TdP的研究成果及相关的指南意见,我们则能少走弯路,较快地用好伊布利特,为广大患者造福。换言之,当我们能更深入地理解伊布利特的药代学和药效学特点,熟悉其存在的不良心脏电生理作用及防范要点后,中国的临床医生则能大胆地开始使用并逐步娴熟地用好伊布利特,把可能发生的不良反应降低到最大程度。为了规范和提高我国伊布利特的临床应用水平,中国生物医学工程学会心律分会、中国医药生物技术协会心电学技术分会、中国医师协会心血管内科医师分会共同邀请了国内部分心血管病学与心律学的知名专家、经过反复的文献复习、讨论、最终编写了本专家共识。本共识的数据来源包括:①Pubmed截止至2010年4月关于伊布利特的文献;②中文数据库中关于伊布利特的文献;③AASLD、EASL和APASL截止至2009年年会的会议摘要;④专家的个人经验与意见、不同数据类型对应的证据等级与既往的定义和标准相同。2伊格利斯特的药理作用2.1富马酸伊菲尔德特基磺胺virtrat伊布利特是一个Ⅲ类抗心律失常药物,其结构和索他洛尔相似,具有延长复极的作用,它既是β-肾上腺素受体拮抗剂的同系物,又是一种甲基磺胺类化合物。富马酸伊布利特(fumarateibutilide)是一白色或类白色粉末,水的溶解度为100g/L以上,pH在7.0以下。富马酸伊布利特有外消旋(+)和(-)的对映体,化学名为:±N-[4-(4-乙基庚胺基-1-羟丁基)]苯基甲磺酰胺富马酸盐(异丁替酯∶富马酸为1∶0.5),分子式:N22H38N2O5S,分子质量为442.62(图1)。2.2其他抗心律失常作用伊布利特主要抑制K+通道,特异性抑制Ikr;与其他Ⅲ类药物不同,伊布利特还促进平台期缓慢Na+内流和Ca2+内流,进而使心肌细胞动作电位延长更明显,并延长QTc间期及有效不应期,进而发挥其抗心律失常作用,尤其是折返机制参与的心律失常。2.2.1伊培养对ikr通道的抑制作用K+外流是心肌细胞复极的主要离子流,心肌细胞的电生理研究发现,伊布利特有明显的抑制延迟性整流K+电流(Ik)的作用,对Ikr通道的抑制作用尤为显著,对Iks仅有较弱的抑制作用,对内向整流K+电流(Ik1)的作用不明显。因此,伊布利特是一个特异性Ikr阻滞剂,其对Ikr通道的抑制作用呈剂量依赖性,Ikr通道的活化与失活无明显的时间依赖性。抑制复极的外向K+电流将使复极延缓,同时延长QT和QTc间期。Ikr通道主要在复极3位相开放,故伊布利特主要通过延长3位相使QT间期延长。2.2.2房颤和房扑转复常用剂量的伊布利特有促进平台期缓慢Na+内流的作用,通过延长2位相而延长动作电位时程、QT和QTc间期,并减慢传导,减少折返的形成,起到将房颤或房扑转复为窦性心律的作用。伊布利特还使心肌细胞钠内流(INa)失活后再次恢复的速率减慢,导致INa的峰电流降低,且对INa失活后的再恢复呈浓度依赖性抑制。INa峰电流的降低使0相最大的除极速率(Vmax)下降及幅度降低,也使动作电位时程因此而延长;但不同的是,这一作用影响的是心肌细胞的除极,是通过延长0位相而使动作电位时程适当延长,并减慢心肌传导,防止折返形成,该作用也是伊布利特终止房颤或房扑的电生理机制之一。2.2.3内流相对速率伊布利特还有促进平台期缓慢的Ca2+(L-Ca2+)内流作用。心肌细胞复极时K+外流和Ca2+、Na+内流的相对速率决定了2位相平台期的长短。伊布利特促进2位相的Ca2+内流,可使动作电位时程进一步延长,复极时间及QTc间期延长。显然,这一离子通道的作用,将延长2位相并延长复极时间及QT间期;另一方面,Ca2+在2位相平台期内流的增多,容易诱发早后除极,进而触发TdP,构成伊布利特的致心律失常的机制之一。2.3心肌组织的电生理作用伊布利特对心肌和特殊传导系统的电生理特性均有抑制作用。2.3.1结细胞自律性伊布利特抑制复极时的Ikr,进而降低窦房结结细胞的自律性,抑制最大舒张期电位的自动去极化,结果延长窦房结恢复时间,轻度减慢窦性心率。因此,有窦房结功能障碍的患者应慎用本药。2.3.2伊比和房颤复律治疗药物伊布利特能延长心房肌的有效不应期并增加电的异质性,对心房肌的电生理作用比心室明显强。伊布利特对心房肌的电生理作用有剂量依赖性,与患者的心率无相关性。伊布利特在房颤复律治疗的国际指南中,被列为无心衰患者新发生的房扑和房颤复律治疗的Ⅰ类推荐药物。最近文献报道,伊布利特联合其他抗心律失常药物如普罗帕酮可显著提高房颤的转复率。2.3.3室内关闭伊布利特能使房室结传导的AH间期延长、文氏阻滞点下降,有效不应期明显延长。2.3.4shpflichet油田系统伊布利特延长His束-浦肯野系统的相对及有效不应期,虽未见副作用报道,但慎用于有束支阻滞的患者。2.3.5剂量依赖的作用伊布利特延长心室肌的有效不应期和QT间期,其增加心室跨壁复极离散度的作用呈剂量依赖性。伊布利特可轻度降低心室率,有抑制室性心律失常包括室性心动过速(简称室速)和室颤的作用,并能降低室颤除颤的阈值。2.3.6旁路有效不应期的延长伊布利特能延长预激综合征患者显性或隐匿性旁路的有效不应期。延长旁路前传的有效不应期,使旁路发生前向传导阻滞。同时还有延长旁路逆传有效不应期的作用。3代动力学与疗效3.1代谢方法和过程3.1.1伊菲尔德特的代谢特征伊布利特的肝脏首过效应大,使其生物利用度低,故本药无口服剂型。静脉注射(简称静注)伊布利特的药代动力学与剂量呈线性关系。静脉给药后,迅速分布于细胞外液,伊布利特血浆浓度呈多指数式快速增加,血浆稳态分布容积为6.6～13.4L/min,分布容量较大(约11L/kg体重),最低蛋白结合率为40%。在健康志愿者中,伊布利特具有较高的全身血浆清除率(约29ml·min-1·kg-1),血浆清除半衰期为2～12h,平均6h。80%的原药经肝脏代谢,除一个代谢产物外,其他7个代谢产物均无生物活性,使代谢产物基本无药理作用、无抗心律失常作用。在健康男性的志愿者中,按0.01mg/kg的剂量应用时,约82%的伊布利特经尿液排出(包括注射剂量7%的伊布利特原形药),18%从粪便排出。主要代谢途径为庚基侧链氧化,5%～10%的药物以原形由尿液排泄。肝脏功能受损时药物清除可能减少,作用时间将延长,应用时需延长监测时间。3.1.2其他抗心律失常药物本药肝内代谢的酶系统尚未确定,因而很难评价与其他药物的相互作用。研究表明,伊布利特的药代动力学不受患者性别、年龄、左室功能、心律失常种类以及合并用药(华法林、地高辛、钙离子拮抗剂和β受体阻滞剂)的影响。但有些因素能影响伊布利特的体内代谢。①抗心律失常药物:Ⅰa和其它Ⅲ类抗心律失常药物的静脉制剂不宜和伊布利特同时使用,可在注射后间隔4h使用,但近年也有同时应用的报告。②其它延长QT间期的药物:对正服用延长QT间期的药物(如吩噻嗪、三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药和某些抗组织胺药)的患者,同时使用伊布利特可增加TdP的发生。伊布利特引起QT间期的延长与剂量、血药浓度、给药速度等有关,延长程度随药物应用剂量的增大和给药速度的加快而增高。延长的峰值常在给药结束时出现,2～6h后恢复到基线水平。研究表明,伊布利特延长QTc间期的作用与血药浓度呈正相关,10min内静注伊布利特0.03mg/kg或8h内缓慢静注伊布利特0.01mg/kg时,QTc间期分别延长36%和45%。③地高辛:地高辛与伊布利特合用时,对伊布利特的安全性和有效性没有影响。3.2伊菲尔德特不影响血流动力学的患者血压伊布利特对血流动力学的影响不大,先后以0.03mg/kg和0.06mg/kg两种剂量重复给药的多中心研究结果表明,对血流动力学稳定的窦性心律患者,伊布利特不影响PR间期、QRS波时限、心输出量、肺动脉压、肺毛细血管楔压、动脉血压、心率等,即使存在心功能不全的患者(左室射血分数<0.35)也未引起血流动力学的明显改变。Domanovits等报道,持续时间<48h的房颤或房扑患者使用伊布利特复律时,血压平稳,平均心室率可从给药前的132次/分降至77次/分,但无心动过缓发生。3.3伊高乳的治疗该药不能用于妊娠女性,除非存在药物治疗心律失常的意义远大于对妊娠可能造成危险的紧急情况。伊布利特分泌到乳汁的研究尚未开展。因此,伊布利特治疗时应放弃母乳喂养。本药治疗房颤或房扑时,不包括年龄18岁以下的患者。一般来说,对老年患者用药剂量的选择要慎重,通常从最低剂量开始,因为对老年患者药物降低心、肝、肾功能的作用大,发生并发症的几率高。4房扑或房颤的药物治疗2007年国产伊布利特正式用于临床,使我国房扑或房颤的药物转复治疗又多了一种选择。专家认为,国产伊布利特的临床应用将能影响我国心律失常药物治疗的现状。4.1适应性证明4.1.1伊菲尔德特转复治疗的临床效果和疗效大量的临床研究证实,伊布利特能快速有效地转复新发生的房颤或房扑,转复房颤或房扑的时间为19±15min,转复房颤的成功率为31%～77%,转复房扑的成功率高达54%～87%,明显高于普鲁卡因胺、普罗帕酮、胺碘酮、索他洛尔等抗心律失常药物[30,31,32,33,34,35,36]。基于众多循证医学的证据,2006年ACC/AHA/ESC《房颤治疗指南》已将伊布利特作为房颤转复治疗的Ⅰ类推荐。鉴于伊布利特的药代学及药效学的特点,使其特别适合下述新发房扑、房颤的转复治疗。⑴心脏外科围手术期房扑、房颤的转复:心脏外科围手术期的患者,因存在各种器质性心脏病,术前精神紧张、恐惧,术中创伤,术后各种插管,疼痛等多种因素,使围手术期房颤的发生率高达10%～40%,发生的房扑、房颤伴快速心室率,往往需要尽快、甚至急诊处理。2006年ACC/AHA/ESC《房颤治疗指南》指出,心脏外科术后房颤患者应用伊布利特转复治疗是合理的(Ⅱa,B)。Vanderlugt等报道了一项双盲、随机、多中心的临床研究,观察心脏外科术后1～7天内新发生的房颤或房扑患者302例(持续1～3h),其中房颤201例、房扑101例,69%的患者行冠状动脉旁路移植术,20%行心脏瓣膜术。11%行心脏瓣膜术联合冠状动脉旁路移植术。31%患者的左室射血分数<0.40。结果显示,伊布利特组的疗效明显高于安慰剂组,并存在明显的量效关系,即安慰剂组转复率15%,伊布利特0.25,0.5和1.0mg治疗组的转复率分别为40%、47%和57%。⑵起搏器术中伴发的房扑、房颤的转复:起搏器植入术中发生房颤、房扑的几率高,这与患者年龄多数偏高、存在房颤发生的基质因素、精神紧张、术中电极导管对心房壁的机械刺激等有关。一旦发生房颤、房扑将直接影响植入术,包括术中心房起搏电极导线置放位置的判定,各种参数的测定等,例如不能测定窦性心律时心房A波的幅度,心房起搏的阈值等。因此,术中一旦发生房颤、房扑时需要当即进行转复节律治疗。过去多用西地兰、普罗帕酮、胺碘酮等药物转复,但药物转复治疗的时间长,疗效不肯定,不仅延误了手术时间,还可能使治疗失败。除药物转复方法之外,还可行电转复,但患者需要禁食、麻醉等,部分术中患者不能应用。目前还用伊布利特做急诊转复治疗,临床资料表明,伊布利特转复起搏器患者术中伴发的房颤成功率高,起效快,对起搏阈值无影响。⑶射频消融术中房扑、房颤的转复:射频消融术中,常需要进行房颤、房扑的转复治疗,其包括做一般性心律失常射频消融术中发生的房颤影响术中标测、诊断及治疗。还包括房颤射频消融术中阵发性和持续性房颤患者射频消融术中都可能存在需要转复治疗。以往介入治疗医生常用西地兰、普罗帕酮、胺碘酮等药物或电转复治疗。近几年,国外、国内包括应用伊布利特有效转复治疗了大量的射频消融术中需要转复治疗的房颤和房扑,其转复疗效高,起效快,副反应发生率低,在很多医院已成为药物转复治疗的第一选择。⑷预激综合征伴房扑、房颤的转复:由于伊布利特对预激旁路的不应期和传导有明显的延长和抑制作用,故能够用于预激综合征患者伴发的房扑、房颤的转复治疗。2006年ACC/AHA/ESC《房颤治疗指南》建议:如果预激综合征伴发房颤并非需要立即电复律治疗时,静注伊布利特治疗是合理的(Ⅱa,C);对预激旁路前传且血流动力学稳定的房颤患者,可以考虑应用伊布利特控制心室率(Ⅱb,B);对预激综合征患者发生房颤伴旁路前传性心动过速或伴有快速心室率,且血流动力学稳定者,可应用伊布利特进行复律治疗(Ⅰ,C)。总之,伊布利特用于各种新发生的房扑、房颤的转复治疗时,都有疗效高、起效快的特点,以房扑、房颤持续时间<90天为宜,对持续时间<30天者疗效更佳。4.1.2伊菲尔德特转复单形性房速与转复房颤的临床效果比较⑴房性心动过速(简称房速):伊布利特治疗房速目前仅有少量病例报道。但从伊布利特的心脏电生理作用特点可以推测,其对房速的治疗肯定有效,可以成为临床应用的新适应证。Eidher等一项前瞻、开放性研究,选择了38例单形性房速(峡部依赖性房扑除外)患者,共发作39次,应用伊布利特治疗有效复律率38.8%,房速持续时间越短有效复律率越高(66.6%vs28.6%,P=0.05),心房频率越快转复率越高(272±49次/分vs207±36次/分,P<0.004),提示伊布利特转复单形性房速的疗效与转复房颤的疗效相当,但低于典型房扑的转复疗效。⑵阵发性室上性心动过速:伊布利特治疗室上性心动过速临床仅有少量报道。刘冠男等随机分组后对比研究伊布利特(34例)和普罗帕酮(33例)治疗阵发性室上性心动过速的疗效,两者转复成功率为90%和65%,转复时间分别为21±19min和35±8min。⑶室性心律失常:从伊布利特的电生理作用特点能够看出,其对心室肌的不应期和传导也有抑制作用,但临床治疗室性心律失常的资料有限。Wood等报道,55例冠心病心衰患者,心脏电生理检查可诱发室速,接受不同剂量的伊布利特治疗后,21例(44%)患者不再诱发出室速,各剂量组间无显著差异。该结果提示,伊布利特治疗室性心律失常可能有效,只是需要进一步的临床研究予以证实。4.1.3伊比伊积极量ro在房颤或房颤方面的疗效⑴伊布利特与直流电复律:2006年ACC/AHA/ESC《房颤治疗指南》中建议,直流电复律前应用伊布利特可提高电转复的成功率,并能预防房颤的复发(Ⅱa,B)。Li等对电复律未获成功的12例房颤患者,11例静注伊布利特后再次电转复治疗获成功(成功率92%)。而另一项随机、设有对照组的研究中,100例房颤患者中50例为试验组,在电转复前先静注伊布利特1.0mg,对照组50例直接行电转复,结果试验组的转复率明显高于对照组(100%vs72%,P=0.001),而且电复律应用的能量也明显低于对照组(166±80Jvs228±93J,P<0.001)。对照组14例未复律的患者静注伊布利特后再次电复律获成功。64例应用伊布利特的患者中,2例左室射血分数≤0.20的患者出现TdP。6个月随访期中两组成功率无差别。因此在电复律前应用伊布利特可提高房颤电转复治疗的成功率,还能降低电复律所需能量。⑵与普鲁卡因胺的比较:伊布利特转复房扑、房颤的疗效明显优于普鲁卡因胺。Volgman等的多中心、随机、双盲的研究观察127例房扑或房颤患者(持续3h～90d)的转复疗效,伊布利特组的转复率明显高于普鲁卡因胺组(76%vs14%,P=0.001和51%vs21%,P=0.005),且未发生普鲁卡因胺所致的低血压。⑶与胺碘酮的比较:与胺碘酮的比较表明,转复房颤的作用两者相近,转复房扑伊布利特明显占优。2007年Kafkas等报道的一项前瞻性、单盲、随机研究显示,152例房颤或房扑患者(病程3～48h)中,伊布利特总转复率明显高于胺碘酮(80%vs57%,P=0.0054),其中房扑转复的成功率高于胺碘酮(87%vs29%,P=0.003),房颤转复率两者无显著差异(77%vs69%,P=NS)。提示伊布利特在转复新发生的房扑方面优于胺碘酮,但在转复新发生的房颤方面与胺碘酮疗效相当。⑷与普罗帕酮的比较:转复房扑、房颤的治疗中,伊布利特的疗效明显优于普罗帕酮。张海澄等报道的前瞻性、随机、单盲、设有对照组的研究观察了房扑或房颤患者212例,伊布利特组的房扑转复率明显高于普罗帕酮组(78.1%vs48.3%,P<0.05);而两组房颤转复率的比较无统计学差异(54.7%vs39.5%,P>0.05)。与普罗帕酮比较,伊布利特转复房扑有明显优势。房颤或房扑持续>3天(<90天)的房颤患者伊布利特的转复率明显高于普罗帕酮。共识1:Ⅰ充分的循证医学证据证实,伊布利特能有效地转复新发生的房扑或房颤,房扑转复率54%～87%,房颤的转复率31%～77%。推荐其为无器质性心脏病患者房扑或房颤药物复律的一线药物。Ⅱ伊布利特对房扑或房颤转复治疗的疗效优于普鲁卡因胺、普罗帕酮、索他洛尔,同时也能避免这些药物引发的低血压。伊布利特对房扑的转复率明显高于胺碘酮,在房颤复律方面两者疗效相当。Ⅲ伊布利特可作为房颤直流电转复前的辅助用药,预先应用能有效地提高电转复的成功率和预防复律后房颤的早期复发。对于直接电复律或其它药物不能转复的房颤或房扑,可以尝试伊布利特转复治疗;仍未成功时,可继续在伊布利特的有效期间内进行再次电复律,可提高电转复率,降低复发率。Ⅳ对于心脏外科术后发生的房颤或房扑,伊布利特可作为药物复律治疗的首选药物。Ⅴ对血流动力学稳定、经旁路前传的房颤患者可用伊布利特复律。Ⅵ伊布利特在老年患者(≥65岁)应用有较好的安全性。Ⅶ伊布利特可有效转复心衰患者伴发的房颤或房扑,但同时应密切监测室性心律失常的发生。Ⅷ伊布利特可用于起搏器植入术中或术后新发生的房颤或房扑的治疗。Ⅸ伊布利特可用于心导管术中新发生的房颤或房扑的治疗,以及房颤导管消融术中或术后房颤的复律治疗。Ⅹ伊布利特可试用于单形性房速、阵发性室上性心动过速、房颤消融术后房速的治疗。Ⅺ伊布利特对室性心律失常的应用有待探讨。4.2禁忌证书4.2.1禁止①药物过敏史;②多形性室速病史;③未置入起搏器的病窦综合征,Ⅱ度或Ⅱ度以上的房室传导阻滞;④QTc间期>440ms。4.2.2患者:李立克氏药物①低血钾(血钾<3.5mmol/L)或低血镁(血镁<0.8mmo/L);②心动过缓(<55次/分);③近期心功能不全(左室射血分数<0.35);④左室射血分数<0.40,且正在应用Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物;⑤近1个月发生的心肌梗死和不稳定型心绞痛;⑥严重的肝肾功能障碍,酶学超过正常高限值2倍;⑦正在服用延长QT间期的药物,如吩噻嗪、三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药和某些抗组胺药;⑧妊娠、哺乳期妇女应当慎用,应权衡临床获益和对胎儿的不利影响;⑨18岁以下年轻人应用本药的安全性和有效性尚无报道。以多数研究结果为依据,患者适应证的选择标准如下:①血流动力学稳定;②心室率>55次/分;③QTc间期≤440ms;④血钾≥4.0mmol/L;⑤无TdP病史;⑥合并心功能不全但未服用延长QT间期的药物,包括Ⅰc或Ⅲ类抗心律失常药物;⑦未服用其他延长QT间期的药物,如吩噻嗪类、三环类抗抑郁药以及大环内酯类抗生素及某些抗组胺药;⑧经适当抗凝治疗。4.3房扑或房颤给药对符合治疗适应证的患者,用药前应作以下准备:①仔细询问有无TdP或晕厥病史,有无此类药物过敏史,有无服用影响QT间期的药物,还应除外急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、严重心衰、呼吸衰竭等情况;②复查心电图,明确房扑或房颤的诊断;③测量QTc间期,QTc间期>440ms者禁用伊布利特;未经起搏治疗的病窦综合征以及Ⅱ度或Ⅱ度以上房室传导阻滞的患者不考虑本药治疗;④了解患者年龄、体重和一般状况,一般选择18～75岁,体重60～100kg的患者,若患者年龄>75岁,一般状况尚可亦可考虑给药,体重<60kg者最好按公斤体重给药,推荐剂量为0.01mg/kg;⑤了解本次房扑或房颤的持续时间,一般选择持续时间<90天的患者,持续>90天的患者若左房内径<45mm时,亦可考虑给药;⑥房扑或房颤持续时间≥48h,需常规有效抗凝治疗3周[维持国际正常化比率(INR)2.0～3.0],或行食管超声检查证实心房内无血栓,再经急性肝素化后再使用伊布利特;⑦心室率>55次/分,收缩压90～150mmHg,舒张压50～110mmHg为宜。血压升高者应控制血压后再给药,血压偏低者可应用多巴胺升压,血流动力学不稳定时需考虑电复律治疗;⑧化验血尿常规、肝肾功能、凝血功能、电解质等指标。应用伊布利特前一定要纠正电解质紊乱。当血钾>4.0mmol/L时给药相对安全,血钾<3.5mmol/L时,应补钾后再用伊布利特;⑨给药前应充分准备好体外除颤器、心电及血压监测、抢救药品等,以及开放静脉通路,患者最好住院或在急诊室留观。共识2:Ⅰ伊布利特用药前的准备事项包括详细询问病史(房颤持续时间、体重等)、病情(基础疾病)、明确使用人群。Ⅱ完善相关的化验检查,用药前纠正低钾或低镁血症。Ⅲ如果房扑或房颤持续>48h,需常规抗凝3周(INR值维持在2.0～3.0),或行食管超声检查明确排除心房血栓,给予急性肝素化后再行伊布利特治疗。Ⅳ血压明显升高时,应控制血压后再行药物复律;对血流动力学不稳定的患者建议进行电复律治疗。Ⅴ应在病房或急诊室行复律治疗,同时进行心电、血压监测和静脉通路开放,准备好抢救药物(硫酸镁、利多卡因等)、除颤器和临时心脏起搏器。4.4剂量、给药方法和综合给药方法4.4.1复律成功时回复律时目前推荐的用药方法和剂量如下:①首次剂量:体重>60kg者,首次给药剂量1.0mg,应用0.9%氯化钠稀释至20ml后,缓慢静注,给药时间10min。体重<60kg者,首次给药剂量0.01mg/kg,给药方法相同。②再次剂量:首剂给药结束,观察10min后未能成功复律,且QTc间期延长<60ms,无严重的不良反应时,体重>60kg者再次静注伊布利特1.0mg;体重<60kg者再次给药剂量为0.01mg/kg,给药方法相同。一般情况下,每次复律治疗伊布利特的用药剂量不超过2.0mg。给药过程中心律成功转复时立即停止给药。有效复律时间多数在给药开始后30min内(19～32.5min)。房颤复律的平均时间为16±9min,房扑复律的平均时间为23±17min,复律的平均时间随给药剂量的增加而缩短。需要注意:推药的速度要缓慢、匀速,推注速度忽快忽慢时容易发生短阵室速。③电复律时的给药:对于长期应用Ⅲ类药物治疗的持续性房颤患者应用电复律未获成功时,可给予1.0mg伊布利特静注,一旦复律成功则立即停止给药;给药10min后仍未成功复律时,则给予镇静药物后可再次行电复律治疗,第一次电复律与应用伊布利特后第二次电复律的间隔时间为30～35min。4.4.2药物联合应用为减少药物致心律失常的不良反应,虽然不推荐或尽量减少伊布利特与Ⅰ类或其他Ⅲ类静脉抗心律失常药物的联合应用。但有时临床情况多变和复杂,静脉联合用药或口服药物与其联合应用有时不可避免,例如:阵发性房颤单用伊布利特1.0mg或2.0mg后不能有效转复,而临床病情需要或患者迫切希望复律时;此外,患者正在服用其他抗心律失常药物(胺碘酮、普罗帕酮或β受体阻滞剂等)维持窦性心律(简称窦律)治疗过程中,再发房扑、房颤需要复律时,以及应用伊布利特有效转复房扑、房颤后,窦律不能维持等情况,伊布利特都明显需要与其他抗心律失常药物联合应用。近年来,循证医学的证据提示,伊布利特与Ⅰ类或其他Ⅲ类抗心律失常药物的联合应用,不仅能提高疗效,还具有较好的安全性。合理的联合用药既可增加疗效亦能减少用药剂量,是临床治疗心律失常,尤其是顽固性心律失常的常用方法。临床实践中,伊布利特与地高辛、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂联合应用时,对伊布利特的安全性和有效性没有影响。⑴与β受体阻滞剂合用:资料表明,伊布利特可以和β受体阻滞剂合用并能提高疗效。Fragakis等的前瞻性、随机、设有对照组的研究中,对90例房颤伴快速心室率的患者(持续17±35天)先静脉滴注(简称静滴)艾司洛尔,将心室率降到100次/分以下时,再应用伊布利特进行复律治疗。药物联合治疗的房颤转复率明显高于单独应用伊布利特组(67%vs46%,P=0.04)。联合用药组的QT间期明显短于单一用药组(433msvs501ms,P=0.003)。⑵与普罗帕酮合用:循证医学资料表明,普罗帕酮和伊布利特的联合应用安全有效,优于伊布利特的单独应用。不良反应的发生率与伊布利特单独用药相似,但心衰患者应避免这两种药物的联合应用。阵发性和慢性房颤或房扑口服普罗帕酮转复治疗无效时可加用伊布利特,其不仅能有效复律,而且能预防心律失常的复发。Korantzopoulos等将100例持续性房颤的患者随机分为两组,结果普罗帕酮(口服600mg)和伊布利特(1.0mg或2.0mg)联合治疗组的房颤转复率明显高于相同剂量的单纯伊布利特治疗组(71.4%vs41.1%,P=0.0044),但是单纯伊布利特治疗组的复律时间明显短于联合治疗组(20minvs32min,P=0.0019)。联合治疗组1例发生持续性TdP,经电复律治疗转为窦律,其他患者无并发症。⑶与胺碘酮合用:目前认为,长期应用胺碘酮未能复律的患者继续应用伊布利特治疗时能提高转复率。新发房颤应用伊布利特未成功复律的患者也能再用胺碘酮继续尝试复律治疗。Glatter等研究结果显示,长期服用胺碘酮的持续性房颤患者再加用伊布利特进行复律治疗也是安全有效的。Oral等在一项随机、设有对照组的研究中,对25例房颤行肺静脉节段性电隔离即刻房颤复发,再行2次电复律未能成功的患者,10例和15例患者分别给予伊布利特(1.0mg)和胺碘酮(300mg)治疗,15min后再行电复律治疗,结果两种药物对消融术中即刻复发房颤的有效转复率无差别,2/6(33%)和1/2(50%)患者经胺碘酮和伊布利特成功复律(P=0.6)。因此,伊布利特和胺碘酮的疗效相似,不论是单独还是联合用药均能使80%术后即刻复发的房颤成功复律。⑷与硫酸镁合用:应用伊布利特时,预防性应用硫酸镁可降低42%的TdP发生率。这种联合用药方案是一种成本-效益比较高的治疗方案,其费用较单纯应用伊布利特低,而且能降低直流电复律的成本。Kalus等回顾性地评价321例房颤或房扑患者的转复治疗,在伊布利特静注前(<2h)或静注时使用硫酸镁(实验组),联合用药组转复房颤或房扑的成功率比单独应用伊布利特组(对照组)提高19%(P=0.04),需要电复律的比例下降34%(P=0.045),电复律的次数也有下降(P=0.045)。Caron等对20例房颤或房扑患者分别在伊布利特首次剂量应用前10min给予硫酸镁2.0g静注、用药后10min给予硫酸镁2.0g持续1h静滴,结果表明预防性给予硫酸镁能预防QT间期和QTc间期的延长,并在应用最后一剂伊布利特后30min内尤其明显,均能降低QTc间期过度增加的风险,也能减少给药后QTc间期>500ms的风险,预防性用药的患者未出现TdP,其原因可能是硫酸镁减少了早后除极的结果。共识3:Ⅰ常用剂量和用法:体重>60kg的患者,用0.9%氯化钠将1.0mg的伊布利特稀释至20ml后持续10min缓慢匀速静注;体重<60kg患者,推荐以0.01mg/kg的用量持续10min缓慢匀速静注,心律失常停止后立即停药。若心律失常仍然存在,在间隔10min或以上时再给予相同剂量静注一次。Ⅱ对房颤伴快速心室率的患者静脉应用艾司洛尔将心室率降至100次/分以下,再应用伊布利特治疗时能提高转复成功率,降低复律后房颤即刻的复发率,且发生室性心律失常的风险低,但增加心动过缓的发生风险。Ⅲ房扑或房颤患者顿服普罗帕酮后未能成功复律者再静注伊布利特的疗效高于单纯伊布利特治疗。应注意联合用药可能导致缓慢性心律失常的发生。心衰患者两药合用可增加室性心律失常的发生,不推荐心衰患者伊布利特与包括普罗帕酮在内的Ⅰc类药物的联合应用。Ⅳ伊布利特用于正在服用胺碘酮治疗的房扑或房颤患者同样安全有效,疗效与伊布利特单独应用相似。如果房扑或房颤患者应用伊布利特未能复律时,再给予胺碘酮每日常规剂量继续尝试复律治疗也是安全的,心衰患者两药的合用尚未充分评估,不推荐二者联合应用。Ⅴ应用伊布利特前、后预防性静脉使用硫酸镁,不仅能有效地提高转复率,还能减少QT和QTc间期发生过度延长,进而降低室性心律失常的发生风险。4.5tdp的并发症首剂伊布利特静注后,如房扑或房颤未能终止,且QTc间期的延长不超过60ms,患者无严重的不良反应时,可以重复给药一次。不论首剂还是重复给药,伊布利特静注过程中成功复律时应立即停止给药。用药期间,持续心电监护至少4h,同时严格监测QTc间期,如有不良反应则需延长观察时间,直至不良反应消失,或者延长的QTc间期恢复至基线水平。研究表明单次静注伊布利特对PR间期、QRS波时限无明显影响,但能明显延长QTc间期,该作用于给药2min内达峰,且作用消除快,多在4h内恢复正常。伊布利特单独用药常见的不良反应包括室性早搏(简称室早)和TdP,而多数TdP发生在QTc间期>500ms时,TdP常为短阵、一过性发生,发生率约4%。室早相对多见,但毋需特殊处理;其次是短阵室速,也常自行恢复;多数TdP发生在缓慢性心律失常、体重轻和有心衰病史的患者,绝大多数发生在静注伊布利特40min内,用药1h后出现严重不良反应的几率减少。女性患者出现TdP的发生率(5.6%～13.2%)明显高于男性,多数发生在伊布利特给药后45min内。伊布利特与其他抗心律失常药物联合应用时心动过缓是常见的不良反应,发生严重的窦性心动过缓或窦性停搏时,应及时进行临时心脏起搏。肝功能异常的患者可使药物清除率降低,作用时间明显延长,因此给药后需要更长时间的监测,直至QTc间期恢复到基线水平。对转复治疗无效的患者,QT间期恢复正常后可以再用其他抗心律失常药物。一般来说,用药过程中出现下列任何一种情况应停止给药:①转复为窦律;②QTc间期延长>60ms;③心室率<50次/分;④Ⅱ度或Ⅱ度以上的房室传导阻滞;⑤发生TdP;⑥收缩压<90mmHg;⑦支气管痉挛;⑧QRS波时限的延长超过50%;⑨束支传导阻滞;⑩其他严重影响患者健康的临床情况。共识4:Ⅰ监测指标:静注伊布利特时应密切监测心电,包括QTc间期、心率、QRS波形态等。Ⅱ停药指标:转为窦律,QTc间期用药后延长>60ms,心室率<50次/分,Ⅱ度或Ⅱ度以上房室传导阻滞,TdP,收缩压<90mmHg,支气管痉挛,QRS波时限的延长超过50%,束支传导阻滞,其他严重影响患者健康的临床情况。Ⅲ监测方案:①常规监测:用药期间持续心电监测4h,严格监测QTc间期,12导联心电图,肝功能异常的患者需延长监测时间,直至QTc间期恢复到基线水平;②出现血流动力学稳定的TdP和新发生的室早时,应即刻停药并密切监测心电和血压至少4h,多数室性心律失常呈短阵或一过性发作,常可自行消失;③对于反复的血流动力学稳定的室速,通过补钾、补镁和异丙肾上腺素治疗常能终止;④对于血流动力学不稳定的室速,应用电复律,补钾、补镁等治疗,同时延长心电监测时间直至QTc间期恢复正常。5tdp的诱发因素临床存在多种TdP的易患因素和危险因素,这些因素实际也是TdP的促发和诱发因素,临床医生需要熟悉这些因素,才能最大限度地减少TdP的发生。5.1生活质量改善的标准在心律失常领域,最具性别差异的两个心律失常是:男性的心肌缺血性心律失常和女性的药物性心律失常。对于后者,这一明显性别差异的原因与女性激素密切相关。早在一个世纪前,人们就已发现心电图QT间期存在着性别差异,在心率和年龄相同的男女人群中,女性的QT间期长,正常值的上限为440ms,而男性正常值的上限为420ms,临床诊断长QT综合征(LQTS)的标准也是女性长(QTc间期≥480ms),男性短(QTc间期≥470ms)。药物治疗心律失常时,女性比男性更易发生药物性TdP,发生率约是男性的2～3倍。动物研究证实,雌兔的Ikr通道密度比雄兔低,Ikr通道在女性表达低,因而服用同样剂量的Ikr阻滞剂时,女性QT间期延长的程度比男性更显著。揭示女性TdP发生率明显高于男性的研究结果表明,成年男性的睾酮有抑制L型钙通道电流,增强钾通道电流,使QT间期较短等多种作用。而女性的黄体酮与睾酮有相似作用,但这一作用被雌激素的相反作用抵消,因此,女性的QT间期值长。应用药物时,TdP的发生率也高(图2)。此外,黄体酮的体内含量可随女性月经周期的变化而波动,使TdP发生的敏感性也有相应变化,临床不少女性患者晕厥的发生与月经周期似乎有关。总之,睾酮的作用使男性患者发生TdP的风险相对降低,而女性黄体酮和雌激素之间这一作用的相互抵消使女性患者更易发生TdP。5.2老龄对tdp浓度和发生的影响年龄对心肌细胞的复极也有影响,证据之一是老年人的QT间期相对长,其次是服用相同剂量的Ikr阻滞剂后,老年人QT间期的延长更明显,TdP发生的几率也增加。因此,老龄本身就是药物引发TdP的一个危险因素。老龄影响复极的原因包括,增龄引起心脏结构和功能发生退行性改变的同时,心肌细胞离子通道的表达也有相应改变,Ikr和Iks通道的数量也发生下调。此外,老年人交感神经元的数量也有减少,靶器官对交感神经调节的反应性下降,这些都使老年人复极的储备功能下降,进而使老年人成为TdP发生的易患人群。5.3患者不伴临床症状电解质紊乱是引发心律失常的常见原因,对病态心肌这一现象更显著。在各种电解质紊乱的致心律失常作用中,低钾血症高居第一,因为低钾血症不仅发生率高,其促发心律失常的作用也最强。低钾血症是临床最常见的电解质紊乱,住院患者中,20%以上的血钾水平低于3.6mmol/L,服用噻嗪类利尿剂治疗时,10%～40%的患者存在低钾血症,而院外室颤复苏成功者中50%存在低钾血症。仅少数的低钾血症患者存在乏力,食欲差等临床症状,容易被发现和诊断,而多数低钾患者不伴临床症状。此外,仅少数病人存在明显的引起低钾血症的病因和病史,如食欲不振使钾的摄入减少,或恶心、呕吐使钾的丢失增加,而绝大多数患者没有这些临床诱因,有些患者反复发生低钾血症,但仍然很难找到明显的诱因,有些患者还有十分隐蔽的家族发病倾向。这些因素使很多低钾血症患者未能及时被发现。低钾血症有很多直接或间接的不良作用:①静息膜电位的负值变小:低钾血症可使静息膜电位的负值变小,形成心肌细胞的复极化不全,处于准极化状态的跨膜动作电位与除极阈电位的差值将减小,使其更易达到阈值而表现为自律性增强。此外,不全极化或准极化状态的心肌细胞与极化完全的心肌细胞之间存在一定的电位差,进而能形成“损伤电流”性的ST段压低。②Ikr电流减弱及复极延长:钾通道电流的强弱也受心肌细胞膜内外钾离子浓度差的影响。低钾血症可降低Ikr电流,而Ikr电流又是复极3位相的主要离子流,故低钾血症可使3位相快速复极出现延迟,动作电位的时程明显延长。③细胞内钙超载:低钾血症能抑制Na+-K+交换,使心肌细胞内Na+的浓度升高,并间接激活Na+-Ca2+交换体而使Ca2+的内流增加,进而使心肌细胞内发生Ca2+超载,增加迟后除极的发生。④增强Ikr阻滞剂的作用:低钾血症可使Ikr阻滞剂的作用增强,进而增加跨室壁复极离散度,增加室颤的发生。血钾水平的高低与严重室性心律失常的发生呈负相关。低钾血症的致心律失常作用对先天性LQTS和获得性LQTS患者都有举足轻重的作用,而50%的室颤患者存在低钾血症也支持这一看法。低钾是药物引发TdP的最常见诱因。5.4心力衰竭心肌细胞的复极重构心衰患者50%的死亡形式为猝死,推测与恶性室性心律失常有关。衰竭心肌心电不稳定性增加的机制尚不清楚,但缺血心肌的纤维化、坏死心肌的瘢痕均能成为折返性室性心律失常的发生基质,而心肌细胞的钙摄取异常,心肌细胞的电生理特性的改变都有很强的致心律失常作用。晚近的资料表明,衰竭心肌存在着复极重构(remodellingofcardiacrepolarization),而复极重构源于心肌细胞离子通道功能和结构的重构。肥厚型心肌病和严重心衰患者都存在心肌细胞动作电位持续时间的延长(图3),而对离体衰竭心肌的研究表明,动作电位持续时间的延长能代偿性增加钙离子的摄入和心肌收缩力的增强,钙摄入的增加有提高心肌收缩力的代偿意义,但同时也有致心律失常作用。衰竭心肌细胞心电重构主要表现在以下两个方面。①晚钠内流增加:晚钠电流的增强是快Na+通道失活变慢的结果,而增强的晚钠电流容易引起早后除极、迟后除极及T波电交替,这些心电异常都能引起触发活动及快速性室性心律失常,包括TdP。②Iks通道下调:对于电压依赖性K+通道,心衰心肌细胞的电重构主要是Ito和Ik电流的减少和下调,尤其是缓慢激活的Iks通道。从图3可以看出,衰竭心室肌细胞的动作电位时程延长,致QT间期延长,使之成为TdP的易患人群。5.5低场低质低效性遗传性LQTS是指有遗传缺陷的突变基因引起离子通道的功能障碍,使患者复极功能严重受损,进而引起持续性QT间期的延长。晚近资料表明,除临床显性LQTS外,隐匿性(或称顿挫型)并非少见,这些患者是突变基因的携带者,但无LQTS的临床表现,使其处于临床漏诊状态,这些患者对K+和Na+通道阻滞剂的作用十分敏感,用药后将发生QT间期的显著延长或跨室壁复极离散度的明显增加。据统计,药物获得性LQTS伴有TdP发作的患者进行遗传学检查时,15%～20%的患者致病基因的检测结果为阳性,这组患者更是TdP的易患人群。5.6心外膜的ndp、tdp的比较交感神经兴奋性增强时可激活更多的Iks通道,使Iks外向离子流增强,QT间期缩短。而Iks通道主要分布在心外膜,交感神经对Iks通道的这一作用实际缩短了心外膜心肌细胞的复极时间,但交感神经兴奋性的增强对Ikr通道的影响小,使中层M细胞的复极时间变化不大,结果造成跨室壁复极离散度的增大,TdP更易发生,使交感神经兴奋性增强的患者成为TdP的易患人群。5.7现象对心肌组织的影响伊布利特通过对心房肌水平的作用有效地转复房扑或房颤,