高氨基酸尿症诊疗规范2023版

高氨基酸尿症诊疗规范2023版氨基酸是组织蛋白的主要成分，在人体20余种氨基酸中，据其能否自身合成，将其分为必需和非必需氨基酸两大类，前者为异亮、亮、赖、蛋、苯丙、苏、色和绷氨酸。氨基酸来源有内源性和外源性，后者通过摄入食物中获取，前者在体内(主要在肝脏)合成或由组织蛋白分解而来。正常尿中出现微少量氨基酸属正常现象，约相当于尿中总氮排岀量的2%~3%。经肾小球滤过的氨基酸约不足5%不能由近曲肾小管重吸收而随尿排出。高氨基酸尿症(hyperaminoaciduria)的发病机制大致有以下几种：①肾前性氨基酸尿：由于某个或某些氨基酸代谢有关的基因发生突变，引起某些环节代谢酶的活性发生缺陷或完全丧失，阻断代谢过程所致。血中某个氨基酸浓度过高，其滤过的浓度超过肾小管重吸收能力；②竞争性氨基酸尿：某一种氨基酸浓度升高，进而与其他氨基酸竞争同一载体，进而导致多种氨基酸尿；③转运载体的改变：由于肾脏氨基酸载体功能异常而不能有效转运；④基质转移的抑制，系指能量与转运载体的耦联发生障碍。后三者属肾性氨基酸尿。氨基酸尿症可分为遗传性和获得性两类，均较罕见。其中较为多见的为苯丙酮尿症和高胱氨基酸尿症。【临床表现】氨基酸代谢病的临床表现因类型不同而有异。轻症者可无症状。年幼起病者多数有消化系和神经系症状，如：拒食、呕吐、嗜睡、抽搐或惊厥等，稍年长者常可出现大脑发育障碍、智力减退、痴呆等。重症者出生后可迅速死亡。有些代谢障碍可有较特征性表现，此有助于诊断，如枫糖尿症患者的尿中有焦糖样气味；尿黑酸尿症患者的尿液在空气中放置片刻即转变成棕黑色；白化病患者的头发及皮肤因黑色素合成障碍而致白色等。尿液中可检出某种氨基酸或代谢中间物排泄增多：由于氨基酸代谢某些代谢环节障碍致代谢链阻断，引起其该环节的前一中间代谢产物浓度显著增高，遂致其血浓度上升及尿液中排泄量增加。此种异常可由实验室检查测得。【诊断与治疗】氨基酸代谢病的诊断，一般根据其临床表现做出拟诊，再经实验室检查诊断。由于检测尿中和血中有关氨基酸及特有的中间代谢产物多需特殊设备和要求，故确诊常有一定困难。检测组织细胞内有关氨基酸代谢酶的活性则可确诊。至于病因诊断则需应用基因克隆技术。部分氨基酸代谢病应争取在胎儿期或出生后通过筛选尽早获得诊断，以便早期接受合理治疗，防止其发展。【治疗】遗传性氨基酸代谢病目前尚缺乏有效的病因治疗。所能推荐的临床治疗多仅限于对症处理及通过调整饮食中蛋白质含量、限制摄取与相关酶缺陷有关的氨基酸，以期缓解病情，改善症状。常见的并发症有：酮症酸中毒、低血糖症、辅酶缺乏(维生素％、维生素％等)症等。［附］苯丙酮尿症苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)是高氨基酸尿症中最为常发者，在该类疾病中具有一定代表性。【概述】苯丙酮尿症是高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)中的一种最常见类型。高苯丙氨酸血症为常染色体隐性遗传病，其发病机制为苯丙氨酸轻化酶(PAH)缺陷或苯丙氨酸瓮化酶的辅酶四氢生物蝶吟(BH4)缺陷，导致苯丙氨酸向酪氨酸的径化过程受阻。同时旁路代谢增强，使得大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸在血液和组织中堆积并排泄于尿液中。高苯丙氨酸血症大致可分为7种类型，计有：①I型：又称经典的苯丙酮尿症(classicphenylketonuria)，约占该组的70%~90%；②II型：又称良性或轻型HPA，血中苯丙氨酸浓度轻度升高，一过性苯丙酮尿，一般无需治疗；③1D型：一过性HPA，见于新生儿，长大后多自行恢复正常；④IV型：因二氢蝶睫还原酶（DH-PR）缺陷引起四氢生物蝶吟（苯丙氨酸轻化酶辅酶）合成不足所致；⑤V型：因鸟昔三磷酸环水解酶的遗传性缺陷引起四氢生物蝶吟合成不足所致；⑥VI型：因6-丙酮酰四氢生物蝶吟合成酶的遗传性缺陷引起四氢生物蝶吟合成不足；⑦VH型：又称母源性苯丙酮尿。二氢新蝶吟三磷酸（DNT苯丙酮尿虽较罕见，但却是氨基酸代谢疾病中最常见的，各个国家与地区HPA的发病率及疾病谱有所不同。我国1985—2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1：10397O【临床表现与诊断】各型高苯丙氨酸血症患儿出生时均表现正常，多于数周后逐渐出现症状，后逐渐加重，苯丙酮尿症大多于1~6岁时出现症状，诸如智力发育迟滞、烦躁、易激动、共济失调、皮肤和毛发色素减退、椎体及锥体外系功能障碍等。尿液中有特异性霉臭气味。约80%可见脑电图异常，但无特异性。血苯丙氨酸浓度多大于1200iimo]/L，而血酪氨酸浓度则正常或稍低。其他实验室检查有：①Gutherie枯草杆菌抑制法：此为常用的半定量筛选法，血中苯丙氨酸浓度大于2401^101/1，呈阳性反应，是筛查苯丙酮尿症的简便、灵敏、价廉的方法；②色谱法：在Gutherie枯草杆菌抑制法获阳性的基础上，再以此法精确定量；③苯丙氨酸负荷试验：此法用于判断是否需要治疗及继续治疗，每日服用苯丙氨酸180mg/kg，连续3日，继之测定血中苯丙氨酸浓度，血浓度大于600p.mol/L，提示代谢异常，需接受治疗；④其他：包括尿中新蝶吟和生物蝶吟测定、酶学测定、应用基因克隆技术检查PAH基因特性及其突变。早期进行病因鉴别，区分PAH缺乏症或BH4缺乏症有助于针对性治疗及改善预后。应在治疗前留取血尿测定尿蝶吟谱和DHPR酶活性测定，必要时进行BH4负荷试验。、诊断程序大致为：阳性家族史、新生儿筛查->主要临床表现（如智能落后、色素减少）->实验室检查。有家族史的夫妇应采用DNA分析或检测羊水中蝶吟等方法对其胎儿进行产前诊断。【治疗】苯丙酮尿症治疗，尤其是PAH缺陷的患儿，需接受饮食治疗，降低苯丙氨酸摄入量，以维持血浓度大致正常。如果患儿能够在出生后3周内获得明确诊断并开始饮食治疗，则可避免各种症状如智力发育迟滞的出现。原则是长期坚持低苯丙氨酸饮食，其量仅能满足机体对其每日需要量即可。食物以碳水化合物为主，减少总蛋白质量，有条件者可进不含或少含苯丙氨酸的氨基酸混合液。苯丙氨酸的摄入量视年龄增长应有所增加，以适应机体生长发育之需。应定期监测血浆苯丙氨酸浓度，各年龄段血苯丙氨酸浓度理想的控制范围如下：1岁以下120~240jjLmol/L，1-12岁120~360p，mol/L，12岁以上患儿宜控制在120~600»mol/L。因苯丙氨酸径化酶缺乏，苯丙氨酸向酪氨酸转化受阻，对患儿来说，酪氨酸成为必需氨基酸，故饮食中除限制苯丙氨酸外，还宜添加酪氨酸。BH4缺乏影响多巴胺、5-瓮色胺的合成，这些神经递质的缺乏可导致神经症状。故BH4缺乏的患儿出生后应补充BH4、5-径色胺、左旋多巴。3个月内及时治疗的患儿，与健康儿童在智力发育上无显著差别。药物治疗BH4缺乏症是目前比较有效和安全的治疗方法。血泌乳素水平可作为左旋多巴剂量的监测指标。得到及时诊断治疗的患有苯丙酮尿症的育龄期妇女有可能怀孕，如在孕前及整个孕期都能坚持饮食治疗，则后代出现遗传缺陷的机会较小。PKU治疗进展包括苯丙氨酸氨裂解酶，PAH酶替代疗法等仍在试验阶段。推荐阅读GORDONP，THOMASJA，SUTERR，etal.Evolvingpatientselectionandclinicalbenefitcriteriaforsapropterindihydrochloride（Kuvan®）treatmentofPKUpatients[J].MolGenetMetab，2012，105（4）：672-676.UTAL，JERRYV.Pheny