第十一章 杂环类药物分析检验

第十一章

杂环类药物分析检验目录§11-1  异烟肼分析检验

§11-2  盐酸氯丙嗪分析检验§11-3  地西泮分析检验§11-1异烟肼分析检验学习目标１.熟悉异烟肼的结构、性质。２.掌握异烟肼的鉴别、检查和含量测定方法。３.了解吡啶类药物的结构特点、分析方法及常规检查项目。案例导入异烟肼，又名异烟酰肼、雷米封，4－吡啶甲酰肼，是一种具有杀菌作用的合成抗菌药。发明于1952年，对结核杆菌有抑制和杀灭作用，曾为经典抗结核药物，常需和其他抗结核病药联合应用，以增强疗效和耐药菌，此外，异烟肼对痢疾、百日咳、麦粒肿等也有一定疗效。2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中，异烟肼被列为3类致癌物（即可疑对人类致癌）。讨论：1.异烟肼具有什么结构，按结构分类属于哪一类药物？2.该如何分析检测其质量？一、结构与性质1.结构特点吡啶异烟肼吡啶环氮原子的对位被酰肼基取代的是异烟肼。异烟肼，又名4-吡啶甲酰肼、异烟酸肼，分子式为C6H7N3O，是异烟酸的酰肼。一、结构与性质2.理化性质（1）性状本品为无色结晶，白色或类白色的结晶性粉末；无臭；遇光渐变质。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。熔点为170～173℃。（2）还原性一、结构与性质2.理化性质（3）缩合反应（4）沉淀反应（5）戊烯二醛反应（6）红外吸收光谱特征二、鉴别试验《中国药典》（2020年版）中异烟肼原料药与制剂的鉴别项目主要是依据酰肼基的还原性和异烟肼的红外光谱特征，有以下几个鉴别试验：（1）取本品约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集166图）一致。三、杂质检查异烟肼是一种不稳定的药物，遇光渐变质，其中的主要杂志游离肼可由制备时原料引入，或在贮存过程中讲解而产生。

《中国药典》（2020年版）中游离肼的检查采用薄层色谱法的杂质对照比较法，规定不得显黄色斑点。除了对游离肼的检查外还应对异烟肼的酸碱度、溶液澄清度与颜色、干燥失重、炽灼残渣、重金属、无菌及有关物质进行检查。四、含量测定异烟肼中酰肼基具有还原性。可采用氧化还原滴定法测定其含量，溴酸钾法、碘量法、溴量法最为常用。中国药典（2020年版）异烟肼原料药及其制剂的含量测定均照高效液相色谱法（通则0512）测定。§11-2盐酸氯丙嗪分析检验学习目标1.熟悉盐酸氯丙嗪的结构、性质。2.掌握盐酸氯丙嗪的鉴别、检查和含量测定方法。3.了解吩噻嗪类药物的结构特点，分析方法及常规检查项目。一、结构与性质1.结构特点吩噻嗪环盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪具有吩噻嗪环，吩噻嗪环的氮原子上有丙基（二甲氨基丙基）取代，苯环上有氯原子取代。一、结构与性质2.理化性质（1）性状本品为白色或乳白色结晶性粉末；有微臭，有引湿性；遇光渐变色；水溶液显酸性反应。本品在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚或苯中不溶。熔点本品的熔点（通则0612）为194～198℃。水溶液显酸性，5%的水溶液pH值为4～5，游离碱的pKa值为9.3。（2）弱碱性（3）还原性（4）络合反应（5）紫外吸收特性二、鉴别试验《中国药典》（2020年版）中盐酸氯丙嗪原料药的鉴别项目是依据吩噻嗪环具还原性，可被硝酸氧化而呈色和其光谱特征进行鉴别。三、杂质检查盐酸氯丙嗪及其制剂在生产、储存过程中可能引入多种中间体或副产物，另外，其母核容易被氧化，在储存过程中可能产生分解产物，因此《中国药典》（2020年版）对其原料药和部分制剂均要求检查有关物质。盐酸氯丙嗪检查项目除了对有关物质的检查外还应对溶液澄清度与颜色、干燥失重、炽灼残渣进行检查。四、含量测定中国药典（2020年版）中盐酸氯丙嗪原料药含量测定采用电位滴定法，盐酸氯丙嗪的制剂含量测定采用紫外-可见分光光度法。§11-3地西泮分析检验学习目标1.熟悉地西泮的结构、性质。2.掌握地西泮的鉴别、检查和含量测定方法。3.了解苯丙二氮杂类药物的结构特点，分析方法及常规检查项目。一、结构与性质1.结构特点1,4-苯并二氮杂卓地西泮地西泮具有苯并二氮杂卓环母核，1位氮原子有甲基取代，7位碳原子有氯取代，5位碳原子有苯基取代，化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬-2-酮，分子式为C16H13ClN2O。一、结构与性质2.理化性质（1）性状本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。本品的熔点（通则0612第一法）为130~134℃。

吸收系数为440～468。（2）弱碱性（3）水解性（4）紫外吸收特性二、鉴别试验《中国药典》（2020年版）中地西泮的鉴别项目主要有四种鉴别试验：硫酸-荧光反应

紫光谱鉴别红外光谱鉴别

有机氯的鉴别三、杂质检查地西泮在合成过程中，因N1甲基化不完全，会产生去甲基安定等杂质，又可分解产生2-甲氨基-5氯二苯甲酮等杂质。《中国药典》（2020年版）采用高效液相色谱法检查地西泮原料药及其片剂和注射液的有关物质。四、含量测定

《中国药典》（2020年版）地西泮原料药的含量测定采用的是非水滴定法，片剂和注射液采用的是高效液相色谱法。课堂小结一、异烟肼分析检验1.结构与性质2.鉴别试验3.杂质检查4.含量测定