抗肿瘤药物靶向治疗胃肠道癌

结肠癌靶向治疗的临床热点1整理课件抗肿瘤药物靶向治疗分类器官水平靶向治疗：将药物〔通常为抗癌药物〕直接注入肿瘤发生的靶器官，以消除癌块，亦称被动靶向治疗，如介入治疗。细胞水平靶向治疗：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，带有主动定向的性质，如抗癌药希罗达、脂质体阿酶素等。分子靶向治疗：利用肿瘤细胞分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。2整理课件分子靶向治疗

(MolecularTargetedTherapy)利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。3整理课件分子靶向药物的分类

按药物分子大小分类：

1、大分子单克隆抗体类

作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。 RituximabTrastuzumab

CetuximabBevacizumbAlemtuzumabMabtheraHerceptinErbituxAvastinCampath

美罗华赫赛汀爱必妥阿瓦斯汀坎帕斯

2、小分子化合物类

作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。

ImatinibGefitinibTarcevaGlivecIressa格列卫易瑞沙

4整理课件单克隆抗体阻断配体结合抑制EGFREGFR靶向单抗与EGFR胞外区特异性结合，阻断相应配体〔EGF,TGF-α〕与受体结合，因此阻断了由受体酪氨酸激酶介导的信号转导通路，并阻止了EGFR以及信号转导通路的其它下游蛋白质磷酸化。5整理课件酪氨酸激酶抑制剂抑制EGFR酪氨酸激酶抑制剂是一些小分子抑制物，可以进入细胞内并与表皮生长因子受体酪氨酸激酶结合，导致下游级联信号转导通路被阻断，其生长刺激效应通路亦被阻断。6整理课件西妥昔单抗、艾比特思，爱必妥(Cetuximab,Erbitux,IMC-C225)●作用靶点：EGFR●根本原理：是重组人鼠嵌合的IgG单克隆抗体。它与EGFR有很强的亲和力，阻断EGF诱导的EGFR相关的激酶的磷酸化和活化；促进EGFR的内吞溶解，减少细胞外表密度，减弱细胞生长信号的传递而抑制肿瘤，它通过调节细胞周期，抑制血管生成的转移，促进凋亡等作用。●适应证与用法：大肠癌；首次400mg/m2,然后每周250mg/m2●效果与不良反响：III期联合组(C225+CPT11,n=218)：单用C225(n=111)=RR22.9%:10.8%；疾病控制率=55.5%:32.4%；中位缓解时间=5.7月:4.2月；mTTP=4.1月:1.5月(p<0.001)，C225+IFL一线治疗更佳。皮疹，少数过敏和输液反响，加化疗那么重。●企业与上市时间：Imclonesystems2003-12(WZ),2004.2(US)(联合CPT-11二线治疗mCRC)中国，2006年

7整理课件爱必妥®(cetuximab西妥昔单抗)爱必妥®

是一种作用于EGFR的IgG1类单克隆抗体。阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增生，血管形成，转移并刺激肿瘤细胞凋亡。主要副作用是粉刺样皮疹，通常在治疗过程中可自行缓解，一般不需要处理。8整理课件贝伐单抗、阿瓦斯汀(Bevacizumab,Avastin)：第一个抑制肿瘤新生血管生成的药物●作用靶点：VEGF●根本原理：一种重组人源化、人鼠嵌合抗VEGF的单克隆抗体，它通过中和VEGF，阻断它与血管内皮细胞的受体(Flt-1和KDR)结合，减少肿瘤血管生成，使之无法获得所需的血液、氧和其它养分。●适应证与用法：大肠癌，BV：LD:5mg/kgQ2w;HD:10mg/kgQ2w连用6周，休息2周为一周期。LD较佳●效果与不良反响：LD-BV+5FU/CFRR40%:17%(5Fu/CF):24%(HDBV+5FU/CF)，MST21.5月:13.8月:16.1月，IFL/抚慰剂:IFL/BV=MST15.6月:20.3月；PFS=6.2月:10.6月；RR=35%:45%;DR7.1月:10.4月，高血压，出血(胃肠穿孔)与化疗联用高。●企业与美上市时间：Roche&genentech2004.2(本品与5FU为根底的方案一线治疗ACRC患者)大陆未上市

9整理课件临床关注的热点靶向药物与化疗药物的联合应用靶向药物是否耐药靶向药物个体化应用10整理课件EGFR表达阳性且在含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后3个月内出现疾病进展的mCRC患者329人2:1随机分组Cetuximab**

n=111Irinotecan*+Cetuximab**

n=218Irinotecan*+Cetuximab**

n=56ＰＤ*Sameregimenaspreviouslyfailed;**initially400mg/m2IV,then250mg/m2IVweekly爱必妥‘BOND’试验设计：参加EGFR筛选的病人: 577其中EGFR表达的病人: 474(82%)随机分组:329主要终点:RR次要终点:TTP,OS,Safety11整理课件56

[49-62]23

[18-29]32

[24-42]11

[6-18]0102030405060ResponseRateDiseaseControl

(CR+PR+SD)EndpointPercentageCetuximab/Irinotecann=218Cetuximabn=111****p=0.0074;**p<0.001;[]=95%CICunninghamDetal.NEJM2004MonoComboN111218No.events92152Median1.54.1HR(95%CI):0.54(0.42;0.71)

p-value<0.000100.20.40.60.81024681012MonthsProportionProgression-freesurvival‘BOND’试验结果：有效率和PFS12整理课件EPIC研究设计爱必妥/伊立替康伊立替康基于奥沙利铂的化疗失败后的病人SurvivalStratifiedby:StudysiteECOGPS(0-1,2)

主要终点:总生存

次要终点:PFS,RR,DCR,Safety,QoL

样本数:1298patientsin221centersN=648N=650QoLAssessmentBaseline,Week4,Week10theneveryothercycle(Q6weeks)13整理课件有效率和疾病控制率

Cetuximab+IrinotecanN(%)IrinotecanN(%)CR9(1.4)1(0.2)PR97(15)26(4.0)p-value=<0.0001p-value=<0.0001(CR+PR)(CR+PR+SD)14整理课件ProportionProgressionFreeMonthsCetuximab+Irinotecan;N=648Irinotecanalone;N=6500.00.20.40.60.81.003691215184.0mo2.6moHR=0.6995%CI=0.617–0.776p<0.0001EPIC研究:PFS

Sobreroetal.AACR200715整理课件PROPORTIONALIVE0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS036912151821242730333639HR=0.975

(95.03%CI=0.854–1.114)STRATIFIEDLOGRANKP-VALUE=0.7115

总生存MedianOS10.71mo9.99moPost-studytherapy

Any57%65%Cetuximab11%47%Bevacizumab16%14%Cetuximab+IRINOTECAN

N=648IRINOTECAN

N=65016整理课件结论虽然总生存没有差异,但是联合组的PFS和有效率显著优于单用伊立替康组.虽然联合组在某些毒性上会有增加〔腹泻和疲乏〕，但联合组的生活质量却优于单用伊立替康组。这是第一个在细胞毒的药物上加上生物治疗而能提供更好的生活质量的研究.17整理课件CRYSTAL试验

研究设计分层因素种族ECOGPS患者群随机分组的患者n=1217平安性评价人群n=1202ITT人群n=1198

FOLFIRI伊立替康(180mg/m2)+5-FU400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hrcontinuousinfusion)+FAevery2weeksCetuximab+FOLFIRI西妥昔单抗IV400mg/m2d1,then250mg/m2weekly

+伊立替康(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hrcontinuousinfusion)+FAevery2weeks

REGFR表达的mCRC18整理课件FOLFIRIalone,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=59921%39p*=0.0038470102030405060ResponseratePercentage(%)CRYSTAL研究：有效率相对增长:*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)testVanCutsemetal,ASCO200719整理课件Progression-freesurvivaltime(months)PFSestimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR=0.851;95%CI=[0.726-0.998]

减少疾病进展的风险15％

p=0.04798.9mo8.0moFOLFIRI,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=599CRYSTAL研究:到达了主要终点PFS

针对ITT人群的独立评估VanCutsemetal,ASCO20071-yearPFSrate23%vs34%20整理课件CRYSTAL研究:

结论(1)CRYSTAL研究到达了其主要终点：证实了在EGFR表达阳性的mCRC患者的一线治疗中，在FOLFIRI根底上加用西妥昔单抗能够显著延长PFS与单用FOLFIRI相比，西妥昔单抗联合FOLFIRI能够使患者的疾病进展风险降低15%21整理课件CRYSTAL研究:

结论(2)在FOLFIRI根底上加用西妥昔单抗可以:提高有效率(p=0.0038)将最初不能切除病灶的R0切除率提高3倍(p=0.0034)与整个人群相比，仅存在肝转移的患者可获得更长的PFS皮肤反响与疗效显著相关22整理课件CRYSTAL研究:

结论(3)治疗的耐受性良好：两组的中性粒细胞减少和粒缺性发热相似联合治疗组的3/4级腹泻发生率稍高皮肤反响与预期相似治疗开始后60天后和治疗结束后30天后的所有原因死亡率两组相似无西妥昔单抗引起的相关死亡23整理课件CRYSTAL研究:

结论(4)Survivalfollow-up,QoLandmolecularmarkerevaluationisongoing24整理课件OPUS研究设计

Cetuximab+FOLFOX-4400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksFOLFOX-4oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksEGFR-表达的mCRC患者Stratificationfactors:ECOGPS0-1,2R治疗直到疾病进展或不能耐受毒性25整理课件在现有的mCRC一线治疗方案中，爱必妥+FOLFOX到达最高的有效率(IRC)FOLFOX-4(n=168)Cetuximab+FOLFOX-4(n=169)CR0.6%1.2%PR35.1%44.4%*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)testOddsratio=1.516,p=0.064*

FOLFOX-4

Cetuximab+FOLFOX-426整理课件临床关注的热点靶向药物与化疗药物的联合应用靶向药物是否耐药靶向药物个体化应用27整理课件C225耐药细胞株EGFR表达明显降低YangLu,etal.AMechanismofAcquiredResistancetoCetuximabCancerRes2007;67:(17).September1,2007DiFi：对C225敏感肠癌细胞株DiFi5：对C225耐药肠癌细胞株A28整理课件获得性耐药肠癌细胞株COX-2及VEGF表达增高GEO：肠癌细胞株GEO-ZD1839-RES：ZD1839诱导耐药的肠癌细胞株GEO-C225-RES：C225诱导耐药的肠癌细胞株FortunatoCiardiello,etal.ClinicalCancerResearchVol.10,784–793,January15,200429整理课件临床关注的热点靶向药物与化疗药物的联合应用靶向药物是否耐药靶向药物个体化应用30整理课件靶向治疗存在的疑惑整体效率不高有效期不长价格昂贵毒性31整理课件KRAS-wt(n=348)KRAS-mt(n=192)FOLFIRI+C-225FOLFIRIFOLFIRI+C-225FOLFIRI总有效率59%43%36%40%中位无进展生存9.9个月8.7个月7.6个月8.1个月〔中位PFS〕1年无病生存率43%25%〔1年DFS〕*KRAS-wt&KRAS-mt患者的不良反响无显著性差异CRYSTAL试验〔2021最新结果〕VanCutsemetal,UniversityHospitalGasthuisberg,BelgiumP<0.05K-rascodon12&13突变总检出率35.6%〔192/540〕32整理课件KRAS-wt(n=134)KRAS-mt(n=99)FOLFOX+C-225FOLFOXFOLFOX+C-225FOLFOX总有效率61%37%33%49%中位无进展生存7.7个月7.2个月5.5个月8.6个月〔中位PFS〕

KRAS-wt的患者使用C-225，有效率和中位PFS均有显著改善

KRAS-mt的患者使用C-225，有效率不提高，中位PFS反而下降OPUS试验〔2021最新结果〕BokemeyerCetal,UniversitatsklinikumEppendorf,GermanyP<0.05K-rascodon12&13突变总检出率42%〔99/233〕33整理课件EVEREST试验〔2021最新结果〕TejparSetal,Leuven,BelgiumResponserateKRAS-wt4/19(21.1%)13/28(46.4%)KRAS-mt0/19(0%)0/11(0%)

KRAS-wt者无论是标准剂量组还是剂量递增组，获益均高于KRAS-mt者

KRAS-mt者即使增加C-225剂量，仍无法获益结论：A组〔n=45〕C-225:250mg/m2B组〔n=44〕C-225:500mg/m2K-rascodon12&13突变总检出率34%〔30/89〕34整理课件CRYSTAL:KRAS分析KRASmt

35%KRAS野生型

65%KRAS突变型

35%35整理课件什么是KRASRAS是细胞内信号传导途径中的“下游区〞的一种信号传导蛋白，于受体激活后被激活，可以影响细胞的生长，存活和分化等功能。RAS基因与人类肿瘤相关，其中KRAS最为重要。

发生突变的称为突变型，未发生突变的称为野生型。

36整理课件什么是KRAS37整理课件靶向治疗的问题转化为:

准确检测出突变类型筛选病人,指导用药38整理课件常用K-ras基因检测方法DNAsequencing－PCR+测序仍然是金标准PCR-RFLPPCR-SSCPPCR-DGGE实时荧光定量PCR39整理课件

应用各种突变检测技术检测到的基因突变，最后都需要用DNA序列分析才能确定突变的类型及突变的位置。DNA序列分析〔DNAsequencing〕－－突变检测的经典方法双脱氧终止法〔Sanger法〕焦磷酸测序(pyrosequencing)目前最常用的方法，灵敏度约20％灵敏度约5～10％有助于发现新的突变40整理课件K-ras测序结果的分析说明：13位点GGC(编码Gly)突变为2种GAC(Asp)约占70%，GTC〔Val〕约占30%