前沿讲座-核分子影像学导论

分子影像学导论

侯桂华

山东大学医学院实验核医学研究所

88382096

主要内容：1概述2分子识别和靶分子3核分子探针4核探测仪器5分子影像学在临床医学中的应用6分子影像学在根底医学中的应用7分子影像学在新药研究中的应用一、概述

概念：分子影像学(molecularimaging)是运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子,反映活体状态下分子水平变化,对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究的科学。因此分子影像学是将分子生物学技术和现代医学影像学相结合而产生的一门新兴的边缘学科。经典的影像诊断(CT、MRI等)主要显示的是一些分子改变的终效应,具有解剖学改变的疾病;而分子影像学通过发展新的工具、试剂及方法,探查疾病过程中细胞和分子水平的异常,在尚无解剖改变的疾病前检出异常,为探索疾病的发生、发展和转归,评价药物的疗效,为分子水平疾病的治疗开启了一片崭新的天地。影像医学开展到现在逐渐形成了3个主要阵营:(1)经典医学影像学:以X线、CT、MRI、超声成像等为主,显示人体解剖结构和生理功能;(2)以介入放射学为主体的治疗学阵营(3)分子影像学:以MRI、PET、光学成像及小动物成像设备等为主,可用于分子水平成像。"三者是紧密联系的一个整体,相互印证,相互协作“以介入放射学为依托,使目的基因能更准确到达靶位,通过分子成像设备又可直接显示治疗效果和基因表达。因此,分子影像学对影像医学的开展有很大的推动作用,使影像医学从对传统的解剖、生理功能的研究,深入到分子水平的成像,去探索疾病的分子水平的变化,将对新的医疗模式的形成和人类健康有着深远的影响。特点：利用目前临床上广泛应用的医学影像技术对机体生理和病理过程在分子水平上进行的无损伤实时成像，具有传统影像成像手段所不具有的优点:无创伤、实时、活体、特异、精细〔分子水平〕显像等与经典影像诊断学不同，分子影像学是着眼于探测构成疾病根底的分子的异常，而不是对由这些分子改变所构成的最终结果进行成像。其突出特点是用影像的手段非侵入性地对活体内的参与生理和病理过程的分子进行定性或定量可视化观察.分子影像学是分子生物学和现代影像学相结合的产物，是目前最高层次的显像技术。它综合了数学、计算机学、物理学、化学、生物化学、细胞学、分子生物学、临床医学和现代药学的最新成果，能高灵敏度和高特异性地反映活体器官、组织和细胞在分子水平的生理情况和病理变化结果，到达无创性、动态性、功能性和代谢性显像的目的。分子影像学的研究目的在于:〔1〕在体内直接观察到疾病起因、发生、开展一系列的病理生理变化和特征，而不单单是疾病终末期的解剖改变。比方，通过对肿瘤发生过程中关键标记〔Marker〕的分子影像学显像，从而得知疾病开展过程、进展阶段。而在疾病的发生、形成阶段进行有效的干预，往往可以逆转、阻止或延缓其发生。〔2〕在治疗上，在治疗的极早期就可以反映出治疗的疗效。如应用于化疗的疗效评价，不必在治疗多个疗程后复查肿瘤的大小变化〔这是非常不敏感的方法〕，只要反映治疗药物的作用靶点有没有变化，药物作用过程中一些关键的分子标记〔Maker〕有没有改变，即可推论这种治疗有没有产生效用。这种极其敏感的评价方法在治疗疗效评价中有着巨大应用价值。〔3〕在药物开发与临床应用方面，可以极大加快药物的研制、开发、临床前研究时间。目前治疗肿瘤药物临床前疗效分析是在实验动物上进行的，主要观察移植瘤有没有缩小，根据缩小的程度来比较不同药物疗效，从而筛选出最正确的药物进入临床前研究。既往方法对药物在体内如何作用、抗癌作用具体细节一无所知，这种极为粗糙、不科学的研究方法，极大延缓了药物开发。而采用分子影像学的研究方法，通过设计特异性探针，直接在体内显示药物治疗靶点的分子改变，通过建立高通量的影像学分析系统，可大大有助于药物的筛选和开发〔4〕基因功能分析以及基因治疗的研究方面:目前有关基因功能分析方法，都采用体外实验分析，而体外实验分析的结果可能与基因在体内实际作用出现偏差。采用分子影像学的方法，基于基因功能及信号通道知识，通过设计一系列特异性探针，建立高通量的基因功能体内分析系统，可望实时显示该基因在体内的作用过程。在基因治疗方面，可在体内观察基因载体在体内转基因表达的有效性，如体内观察基因治疗药物有没有到达治疗部位、靶点组织和细胞;判断体内转基因情况以及效率是否足够产生临床疗效;转基因后组织细胞分子学改变、以及发挥的治疗作用机制，与体外研究是否一致，是否在体内受到其它因素的干扰;体内直接评价治疗的疗效要成功实现活体内实时、特异性分子显像，必须克服以下困难:〔1〕寻找特异性分子探针。这类分子探针可以是受体配体、特异性酶的底物等小分子，也可以是抗体、蛋白等大份子。它必须具备高亲和力，与体内细胞或组织的靶点进行特异性结合，并且具备特殊的药代动力学特征，如在靶组织内有效聚积，与靶结构结合持续一段时间后，体内能够较完全的去除。〔2〕这些特异性分子能够克服各种生物屏障，如血管、细胞间隙、基底膜、血脑屏障等，最后能够顺利通过细胞膜、核膜等，与靶点进行结合。〔3〕放大体内影像学信号，目的是获得清晰的影像学图像应用于诊断。由于体内靶组织或靶细胞的含量可能有限，分子探针与靶点结合后，获取的影像学信号可能很弱，因此需要相当水平的信号放大系统。分子影像学成像原理分子影像学融合了分子生物化学、数据处理、纳米技术、图像处理等技术，因其具有高特异性、高灵敏度和图像的高分辨率，因此今后能够真正为临床诊断提供定性、定位、定量的资料。由此可见，分子影像学不再是一个单一的技术变革，而是各种技术的一次整合。分子影像技术有三个关键因素，第一是高特异性分子探针，第二是适宜的信号放大技术，第三是能灵敏地获得高分辨率图像的探测系统。它将遗传基因信息、生物化学与新的成像探针综合输入到人体内，用它标记所研究的“靶子〞〔另一分子〕，通过分子影像技术，把“靶子〞放大，由精密的成像技术来检测，再通过一系列的图像后处理技术，到达显示活体组织分子和细胞水平上的生物学过程的目的，从而对疾病进行亚临床期诊断和治疗。分子影像学成像种类1光学成像凭借软组织对光波的不同吸收与散射识别不同成分，并且可利用天然色团所特有的吸收获得功能信息。光学成像方法主要有弥散光学成像、多光子成像、活体显微成像、近红外线荧光成像及外表共聚焦成像等2超声成像超声分子成像主要是指将微泡造影剂通过血管进入靶组织，观察靶区在组织水平、细胞及亚细胞水平的成像，借以反映病变区组织在分子根底方面的变化。利用超声微泡造影剂介导可发现疾病早期在细胞和分子水平的变化，有利于更早、更准确地诊断疾病。3核医学成像在目前分子影像学研究中占据着极其重要的地位。4磁共振(MR)成像分子水平的MR成像是建立在上述传统成像技术根底上，以在MR图像上可显像的特殊分子作为成像标记物，对这些分子在体内进行定位。5其它技术X线、CT等技术也从不同侧面涉及分子成像，但受技术本身的限制，在根底和临床研究中较少应用。核医学是现代医学开展的标志之一，是一门以交叉性和创新性为主要特征的高新技术学科。在根底医学、临床医学乃至整个生命科学研究中，有着十分广泛的应用。特别是正电子断层显〔PET〕、单光子发射计算机断层显像〔SPECT〕、微型正电子显像〔MicroPET〕和分子生物学、现代药理学的结合，开辟了核医学分子影像技术的新领域，被公认为现代医学高科技之首。核分子影像学是目前最成熟的分子影像技术，具有灵敏度高、可定量、以及动物实验结果直接推及至临床等优点。按研究领域不同，可分为临床研究、根底研究和新药研究三大分支。

在临床研究中，主要应用核分子探针对肿瘤和神经系统等疾病进行分子水平的诊断和研究。在根底研究中应用更为广泛，如评价内源性基因或整入基因的转录与翻译；评价底物的合成、代谢与转运；评价细胞间配体受体反响等。

在药物研究中，为各种新药研究提供了一个崭新的技术平台。能直接在活体实验动物或动物模型上对药物分子进行动态、连续、重复地观察。

这三大研究领域都是当今生命科学的研究热点，使核分子影像的研究成为各国科学家关注的核心技术。

核分子影像就是利用放射性核素标记的分子探针与靶分子的高度特异的结合，通过核探测器，以图像的形式反映体内某一个特定的分子事件的过程。核分子影像技术，有三个要素：靶分子的鉴定和标记分子确实定、核分子探针的制备和核探测技术实施。其中，靶分子的鉴定和标记分子确实定是根底，核分子探针的制备是核心，核探测技术实施是支撑。三者相辅相成。分子影像学、分子核医学、核分子影像学等新概念都是在９０年代初提出来的。美国能源部于１９９２年主持召开了一次分子核医学学术研讨会。１９９５年美国?核医学杂志?发表了“分子核医学增刊〞。２００２年８月在美国波士顿正式成立了美国分子影像学学会，并进行了第一次年会。不管这些新学科如何界定和开展，分子生物学技术和放射性核素示踪技术的结合将有效地开辟一个全新的研究领域，显示了交叉技术强大的生命力，并展示了广阔的应用前景。二、分子识别理论和靶分子

靶分子和核分子探针相互作用的根底是分子识别理论。分子识别是一种普遍的生物学现象，是指分子与分子之间选择性的相互结合和作用的过程。它几乎发生在细胞间和细胞内每一步生化过程。分子识别包括蛋白质与蛋白质、肽与肽、核酸与核酸等。１、受体与配体的分子识别

人体内很多生理机制都是受体与配体的识别和相互作用的过程。很多疾病的发生和开展也往往反映在与配体结合的受体数量、密度和亲和力的变化。了解了受体的结构及与配体相互作用的机制后，我们就可以利用放射性核素标记配体〔核分子探针〕，在体内直接探测受体〔靶分子〕在生理和病理状态下质与量的变化。图

乙酰胆碱受体结构模型

图G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白

受体主要的生物学特性有：

〔１〕特异性：受体与配体的结合是专一的。

〔２〕亲合性：即受体与配体的结合能力，一般用解离常数〔Ｋｄ〕表示。Ｋｄ是指配体占据半数受体所需配体的浓度。Ｋｄ值越小说明亲和力越高。

〔３〕饱和性：受体结合能力是有限的，一个细胞所含的受体数一般在１０３～１０５。

〔４〕可逆性：受体与配体的结合为非共价键结合，结合快，解离也快。

２、抗原与抗体的分子识别

利用放射性核素标记抗体分子〔核分子探针〕，利用高灵敏性的核探测仪在体外直接探测体内抗原分子〔靶分子〕分布的状况。为疾病的诊断和治疗提供早期的、可靠的、活体的影像学资料

由于抗体的分子量比较大，分子穿透力小，不易到达病变部位。另外，异种抗体的免疫原性较强，易产生ＨＡＭＡ效应。所以抗体的小型化和制备人源抗体是本领域的两大核心课题。３、酶与底物的分子识别

酶是另一类具有分子识别功能的蛋白质，它与底物的作用具有专一性。底物分子只能结合在酶活性中心的特异的结合部位才能发生作用。

４、特异蛋白之间的分子识别

体内某些蛋白质与蛋白质之间有特定的结合能力。例如甲状腺素与甲状腺结合球蛋白的结合。生物素和亲和素的特异结合等等，也都是遵循分子识别机理的生物学行为。

５、核苷酸链之间的分子识别

单链反义核糖核酸〔ＲＮＡ〕与细胞质内的ｍＲＮＡ，反义脱氧核糖核酸〔ＤＮＡ〕与靶基因ＤＮＡ链的互补链的结合等。

６、蛋白质与核酸分子的分子识别

某些激素分子可进入细胞内，它可与细胞核内的受体结合，形成激素－受体复合物，进而导致受体构象变化而形成复合物二聚体。复合物二聚体通过特异的ＤＮＡ序列－激素反响元件识别、结合基因调控序列，最终到达调节转录的目的近２０年来，分子生物学在全世界得到了快速的开展。分子生物学每一项新成就，例如人类和小鼠全基因测序根本完成、蛋白质组学的迅速崛起、蛋白质芯片、基因芯片技术的出现等，都能为分子识别论和核分子影像学提供新的研究工具。三、核分子探针

核分子探针是决定核分子影像成功的关键。它由放射性核素和配基〔被标记的特定化合物〕两个局部组成。核分子探针的品质决定于配基、放射性核素和放射性标记过程。１、配基Ligand核分子探针的配基可以是化学合成分子或生物分子，但它们都必须具有活体生物学的兼容性，以平安地进入活体内。而且能以分子的形式参与活体的生理过程、病理过程或生化反响。核分子探针的含量非常少，核分子探针和靶分子的相互作用必须是高度特异的在放射性标记的配体方面，除了各种新的化学合成物外，生物活性物质，特别是基因重组的生物活性物质更多地出现。小分子的配体似乎更引人注目，用于受体显像的受体冲动剂和拮抗剂、用于肿瘤显像的小分子多肽、用于ｍＲＮＡ显像的反义寡核苷酸等。２、放射性核素

正电子显像使用最多的是18F-FDG。在单光子显像使用最多的是９９ｍＴｃ标记的各类化合物。加速器生产的核素开始进入根底医学和临床医学研究。18F、123I、111In、11C、13N等核素将被更多的应用。新的核素发生器如188W－188Re等也已在临床崭露头角。

稳定性核素的研究虽然并不引人注目，但是它是核医学研究的一个重要分支。在未来医学的根底研究和应用研究中，稳定性核素如能与功能性ＭＲＩ结合，极有可能成为新的分子影像学的技术平台。３、放射性标记过程

放射性核素的标记方法，一般有化学合成法、生物合成法和交换法。在标记过程中，重要的是提高标记率而又能缩短标记时间、简化标记步骤。既要牢固地使放射性核素和配体结合，又要不影响配体固有功能基团和生物学活性。更为重要的是，核分子探针在体内要具有稳定性和理想的动力学过程。

因为正电子核素半衰期一般都很短，这就需要快速标记和快速别离技术来支持，而且一般都采用自动化标记方法来完成。一种新的有效的标记技术出现，将会给整个核分子影像学带来很大的进步。４、目前常用的核分子探针：〔１〕受体分子探针

受体分子探针在研究受体功能方面，特别是脑神经受体的功能，由于ＰＥＴ或ＳＰＥＣＴ探测的灵敏度均高于ＣＴ和ＭＲＩ，因此核受体分子探针是最受青睐的。人脑中有上百种受体，各种神经递质作用于这些受体才能启动各种生理和生化反响。核受体分子探针就是采用这些神经递质的类似物作为核受体探针的配基。例如，多巴胺受体、五羟色胺受体、胆碱能受体的探针等。〔２〕抗体分子探针

设计肿瘤相关抗原的抗体分子，进一步对肿瘤进行深入的研究。在临床的鉴别诊断和治疗中其价值更大。国外已有几个放射免疫显像剂被批准上市。〔３〕抗体片段探针、多肽探针、反义寡核苷酸探针

大分子探针显像时血本底高，血内滞留时间长，靶器官的浓聚并不理想，机体的免疫反响性等问题，严重影响了分子影像的质量，所以小分子探针的研究尤为重要。放射性核素标记的单克隆抗体片段物、人鼠嵌合抗体、基因重组的生物活性物质、小分子的生物多肽、反义寡核苷酸等都已进入小分子探针领域。四、核探测仪仪器在分子影像学的开展中，核探测仪的研究和开发处在一个十分重要的地位。医学工程的每一项技术突破，必将大大推进核分子影像学的进展。EmissionComputedTomography

〔ECT,发射型计算机断层〕Tomographyistheprocessofproducingapictureofasectionorslicethroughanobject.Inmedicalimagingtomographyisperformedeitherbytransmittingxraysthroughanobject(asintransmissioncomputedtomography,TCTorCT),bymeasuringprotondensity(MRI),orbytomographicallydeterminingthedistributionofradioactivityinapatient(ECT〕.1、SPECT

〔单光子发射型计算机断层〕SPECT：SinglePhotonEmissionComputedTomography.Radiopharmaceuticalsemitasinglephoton.witharotatinggammacamera(withsingledetectorormulti-detector)mountedonaspecialgantrythatallows360-degreerotationaroundthepatient.Resolution

，Sensitivity

SPECT

ＳＰＥＣＴ是核分子影像学使用最广的有效手段。为了提高核仪器的探测效率，不断地改进探测技术，寻找新的探测材料，研制新的晶体和光电倍增管，引进高速度的数字化电子线路和设计，开发新的三维锥束性探测技术来取代二维扇束性探测技术，采用双探头或三探头的探测仪来替代单探头的探测仪等。这些新技术的引进和开发将大大提高仪器采集的信息量，提高了核分子影像技术的灵敏度、精确性和准确性，提高了临床诊治的图像质量。２、PET〔正电子发射型计算机断层〕PET：PositronEmissionTomography.Positronemittingradionuclides:Electroniccollimation：SensitivityAccurateAttenuationCorrection.Resolution(about4mm〕.Agreaterquantitativeaccuracyandprecision.PET/CT

ＰＥＴ是目前核分子影像学最先进的核显像设备。ＰＥＴ的放射性探测效率、空间分辨率、探测灵敏度、均匀度、比照度和重复性等各项仪器指标都明显优于ＳＰＥＣＴ，可定量地得到体内生化代谢和功能变化的核分子影像图。高能正电子成像实际上是正负电子对湮灭辐射时，产生了一对方向相反，能量相同〔511keV〕的γ光子。PET在体表探测体内γ光子的强度，并通过计算机图象处理而成像。PET常用的晶体为锗酸铋〔BGO〕，为了提高探测效率，目前采用的新晶体还有镥酸硅〔LSO〕及钇酸硅〔YSO〕等。另有报导，新的半导体探测器也将用于PET成像，雪崩灵敏二极管和位置灵敏光电倍增管等也都被尝试用来提高PET的探测效率。３、微型正电子显像〔MicroPET或AnimalPET〕

新一代的MicroPET或AnimalPET的研究和开发是核分子影像技术的一大进步，也是临床ＰＥＴ一次成功的技术转移。它能显著改善显像的空间分辨率，大大降低整个系统的造价，把ＰＥＴ技术的应用从对病人的临床诊断推广到对小动物的科学实验。

它能在药物研制的早期就完成动物的活体实验，直接得到药代动力学、药效学和毒理学的有关参数。及早地提供药物在实验动物体内的代谢机制和途径，反响一些有关的生物信息，还可研究药物的生物利用度，了解药物作用的机制、以及改进应用范围等。关于构效关系的新知识对开发出好药至关重要，最具挑战性的是药物研究中的早期显像技术，这也正是分子影像技术的精髓。４、融合探测仪

融合探测仪的创新是医学工程学的又一个研究重点，能将探测对象的解剖图像、功能图像和代谢图像融合在一起，为临床医学提供了一个更为实用的新领域。例如ＳＰＥＣＴ与ＣＴ、ＰＥＴ与ＣＴ、ＰＥＴ与ＭＲＩ的融合等。其中在肿瘤显像和心血管显像等方面已经取得了很好的效果。甚至才问世不久MicroPET也已经有了和MicroCT融合的新仪器。一些更新的融合探测仪还会在未来的实践中出现，使整个核医学工程学的进展显得更为引入注目。５、计算机图像处理软件的研究

SPECT和PET图像软件的开发和研究也是一个热点，特别是计算机图像重建的方法和程序更有现实意义。滤波反投影虽已在临床广泛应用多年，但随着符合线路的出现，使传统的方法已不能满足图像重建的要求。在各种新的重建技术中，代数迭代重建术得到普遍的关注，它可降低系统噪音，提高图像质量，并能与许多新的参数兼容。如组织衰减校正，解剖图像和功能图像融合等。

五、核分子影像学在临床医学的应用研究

核分子影像学在临床医学的应用研究十分广泛，这里仅就近年的研究工作来展望核分子影像的前景。

１、神经核医学

随着社会的老龄化，神经病学方面的研究更具有重要性和实用性。神经核医学是神经病学研究的一个重要分支。帕金森病、忧郁症、早老性痴呆等，都是严重威胁人类健康和影响生活质量的重大疾病，可应用核分子影像技术，对这些疾病进行生理学和病理学等根底研究。还能建立更好的临床诊疗技术和方法，大大提高临床的诊断和治疗水平。

由于核医学显像仪器测量效率的分辨率低于ＣＴ和ＭＲＩ中枢神经系统解剖显像，因此在神经系统显像的形态影像学方面ＣＴ和ＭＲＩ占有明显的优势。但是自从脑功能灌注显像的问世，核医学在脑部的功能显像以及在神经系统的功能性疾病转归的诊断方面表达了它的优越性，并引起了临床医生的注意。国家一类新药９９ｍＴｃ－ＥＣＤ脑血流灌注血象剂，在癫痫、脑血流功能疾病的诊断有突出的应用。

131Ｉ－epiderpride进行的多巴胺Ｄ２受体的显像受到普遍的关注，它反映了突触后膜Ｄ２受体的功能。主要用于帕金森病的诊断以及药物治疗后的疗效观察。近年来９９ｍＴｃ－TRODAT－１〔DAT〕更是显示出受体显像的新希望。它是一种多巴胺转运蛋白的分子探针，它在多巴胺能神经元间的信息传递过程中起着重要的作用，反映了突触前膜的功能改变，其变化较反映突触后膜的D2受体的变化更为灵敏。１８Ｆ－FP－FLT是一种更新的、应用于PET的多巴胺转运蛋白核分子探针，更显示了正电子显像的优势。随着神经核医学的开展，受体显像在临床的应用将更多更好地效劳于临床诊治神经系统疾病。5-HT1Areceptorantagonist,WAY100635.[Carbonyl-C11]WAY-100635intheHumanBrain

２、肿瘤核医学

核分子影像的崛起，被认为是肿瘤学研究中最关键的高新技术。充分地展示了核医学的交叉性和创造性。核药学、核生物学、核物理学、放射化学、核电子学、核工程学等，在肿瘤学的研究中都是不可缺少的相关技术。而它的研究成果也能很快地进入根底和临床的各个医学分支学科.９９ｍＴｃ－ＣＥＡ单克隆抗体、９９ｍＴｃ－小细胞肺癌单克隆抗体,９９ｍＴｃ－MIBI进行肿瘤多药耐药的活体探测

ESTROGENRECEPTORIMAGING–imagesofthebreastfrom2patientswithbreastcancer.ThetoppatienthasasmallER+tumor(thinarrow)seenwithbothFDGandFES.ThebottompatienthasalargeER-tumor(thickarrow)well-seenonFDGbutabsentofFES,indicatingalackofestrogenreceptors.57岁男性，3年前做过结肠癌手术，近期直肠出血。结肠镜发现肿瘤样病变，但活检阴性。CT发现肠粘膜增厚，疑术后改变，但不排除肿瘤复发。手术证实直肠-乙状结肠连接部4cm腺癌。CEAScanCTScan３、心血管核医学

核分子影像学已成为心血管疾病诊治的重要手段，特别是我们研制的国家一类新药９９ｍＴｃ－ＭＩＢＩ核素心肌灌注显像已成为估价冠心病而广泛应用的非创伤性技术，极大地推动了我国心血管核医学的开展。ＰＥＴ使用的１８Ｆ－脂肪酸以探测心肌细胞对脂肪酸代谢的分子过程。目前ＳＰＥＣＴ和ＰＥＴ的空间分辨率还比较低，对一些心肌微小的病变的探测尚不可能。一些研究仍在努力探索一种新的探测装置，以推动心血管核医学的诊断水平。六、核分子影像学在根底医学的应用研究

核分子影像学在根底医学的应用研究十分广泛，特别是随着人类基因组学和蛋白质组学的开展更是拓宽了核分子影像学在根底医学的应用研究范围。１、受体显像

受体是细胞膜或细胞内的一类大分子，与受体特异结合的分子称配体。受体研究涉及到细胞之间、细胞与其他分子之间的识别、信息传导及细胞生理或病理反响等根本的生命现象。现代生物学和医学十分注目的这个研究领域，目前已开展成为一门新兴的受体学。

受体核分子显像的原理是利用放射性核素标记的配体能与靶组织中高亲和力的特异性受体结合的原理，来显示受体的空间分布、密度和亲和力的大小。它是一种集配体受体高特异性和核素示踪技术高灵敏度于一身、无创伤的体内功能显像方法。

使受体显像获得成功有三个根本实验：首先要证实所选择的配体和受体之间有特异性、饱和性和亲和性；其次要测定放射性分子探针对受体变化的灵敏度；第三要寻找受体浓度的变化与疾病状态的关系。这在根底医学以及神经病学、肿瘤学、内分泌学的应用根底研究中将是一项核心技术。２、基因显像

基因显像是利用放射性核素标记的基质〔探针〕，在ＤＮＡ、ｍＲＮＡ或蛋白质水平上无创伤性地显示基因及其表达产物的功能动力学变化，来进行医学研究。基因显像有多种的方法，例如报告基因显像。由于ＰＥＴ报告基因显像不需要为所研究的每一种新基因开发特异蛋白的探针，因而成为一种通用的显像方法。报告基因显像系统主要有多巴胺受体基因，其ＰＥＴ报告基因探针为１８Ｆ螺环哌啶酮〔ＦＥＳＰ〕。Ⅰ型疱疹复合病毒胸腺嘧啶激酶基因，其报告基因探针有１８Ｆ标记的阿昔洛韦、甘昔洛韦、喷昔洛韦等。报告基因显像可用来监测内源性基因表达，研究基因在动物体内运送及表达，以及选择最正确基因导入方法等。Figure4Principleofimagingwithareportergene.Areportergenedrivenbyapromoterofchoicecanbedeliveredintotargetcells.Ifthereportergeneisexpressed,theproteinmade(shownasspheres)canspecificallytrapareporterprobe.Inthosecellsinwhichthereporterproteinisnotpresent,thereporterprobecanenterthecell,effluxbackout,andbeclearedfromtheblood.Thereportergenecanencodeforaintracellularproteinorareceptorthatcanbeintracellular,onthecellsurface,orboth.ThisapproachisageneralapproachforimaginggeneexpressionbecausemanydifferentprocessescanbestudiedbyusingdifferentpromotersFigure5Micro-positronemissiontomography(microPET)imagingoftheherpessimplexvirustype1thymidinekinase(HSV1-tk)reportergeneinatransgenicmouse.Atransgenicmousewasdevelopedinwhichineverycellofthemouse,theHSV1-tkreportergeneispresent.However,becausethisreportergeneisdrivenbythealbuminpromoter,onlycellsinwhichalbuminisexpressed(predominantlyhepatocytesintheliver)willleadtoexpressionofHSV1-tk.ThemicroPETtomographicimage(coronalview)shownwasobtained~60minaftertheinjectionoffluorine-18labeledpenciclovir(FHBG)(aprobespecificfortheHSV1-tkreportergeneproduct).３、反义显像

反义显像是根据反义互补的原理，制备与靶ＤＮＡ或ＲＮＡ特定序列互补的寡核苷酸链〔反义寡核苷酸，ＡＳＯＮ〕通过体内杂交，到达封闭或显示靶序列的目的。反义显像时，先可利用放射性核素标记某一特定序列的反义寡核苷酸〔ＲＡＳＯＮ〕作为ＰＥＴ反义分子探针，在体内与相适应的ｍＲＮＡ片段可到达特异的结合。通过ＰＥＴ显像以反映目标ＤＮＡ的转录情况。Figure3Imagingwitharadiolabeledantisenseoligodeoxynucleotide(RASON).AsmallRASONmoleculecanbesynthesizedeasilytotargetaparticularportionofamRNAspecifically.Ifthisprobecansuccessfullyentercells,itcanbeusedtodetectlevelsoftargetmRNAthroughimaging.NonspecificinteractionoftheRASONwithothermRNAandproteinsisalsopossible.InthosecellsinwhichthetargetmRNAisnotexpressed,theRASONwouldeffluxbackoutofthecell.ThisapproachisinearlystagesofdevelopmentTable1Positron-emittingradionuclidesofinterest

forbiomedicalstudiesRadionuclideHalf-lifeProduction11C

13N

15O

18F

62Cu

64Cu

68Ga

76Br

124I

20.3min

9.97min

122sec

109.8min

9.74min

12.7hr

68.1min

16.1hr

4.17days

Cyclotron

Cyclotron

Cyclotron

Cyclotron

62Zn/62Cugenerator

Reactor,cyclotron

68Ge/68Gagenerator

Reactor,cyclotron

Reactor,cyclotron

Inthepastseveralyearsconsiderableefforthasgoneintodevelopingwaystovisualizeamyloiddepositioninthebrainsoflivingpeople.Recently,investigatorsattheUniversityofPittsburghdevelopedacompoundN-methyl[11C]2-(4’-methylaminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole,nicknamed“PIB〞forPittsburghcompoundB.ThiscompoundislabeledwiththepositronemittingisotopeCarbon-11sothatitcanbeinjectedintopeopleandimagedwithpositronemissiontomography(PET).４、核中医学

核技术在中医中医药方面的研究和应用充满着无限的生命力。中医现代化的研究是我国医学研究的一项根本国策，而核分子影像技术是中医药现代化研究中最灵敏、最特异、最有效的方法之一。中医根本理论研究、中医经络实质的探索、中药有效成份的分析、中药复方的现代化应用研究等，都是极有挑战性的大课题。５、脑功能的研究

２１世纪是人类对脑功能进行研究的时代，在这场人类力图认识自己的攻坚战中，核分子影像技术中的脑代谢显像引人注目。ＰＥＴ和１８Ｆ－ＰＤＧ在人类Seeingthemind的研究中充当着急先锋的角色。对进一步了解人类的思维、行为、情绪的本质，将提供更可信的图像和依据。如能和其他的分子影像技术相结合，必将在这个研究领域取得更多、