治糖尿病先治脂肪肝课件

糖尿病与脂肪肝

治糖尿病先治脂肪肝1脂肪肝的基本概念脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战对于脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社会问题脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的焦点治糖尿病先治脂肪肝2脂肪肝的基本概念狭义的定义肝内甘油三酯储积＞肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积见＞30%的肝实质细胞出现脂变，称为脂肪性肝病(fattyliverdiseaseFLD)，简称脂肪肝治糖尿病先治脂肪肝3脂肪肝的基本概念广义的定义脂肪肝是遗传－环境－代谢应激相关因素所致的，病变主体在肝小叶的，以肝细胞脂肪变性为主的广谱的临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征，多危险因素综合征等

单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化

脂肪性肝硬化；非酒精性脂肪性肝病酒精性脂肪性肝病

治糖尿病先治脂肪肝4胞浆空隙线粒体（m）细胞核二房酶（s，m）单房酶轻度损伤重度损伤细胞核线粒体胞浆膜损伤对酶位置的影响谷氨酸脱氢酶治糖尿病先治脂肪肝5治糖尿病先治脂肪肝6治糖尿病先治脂肪肝7治糖尿病先治脂肪肝8病毒性肝炎我国乙肝病毒感染者逾1.2亿

10%脂肪性肝病是欧美国家最为主要的肝脏疾病酒精性肝病药物和毒物性肝病自身免疫性肝病胆汁淤积性肝病肝硬化遗传和代谢性肝病肝肿瘤和囊肿其他：细菌、阿米巴和寄生虫肝脏疾病的类型流行病学治糖尿病先治脂肪肝9流行病学成人脂肪性肝病平均患病率：我国大中城市:10%在某些相关职业人群中(白领人士、出租车司机、职业经理人、个体业主、政府官员、高级知识分子等):5%肥胖人群与和2型糖尿病人:50%嗜酒和酗酒者:57.7%经常失眠、疲劳、不思茶饭、胃肠功能失调的亚健康人群:60%治糖尿病先治脂肪肝10所调查人群脂肪肝检出率20.8%，男性21.1%,女性20.5%上海市成人脂肪肝患病率为17.3%，男性高于女性（19.3%vs15.1%）男性及女性脂肪肝患病率均随年龄增长而呈增加趋势<50岁:男性脂肪肝患病率高于女性>50岁:女性脂肪肝患病率高于男性（上海市2002－2003年）流行病学治糖尿病先治脂肪肝11引起NAFLD的常见的危险因素RussoMW,JacobsonIM.HospitalPhysician.2002,67:36-41.PatrickL.AlternativeMedicineReview.2002,7:276-291.疾病肥胖症高脂血症2型糖尿病在相关疾病患者中NAFLD的患病率(%)30~9821~6021~78治糖尿病先治脂肪肝12流行病学21％－78％的糖尿病患者患脂肪肝4％－46％的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德《脂肪肝》2000年治糖尿病先治脂肪肝13流行病学另有研究显示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群治糖尿病先治脂肪肝14我国NAFL患者中MS的比例达31.4%，糖代谢异常的发生率高达43.2%。其中新诊断糖尿病达14.4%。应用高胰岛素一正糖钳夹试验发现糖代谢尚属正常的NAFL患者的葡萄糖处理能力下降了50%，证明糖代谢正常的NAFL患者确实存在IR状态流行病学中国糖尿病杂志20O6年第14卷第5期ChinJDiabetes，Oct0ber2006，V0114，N05治糖尿病先治脂肪肝15非酒精性脂肪肝的自然史肝脂肪变30millioninUSA脂肪性肝炎

肝硬化肝功能衰竭肝细胞癌

肝移植肝纤维化50%15%~30%3%PatrickL.Nonalcoholicfattyliverdisease:relationshiptoinsulinsensitivityandoxidativestress.TreatmentapproachesusingvitaminE,magnesium,andbetaine.AlternMedRev,2002,7:276-291治糖尿病先治脂肪肝16脂肪肝的后果15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化3％的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗15％肝纤维化、肝硬化3％肝功能衰竭治糖尿病先治脂肪肝17脂肪肝的发病机制1.Thefirsthitisanexcessiveaccumulationoftriglyceride(TG)intheliver.胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果在胰岛素抵抗的情况下游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生肝脏对脂肪酸的β-氧化能力下降合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝细胞沉积由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素2.Oxidationstressasasecondhiteventcausedbyreactiveoxygenspecies(ROS)inducesnecroinflammationinthefattyliver.----SaitoT,MisawaK,KawataS.Fattyliverandnon-alcoholicsteatohepatitisInternMed.2007;46(2):101-3..

治糖尿病先治脂肪肝18脂肪外溢假说是指脂肪过量和脂肪组织功能障碍引起FFA和TG外溢，沉积在非脂肪组织，从而造成沉积组织的功能障碍，如骨骼肌IR、口细胞功能受损、脂肪肝。IR导致脂肪外溢沉积于肝脏的可能机制包括：①IR引起脂肪组织脂肪分解；②外源性脂质摄入过多超过脂肪组织的处理能力；③脂肪细胞萎缩引起脂肪细胞储脂能力下降。脂肪肝的发病机制中国糖尿病杂志20O6年第14卷第5期ChinJDiabetes，Oct0ber2006，V0114，N05治糖尿病先治脂肪肝19脂肪肝脂肪变性的发病机制食物中脂肪供应过多血浆游离脂肪酸过多肝内脂肪酸利用减少肝内甘油三脂合成能力增强极低密度脂蛋白合成及分泌障碍脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用甘油三脂在肝细胞内沉积肝细胞脂肪变性治糖尿病先治脂肪肝20脂肪酸摄入摄入线粒体氧化利用酯化脂肪酸合成甘油三脂输出极低密度脂蛋白正常肝细胞治糖尿病先治脂肪肝21

游离脂肪酸增加

氧化磷酸化受损

脂肪酸

氧化受损

胰岛素抵抗

脂质过氧化

线粒体ROS

脂肪肝脂肪变性的发病机制治糖尿病先治脂肪肝22脂肪酸摄入摄入线粒体氧化利用酯化脂肪酸合成甘油三脂输出极低密度脂蛋白正常肝细胞肝细胞脂肪变性治糖尿病先治脂肪肝23治糖尿病先治脂肪肝24----SaitoT,MisawaK,KawataS.Fattyliverandnon-alcoholicsteatohepatitisInternMed.2007;46(2):101-3..

治糖尿病先治脂肪肝25诊断凡具备下列第1～5项和第6或第7项任一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝：有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血症和女性等；无饮酒史或饮酒折合酒精量每周＜40g；除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等；除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有GGT、铁蛋白和尿酸等增高；肝脏组织学有典型表现；有影像学诊断依据。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南，2006年2月修订治糖尿病先治脂肪肝26B超诊断肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声远场回声衰减，光点稀疏肝内管道结构显示不清肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝治糖尿病先治脂肪肝27CT诊断肝密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1治糖尿病先治脂肪肝28治疗治疗原则

首要的还是去除病因，然后调节饮食，坚持适度锻炼；维持正常血脂、血糖水平。加强自我保健意识，纠正不良生活行为。并进行必要的保肝、去脂、抗纤维化治疗。治疗前提

明确诊断和治疗伴发病治疗目的

逆转或阻止疾病进展，提高生存率，改善生活质量治糖尿病先治脂肪肝29防治原发病或相关危险因素基础治疗药物治疗肝移植NAFLD治疗对策治糖尿病先治脂肪肝30病因或基础疾病治疗依具体病因予减肥控制糖尿病和血脂紊乱纠正营养失衡避免接触毒性物质或有关药物对妊娠急性脂肪肝者应及时终止妊娠

治糖尿病先治脂肪肝31饮食治疗脂肪肝伴肥胖者应限制总热量摄入，可予以低热量饮食，食用油宜用植物油。有糖尿病和高脂血症者应予以低胆固醇和高纤维素饮食。高脂、高糖治糖尿病先治脂肪肝32运动治疗在多数脂肪肝患者，减轻体重有助于恢复正常，而饮食疗法和锻炼是减重的基础。每减１％的体重，转氨酶水平下降10%。每减10%体重可改善脂肪肝组织学．30分钟/次有氧运动，每周3-5次治糖尿病先治脂肪肝33NAFLD药物治疗胰岛素增敏剂调血脂药减肥药肝细胞保护剂和抗氧化剂其他药物治糖尿病先治脂肪肝34胰岛素增敏剂NAFLD合并下列之一2型糖尿病糖耐量异常或空腹血糖增高HOMA模型提示存在IR内脏性肥胖常用药物二甲双胍噻唑烷二酮类药物治糖尿病先治脂肪肝35二甲双胍降低高胰岛素血症，改善肝胰岛素抵抗刺激丙酮酸激酶、脂肪酸β氧化、无氧呼吸（乳酸产生），抑制脂肪合成酶表达胰岛素抵抗伴有脂肪肝的ob/ob小鼠，可改善肝脂肪变、肝肿大和转氨酶异常治糖尿病先治脂肪肝36随机对照研究：36例NASH，治疗6月(850mg,bid），各指标下降值二甲双胍＋饮食治疗饮食治疗P值ALT（U/L)37170.003AST(U/L)2270.0001胰岛素（IU/ml）520.002C肽（ng/ml）10.10.002组织学坏死炎症纤维化改善改善＞0.05UygunA,etal.AlimentPharmacolTher2004;19:537二甲双胍（II-1)治糖尿病先治脂肪肝37增加外周脂肪细胞的胰岛素敏感性激活PPARγ降低血浆脂肪酸浓度细胞内脂质再分布动物实验发现口服可降低ECM沉积和HSC激活ComarKM,etal.AlimentPharmacolTher2006;23:207噻唑烷二酮类药物治糖尿病先治脂肪肝38罗格列酮(II-3):开放实验30位肝活检证实的NASH患者4mg每天两次，持续48周,25例患者完成试验结果:胰岛素敏感性增强，ALT降低（104至42U/L)，组织学气球样变和窦周纤维化明显改善，但72周随访肝功能各项指标反跳回治疗前水平副作用：血红蛋白降低，体重增加和多梦Neuschwander-TetriBA,etal.Hepatology2003;38:1008罗格列酮治糖尿病先治脂肪肝39吡格列酮(II-3)18例NASH口服48周（30mg/天）所有患者ALT降低（平均下降50U），13例患者（72％）患者ALT正常，MRI显示肝脂肪量和肝体积减少，糖和FFA对胰岛素敏感性增加脂肪变、细胞损伤、实质炎症、Mallory小体和纤维化明显减轻（所有P＜0.05)副作用：体重平均增加4％和体脂增加PromratK,etal.Hepatology2004;39:188吡格列酮治糖尿病先治脂肪肝40在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标调脂药治糖尿病先治脂肪肝41氯贝丁酯：无效贝特类（II-2）他汀类（II-2)普罗布考（II-1）调脂药治糖尿病先治脂肪肝42吉非罗齐（600mg/d，4周）46例NASH安慰剂对照的随机研究治疗组转氨酶显著降低，对照组无改变BsaranogluM,etal.JHepatol1999;31:384贝特类（II-2）治糖尿病先治脂肪肝437例NASH伴高脂血症阿托伐他汀（atorvastatin）（10-30mg/d）治疗12月血清脂质水平明显改善组织学炎症程度、气球样变和Mallory小体程度明显降低HorlanderJC,etal.Gastroenterology2001;120(suppl):2767他汀类（II-2)治糖尿病先治脂肪肝44降血脂药物同时有强的抗氧化特性随机双盲对照试验（500mg/日），治疗6月纳入30例，27例完成治疗治疗组（20例）安慰剂组（10例）Ｐ值ALT102.244.796.896.2<0.005AST81.936.257.649.6<0.005ALT/AST均正常例数90=0.01Merats,etal.JHepatology2003;38:414-8普罗布考（II-1)治糖尿病先治脂肪肝45基础治疗半年不能减轻5%的体重每月减重＜0.45kg或减重后体重迅速回升BMI≥30BMI≥27伴≥2个代谢综合征组分

腰围：男性>102cm，女性>85cmTG>1.69mmol/lHDL-C：男性<1.04mmol/l，女性<29mmol/l血压>130/85mmHg空腹血糖>6.1mmol/l参照国际糖尿病联盟（IDF)2005代谢综合征的治疗目标减肥药治糖尿病先治脂肪肝46减肥药抑制食欲或增加饱感类食欲抑制药（如西布曲明）拟交感神经类和抑制消化吸收类（如奥利司他）治糖尿病先治脂肪肝47过快（＞1.5kg/周）减重可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率西布曲明慎用于高血压、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和有中风史注意部分患者有加重肝功能损害的危险减肥药应用注意点治糖尿病先治脂肪肝48西布曲明奥利司他例数1312体重10.2%8.4%IR47%40%AST41%39%ALT59%58%GGT27%25%B超脂肪变118ALP9%14%SabuncuT,etal.RomJGastroenterology2003;12:189西布曲明和奥利司他（II-2)治糖尿病先治脂肪肝49治疗前治疗后P值BMI43.439.8.007HbA1c7.145.95.021ALT9354.009AST7948.008脂肪变改善数6纤维化改善数3HarrisonSA,etal.AlimentPharmacolTher2004;20:623奥利司他（II-3)10例肥胖NASH患者，男4例，女6例，治疗6月治糖尿病先治脂肪肝50体重：合理减重速率为0.45-0.9kg/周内脏脂肪贮积改善转氨酶复常疗效考核治糖尿病先治脂肪肝51肝细胞保护剂和抗氧化剂多烯磷脂酰胆碱熊去氧胆酸维生素E甜菜碱N－乙酰半胱氨酸牛磺酸治糖尿病先治脂肪肝52多烯磷脂酰胆碱PPC---生产过程中PC含量％大豆(0.07%PC)豆饼粗大豆油(0.2%PC)大豆卵磷脂(12－16%PC)精大豆油动物饲料食物：植物蛋白运输大豆卵磷脂(12－16%PC)可溶部分(20－24%PC)提取；乙醇必需磷脂(73－79%PC)色谱纯化I色谱纯化II多烯磷脂酰胆碱(90－96%PC)治糖尿病先治脂肪肝53多烯磷脂酰胆碱(PPC)

-双亚油酰(18:2-18:2)PC(DLPC)

-棕榈基亚油酰(16:0-18:2)PC(PLPC)

-油酰亚油酰(18:1-18:2)PC(OLPC)

-亚油酰(18:3-18:2)PC(LLPC)

-硬脂酰亚油酰(18:0-18:2)PC(SLPC)

-棕榈基油酰(16:0-18:1)PC(POPC)

-硬脂酰花生四烯酰(18:0-20:4)PC(SAPC)

94-96%40-52%

23-24%12-13%

6-7%

6%3-4%

1-2%易善复

的组成治糖尿病先治脂肪肝54Carbon碳Linoleicacid亚油酸Hydrogen氢Phosphorus磷Polar

group=choline极性基团=胆碱Oxygen氧Linoleicacid亚油酸绝大多数多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子在两个烃基恻链上都是含有不饱和双健的亚油酸。多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子结构例图1,2-二亚油酰胆碱(DLPC)多烯磷脂酰胆碱的分子结构治糖尿病先治脂肪肝55易善复

药理作用方式易善复

可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分易善复

可增加生物膜流动性易善复

可调节膜结合酶系统的活性易善复

对脂蛋白代谢的影响易善复

对血液流变学的作用易善复

可转运药物和模拟HDL的作用易善复

可作为多不饱和脂肪酸和胆碱载体易善复

对脂质过氧化反应的影响易善复

可作为增溶剂易善复

可保护免疫性肝细胞易善复

可抗细胞纤维化治糖尿病先治脂肪肝56多烯磷脂酰胆碱在脂肪肝的作用模式肠胆固醇吸收↓胆固醇排泄↑HTGL（肝甘油三酯脂酶）和LPL（脂蛋白脂肪酶）活性↑ACAT（肝酰基-胆固醇-酰基-转移酶）在肝的活性（byDLPC）↓细胞氧化酶活性/线粒体功能↑脂质代谢↑治糖尿病先治脂肪肝57GSH-R易善复治糖尿病先治脂肪肝58多烯磷脂酰胆碱对脂蛋白代谢的影响多烯磷脂酰胆碱通过激活磷脂依赖性脂解酶LPL（脂蛋白脂肪酶）和HTGL（肝甘油三酯脂酶）促进了乳糜微粒和VLDL（极低密度脂蛋白）的降解使血清甘油三酯的水平下降治糖尿病先治脂肪肝59LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）活性可以被多烯磷脂酰胆碱所激活，催化更多的胆固醇生成可以被HDL（高密度脂蛋白）所运输的胆固醇亚油酸酯，增加了胆固醇从外周组织向肝脏的逆转运多烯磷脂酰胆碱对脂蛋白代谢的影响治糖尿病先治脂肪肝60PPC可与血清脂蛋白结合，特别是与HDL结合，其有利于HDL表面单层的存在形式PPC结合的HDL可以提高从血清LDL和组织中摄取胆固醇的能力，从而使得病理性LDL/HDL升高得到下降多烯磷脂酰胆碱(PPC)对脂蛋白代谢的影响治糖尿病先治脂肪肝61易善复的药理作用易善复LPL活性↑VLDL分解↑TG↓LCAT活性↑HDL摄取胆固醇能力↑LDL/HDL↓GSH-R活性↑抗氧化能力↑LPL：脂蛋白脂肪酶

LCAT：卵磷脂胆固醇乙酰转移酶

GSH-R：谷胱甘肽还原酶VLDL：极低密度脂蛋白LDL：低密度脂蛋白HDL：高密度脂蛋白TG：甘油三脂治糖尿病先治脂肪肝62多烯磷脂酰胆碱(II-1)随机对照开放临床研究185例糖尿病性脂肪肝患者（B超诊断）对照组（60例）：给予饮食控制、适当锻炼、常规口服降糖药物易善复组（125例）：上述治疗加易善复口服，每天3次，每次2粒疗程:84天MedJQilu2000;15(4)治糖尿病先治脂肪肝63人数结论：易善复治疗组显效、有效率显著高于对照组，统计学有显著差异。多烯磷脂酰胆碱(II-1)治糖尿病先治脂肪肝64

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