病理学课件：应激

Pathophysiology应激1一公务员，跳槽到某公司担任部门主管。到了新公司不久，他深感压力之大和竞争之激烈，只要稍有不慎，就有遭到淘汰的危险，不得不承受快速的工作和生活节奏。另外，由于工作环境的改变，他对自己的期望值也高起来了。但最近他的身体越来越差，经常失眠，做恶梦，记忆力开始下降，心情变得烦躁不安，动辄发火，有时甚至什么事也不想做，似乎已经心力交瘁。这是应激反应综合征的典型表现。

2杨经理买了一万股股票，在股票上涨和下跌期间，他出现了失眠、腹痛，并且伴有恶心、头晕，上厕所时拉出的竟是柏油样黑便。在股票割肉清仓后喉咙一阵发痒，腥气上头，“哇”地呕出一大口鲜血。家人马上拔打“120”把他送到医院。急诊胃镜的报告出来了，杨经理被确诊为“十二指肠溃疡”合并上消化道出血。

应激反应导致的溃疡病的典型。3事业房子车子票子4

第一节

概述应激5

一、应激的概念刺激→人体特异性反应

(与刺激因素直接相关：冷－寒颤;热－出汗；严重感染－炎症、毒血症)非特异性反应（应激反应）(与刺激因素无关的一系列相似的以神经－内分泌反应为主的共同变化)机体在受到各种躯体或心理的刺激时所出现的非特异性全身反应称为应激（stress）,属于机体的适应、保护机制。6特异性反应组织坏死化脓酸中毒非特异性适应反应焦虑恐惧血液重分布心率增加Stress手术烧伤感染缺氧强光噪音与刺激因素性质无直接关系一定强度7应激有2种类型:应激原强烈且作用时间持久，除一定防御代偿意义外，可致机体自稳态严重失调，甚至导致应激性疾病的发生。

---病理性应激（劣性应激）

应激原不太强烈，持续时间不长。是对轻度内外环境或社会、心理刺激的防御适应反应，有利于调动机体潜能，防止疾病发生。

---生理性应激（良性应激）如果应激有利于机体在紧急状态下的战斗或逃避，称为良性应激（Eustress）。如果应激原过于强烈，可以引起病理变化，甚至死亡。称为劣性应激（Distress）。主要意义：抗损伤8

能引起应激反应的各种体内、外因素

(1)

外环境因素物理(温度、声、光),化学(毒素、药物)或生物(感染)(2)

内环境因素

自身稳定失衡（血液容量或成分改变，器官功能障碍）(3)

心理社会因素工作压力，人际关系等不同个体对同一应激原的反应可以各异，取决于各自的遗传素质、易感性、耐受性和代偿能力。

二、应激原9三、全身适应综合征应激原持续作用于机体，应激表现为动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病。被称为全身适应综合征（GAS）。

肾上腺是一个关键器官。

10球状带盐皮质激素(醛固酮)束状带糖皮质激素(GC)(皮质醇/酮)网状带雄激素、少量雌激素髓质肾上腺素(EP)/去甲肾上腺素(NE)11①糖皮质激素。以皮质醇的活性最强，具有调节糖、蛋白质和脂肪代谢的功能，可影响葡萄糖的合成和利用、脂肪的动员及蛋白质合成。糖皮质激素与调控糖代谢的另一重要激素—胰岛素的效应正好相反。两种激素的相对立的作用保证了糖代谢的衡定态。②盐皮质激素。维持体内正常水盐代谢不可缺少的激素，其中以醛固酮的生理效应最强。12血液中的肾上腺素和去甲肾上腺素主要由肾上腺髓质所分泌，两者对心和血管的作用，既有共性，又有特殊性，这是因为它们与心肌和血管平滑肌细胞膜上不同的肾上腺素能受体，结合能力不同所致。

肾上腺素与心肌细胞膜上相应受体结合后，使心率增快，心肌收缩力增强，心输出量增多，临床常作为强心急救药；与血管平滑肌细胞膜上相应受体结合后，使皮肤、肾、胃肠的血管收缩，但对骨骼肌和肝的血管，生理浓度使其舒张，大剂量时使其收缩，故正常生理浓度的肾上腺素，对外周阻力影响不大。

去甲肾上腺素也能显著地增强心肌收缩力，使心率增快，心输出量增多；使除冠状动脉以外的小动脉强烈收缩，引起外周阻力明显增大而血压升高，故临床常作为升压药应用。可是，在完整机体给予静脉注射去甲肾上腺素后，通常会出现心率减慢。这是由于去甲肾上腺素能使外周阻力明显增大而升高血压的这一效应，通过压力感受器反射而使心率减慢，从而掩盖了去甲肾上腺素对心的直接作用之故。功用作用：主要激动α受体，对β受体激动作用很弱，具有很强的血管收缩作用，使全身小动脉与小静脉都收缩（但冠状血管扩张），外周阻力增高，血压上升。兴奋心脏及抑制平滑肌的作用都比肾上腺素弱。临床上主要利用它的升压作用，静滴用于各种休克（但出血性休克禁用），以提高血压，保证对重要器官（如脑）的血液供应。13警觉期

Alarmstage抵抗期

Resistancestage衰竭期

Exhaustionstage反应出现迅速，持续时间短

以交感

肾上腺髓质兴奋为主机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期

交感

肾上腺髓质反应逐渐减弱，肾上腺皮质激素分泌逐渐增多再度出现警觉反应期的症状；

皮质激素分泌持续增高；

出现明显的内环境紊乱。机体的防御储备能力逐渐被消耗机体抵抗能力耗竭全身适应综合征CharacteristicSignificance14

第二节

应激反应的基本表现应激15一、神经内分泌反应二、细胞、体液反应三、器官、组织功能代谢变化急性期反应；热休克蛋白反应(一)蓝斑-交感-肾上腺髓质系统

(二)下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴

(三)其它激素(四)全身适应综合征16神经内分泌反应蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋儿茶酚胺分泌↑下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋糖皮质激素分泌↑一、神经内分泌反应17ACTH脑桥蓝斑(LC)（去甲肾上腺素能神经元）肾上腺髓质

躯体刺激CRHGC大脑皮层边缘系统下丘脑的室旁核（PVN）社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质垂体情绪反应（LC-NE）外周感受器交感神经HPALC-NE18EP,NELC蓝斑(脑桥)

去甲肾上腺能神经元脊髓侧角肾上腺髓质↓↓↓PVN室旁核(下丘脑)GCCRH

↓

腺垂体ACTH

↓

肾上腺皮质

↓CRH:corticotropinreleasinghormone；EP:epinephrine；NE:norepinephrine躯体应激外周感受器心理-社会应激大脑皮质

杏仁复合体、边缘系统交感-肾上腺髓质系统LC-NE下丘脑-垂体肾上腺皮质系统HPA19PVN室旁核(下丘脑)GCCRH

↓

腺垂体ACTH

↓

肾上腺皮质

↓EP,NELC蓝斑(脑桥)

去甲肾上腺能神经元外周感受器脊髓侧角交感-肾上腺髓质↓↓↓(一)交感-肾上腺髓质系统(LC/NE轴)躯体应激情绪行为CRH:corticotropinreleasinghormone；EP:epinephrine；NE:norepinephrine中枢效应情绪反应：兴奋、警觉；紧张、焦虑调节HPA系统反应：促进PVN合成和释放CRH

外周效应NE-血容量/血压稳态EP

-整体/代谢心理-社会应激大脑皮质

杏仁复合体、边缘系统20①心血管功能增强：心输出量↑,血流重新分布②肺通气量增加：支气管扩张、摄氧增多③代谢加强：胰岛素↓,胰高血糖素↑

促进糖原、脂肪分解

满足机体对能量的需求④促进其它激素分泌：ACTH/GH/Renin/EPO/thyroxin外周效应EP,NE

代偿意义:不利影响:①血管持续收缩

局部组织缺血②血小板数量、黏附聚集促进血栓形成③心率增快、耗氧增加心肌缺血21

一、神经内分泌反应情绪行为躯体应激外周感受器EP,NE蓝斑(桥脑)

去甲肾上腺能神经元脊髓侧角交感-肾上腺髓质↓↓↓心理-社会应激杏仁复合体、边缘系统(二)下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(HPA轴)大脑皮质

PVN室旁核(下丘脑)GCCRH

↓

腺垂体ACTH

↓

肾上腺皮质

↓

中枢效应CRH

ACTH

GC

与LC/NE轴交互作用调控情绪行为反应适量CRH促进适应过量CRH

焦虑抑郁适应机制障碍

外周效应GC

22外周效应GC

GC

为应激最重要反应，具有广泛保护作用①促进蛋白质的糖异生和脂肪动员升高血糖增加能量供应②提高心血管系统对儿茶酚胺的反应性保证有效循环③稳定溶酶体膜

减少细胞损伤

④抑制炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活抗炎

代偿意义:23外周效应GC

不利影响:

①抑制免疫作用：免疫力，易感染②内分泌系统：GH，对IGF-1抵抗影响生长发育抑制GnRH、LH分泌性功能减退、月经不调抑制甲状腺轴TRH、TSH，T4－T3转化促使NE转化为EPGC长期持续增高可产生有害影响GnRH促性腺激素释放激素，LH黄体生成素IGF-1胰岛素样生长激素，TRH促甲状腺激素释放激素24.

b-endorphins↑内啡肽Insulin↓andglucagon↑胰高血糖素ADHandALD↑抑制ACTH/GC分泌，抑制心血管系统，减轻疼痛,防止过强的应激反应血糖↑,满足机体能量需求保留水钠，维持血容量；但重吸收过多可致ECF/BP↑b-endorphins,

glucagon(HGF),RAA,ADH

Insulin,TRH,TSH,,GnRH,LHandFSH(三)其他激素反应25

二、细胞、体液反应1、急性期反应

2、热休克蛋白反应26体温

，血糖

，WBC

，核左移某些蛋白质浓度(AP,acutephaseprotein)感染、炎症、组织损伤(手术,烧伤,创伤)非特异性防御反应（急性期反应）APRacutephaseresponse急性反应相延缓相特异性防御反应（免疫反应）1、急性期反应许多疾病，尤其是传染性疾病、外伤性疾病、炎症和免疫性疾病时，于短时间内（数小时至数天），机体发生的以防御反应为主的非特异性反应。27【负急性期反应蛋白】【Acutephaseprotein】

急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，称为AP。少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负急性期反应蛋白。

抑制蛋白酶，避免组织的过度损伤清除异物和坏死组织抗感染、抗损伤急性期反应28C反应蛋白

＞1000倍

清除异物和坏死组织促进愈合补体50%抗感染和抑制炎症

a1-抗糜蛋白酶2~3倍抑制蛋白酶激活防止组织损伤血清淀粉样A蛋白

＞1000倍促进损伤细胞修复纤维蛋白原2~3倍a1-酸性糖蛋白2~3倍铜蓝蛋白50%抗氧化损伤成分急性炎症主要急性期反应蛋白主要功能促进凝血抗损伤29部分为特异性蛋白（与应激原相关）

部分为非特异性蛋白应激细胞内信号转导和相关基因表达多种保护性蛋白细胞如：Superoxidedismutase(SOD)→氧自由基Hypoxiainducedfactor(HIF-1)→缺氧如：Heat-ShockProtein(HSP)AcutePhaseProtein(AP)2、细胞应激反应30(一)HSP的概念与分类heatshockprotein(HSP)为大家族，又名应激蛋白（除热应激外，其他有害应激也可诱导HSP生成）大多数HSPs为细胞内蛋白，一般按分子量分类，如HSP90,HSP70，HSP60,其分子量分别为90,70,60kD■诱生性HSP由各种应激原诱导生成，参与受损蛋白质的修复或移除，保护细胞免受严重损伤，加速修复；提高细胞对应激原的耐受性。■结构性HSP为细胞的结构蛋白,正常时即存在于细胞内，帮助新生的蛋白质进行正确的折叠、移位、降解，称为“Molecularchaperone”。

31HSP的基本结构与功能的关系■HSP70的结构示意图ATP酶结构域（高度保守）

基质识别区域（可变区）蛋白酶敏感位点N-450氨基酸残基200氨基酸残基-CN端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相对可变的基质识别序列，与受损蛋白的疏水区结合。受损蛋白恢复正确折叠消耗ATP32细胞的结构维持、更新、修复和免疫等（分子伴侣）新生蛋白质正确折叠、移位和维持(原生型HSP)受损蛋白质

修复、移除和降解(诱导型HSP)(ATP结合位点)HSP70

(疏水肽结合位点)

N－－－C(高度保守）（可变区）ATP酶结构域基质识别结构域HSP与受损蛋白质多肽链疏水区结合→ATP水解，协助多肽重新正确折叠受损蛋白解聚、复性→HSP脱离或协助转运、定位HSP与新合成多肽结合→ATP水解，协助多肽正确折叠形成有功能的蛋白质→HSP脱离或协助转运、定位(二)HSP的功能33

第四节

应激时机体的代谢和功能变化应激34

应激时降解代谢增加而合成代谢减低。糖代谢：糖原分解、糖异生→血糖↑

脂代谢：脂肪动员、分解增强→FFA、酮体↑其机制是儿茶酚胺、糖皮质激素、胰高血糖素和某些炎症介质(TNF,IL-1,等)明显增高而胰岛素分泌减少.

三、机体的代谢和功能变化(一)代谢变化35应激原交感－肾上腺髓质下丘脑－垂体－肾上腺皮质胰岛素↓促糖异生促蛋白分解儿茶酚胺↑糖皮质激素胰高血糖素↑生长激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体↑应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化36(二)功能变化

控制应激反应的中心，丧失意识将失去应激反应。另一方面，应激反应也可影响CNS功能。LC/NE和HPA轴的适当兴奋可提高紧张和专注度，维持良好情绪和认知学习能力，对机体有利。兴奋过度或不足则可使CNS功能障碍,导致焦虑、烦躁、恐惧、抑郁甚至精神失常、自杀倾向。1.中枢神经系统37基本变化为心率、心肌收缩力、心输出量和血压都增高。适度应激使心功能增强，但过度持续则可能导致心血管疾病2.心血管系统383.消化系统典型变化为食欲减退。交感－肾上腺髓质强烈兴奋，胃肠血管收缩，可致胃肠黏膜损害，胃黏膜糜烂、溃疡、出血。

394.血液系统急性应激：抗感染、抗出血能力↑但有血栓形成和DIC潜在危险慢性应激：贫血（单核-巨噬细胞破坏）5.泌尿生殖系统生殖系统功能↓交感兴奋

肾血管收缩

GFR下降

尿量减少交感兴奋

RAS激活

GFR下降

尿量减少ADH分泌增多

尿量减少外周血象改变WBC数目↑，血液凝固性、黏度↑，血沉↑40急性应激

吞噬细胞增多、活性增强,补体、CRP等急性期蛋白↑免疫功能↑持续强烈应激免疫功能抑制甚至紊乱,诱发自身免疫病。神经内分泌变化对免疫系统有重要调控作用；免疫系统也可反过来参与对应激的调控（免疫细胞也可产生多种神经-内分泌激素）6.免疫系统41

第三节

应激与疾病42应激反应致病因素机体恢复自稳内环境紊乱和疾病应激性疾病应激相关疾病应激原撤除劣性应激原持续作用疾病43一、应激性溃疡（stressulcer）

1．概念

指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变。（发病率75%～100%）

表现为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。

2．临床症状

■出血：出血可轻可重，常表现为呕血或黑粪出血严重时可、致死。

■应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。44（1）胃黏膜缺血（应激性溃疡形成的最基本的条件）

交感-肾上腺髓质（+）

胃和十二指肠黏膜小血管收缩

黏膜缺血

黏膜细胞产生碳酸氢盐和黏液↓黏膜细胞再生能力↓胃黏膜屏障破坏细胞间紧密连接损伤胃腔内H+进入黏膜内不能将H+及时运走

H+在黏膜内积聚

应激性溃疡黏膜缺损不易修复

《H+是主要的“损害性因素”,是形成应激性溃疡的必不可少的原因》

3．发病机制

45（2）胃腔内H+向粘膜内反向弥散(必要条件)（3）酸中毒，胆汁反流46二、原发性高血压长期反复不良心理应激（紧张、愤怒、恐惧、焦虑等）可导致原发性高血压(essentialhypertension)1.交感－肾上腺髓质系统兴奋小动脉收缩→外周阻力↑2.肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活AT-II→血管收缩；ALD→钠水潴留3.遗传易感性激活47三、心身疾病以心理社会因素为主要病因或诱因的一类躯体疾病称为心