乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂说明书

10核准日期：2023312日乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂说明书请认真阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】商品名称：欧乐欣/ANORO英文名称：UmeclidiniumBromideandVilanterolTrifenatatePowderforInhalation汉语拼音：Wumeixiu’anWeilanteluoXirufenwuji【成份】活性成份：乌美溴铵化学名称：1-[2-(苄氧基)乙基]-4-(羟基二苯甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]溴辛烷化学构造式：分子式：C29H34NO2·Br分子量：508.5活性成份：三苯乙酸维兰特罗化学名称：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚化学构造式：ClOHClHNOHO OClHO PhCCOH3 2分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2分子量：774.8辅料：乳糖〔CHO·HO〕、硬脂酸镁。122211 2【性状】于两条铝箔条内，置药粉吸入器〔ELLIPTA〕中，泡嚢中的内容物为白色粉末。【适应症】本品具有长效支气管扩张作用，适用于慢性堵塞性肺病〔COPD〕的长期维持治疗，一日一次用于缓解COPD患者的病症。【规格】乌美溴铵〔以乌美铵计〕62.5μg与三苯乙酸维兰特罗〔以维兰特罗计〕25μg。【用法用量】用法本品仅用于经口吸入。用量成人62.5μg/25μg，每日一次。本品应在每天同一时间给药，每日一次，以维持支气管扩张作用。最大剂量是每次吸62.5μg/25μg，每日一次。特别群体儿童及青少年本品不适用于儿童及青少年。老年患者年龄超过65岁的患者无需调整剂量〔参见【药代动力学】〕。肾功能不全患者肾功能不全患者无需调整剂量〔参见【药代动力学】〕。肝功能不全患者轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能不全患者中对本品用药进展争论，应慎用〔参见【药代动力学】〕。【不良反响】安全性概要最常报告的乌美溴铵/维兰特罗的不良反响是鼻咽炎〔9%〕。不良反响列表汇总临床试验数据本品的安全性概况是基于其临床开发工程，来自包括6855名COPD患者的乌美溴铵/维兰特罗和单个活性成分临床争论工程的安全性数据。该工程包括在为期24周或更长时间III期临床争论中承受每日一次乌美溴铵/维兰特罗的2354名患者，其中1296名在为期24周争论中承受了治疗剂量62.5μg/25μg，832名患者在为期24周争论中承受了较高剂量125μg/25μg，22612125μg/25μg治疗。下表确认的不良反响频率来自对5项24周争论和1项12个月安全性争论进展汇总后观看到的粗发生率。不良反响频率的定义如下：格外常见〔≥1/10〕；常见〔≥1/100～＜1/10〕，不常见〔≥1/1000~＜1/100〕，罕见〔≥1/10000～＜1/1000〕；格外罕见〔＜1/10000〕以及未知〔从已有数据无法评估〕。系统器官分类不良反响频率感染和侵染尿道感染常见鼻窦炎常见鼻咽炎常见咽炎常见上呼吸道感染常见免疫系统疾病过敏反响，包括：皮疹不常见速发过敏反响、血管性水肿、荨麻疹罕见神经系统头痛常见震颤不常见味觉障碍不常见眼部疾病视力模糊罕见青光眼罕见眼内压上升罕见心血管系统心房抖动不常见室上性心动过速不常见心室自主节律不常见心动过速不常见室上性期外收缩不常见心悸不常见呼吸系统、胸廓和咳嗽常见纵隔口咽苦痛常见冲突性支气管痉挛罕见胃肠道便秘常见口干常见皮肤和皮下组织皮疹不常见肾和泌尿系统疾病尿潴留罕见系统器官分类系统器官分类不良反响频率排尿困难罕见膀胱出口梗阻罕见非出口国的其他国家说明书中列出的临床试验中其他不良反响包括：下呼吸道感染、颈痛、肢体苦痛、背痛、胸痛、腹泻、咳痰、消化不良、腹痛、胃食管反流疾病、呕吐、胸部肌肉骨骼苦痛、胸部不适、乏力、室性期外收缩、心肌梗死、瘙痒和结膜炎；关节痛、恶心、眩晕、胸膜痛、病毒性呼吸道感染、牙痛和糖尿病。MedDRA不良反响频率MedDRA不良反响频率系统器官分类免疫系统疾病过敏反响包括:皮疹不常见速发过敏反响，血管性水肿，荨麻疹罕见精神疾病焦虑不常见神经系统疾病震颤不常见味觉障碍不常见眼部疾病视力模糊罕见青光眼罕见眼内压上升罕见心脏疾病心悸不常见呼吸、胸廓和纵隔疾病冲突性支气管痉挛罕见发声困难罕见骨骼肌和结缔组织肌肉痉挛不常见肾脏和泌尿疾病尿潴留罕见排尿困难罕见【禁忌】对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。严峻乳蛋白过敏的患者禁用。【留意事项】哮喘尚未在哮喘患者中建立本品的安全性和疗效。本品禁用于治疗哮喘。疾病恶化和急性发作COPDCOPD急速恶化的受试者中争论本品，此类患者不适于使用本品。2本品禁用于缓解急性病症，即作为支气管痉挛急性发作的补救治疗。本品尚无用于缓解急性病症的相关争论，且该状况下不得使用额外的剂量。如消灭急性病症，应赐予吸入β-感动剂进展治疗。2222曾定期〔如一日四次〕口服或吸入短效β-感动剂的患者在开头承受本品治疗时，应停用这些药物，仅在需要缓解急性呼吸道病症时方可使用。当开处本品时，医疗保健供给者应同时向患者开处一种吸入性短效β-感动剂并指导其用药。假设患者使用吸入性短效β-感动剂的次数增加可能意味着疾病恶化，需准时进展医药治疗。2222 COPD可在数小时内急速恶化，或在数日内甚至更长时间内缓慢恶化。假设本品无法连续β-β-感动剂的COPD2 过量使用本品及与其它长效感动剂合用本品的用药频率和剂量不得超过推举值，本品不得与其它含LABA的药物〔可能导致药物过量〕合用。曾有关于过度使用吸入性拟交感神经药物所致的临床显著的心血管影响和死亡的报告。使用本品的患者不得出于任何缘由合用另一种含LABA的药物〔如沙美特罗、富马酸福莫特罗、酒石酸阿福特罗、茚达特罗〕。与强效细胞色素P4503A4抑制剂的相互作用本品与长期使用的酮康唑和其它的强效细胞色素P4503A4〔CYP3A4〕抑制剂〔如利托那韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑〕合用时需慎重，由于可能会增加心血管不良反响〔参见【药物相互作用】〕。冲突性支气管痉挛与其它吸入性药物一样，本品能够引起冲突性支气管痉挛，从而危及生命。假设在吸入本品后消灭冲突性支气管痉挛，应马上使用吸入性短效支气管扩张剂治疗；马上停用本品并实行其它疗法。过敏反响在吸入本品后可能会发生过敏反响，如速发过敏反响、血管性水肿、皮疹和荨麻疹。假设消灭上述病症，应停用本品。重度牛奶蛋白过敏患者在吸入其它含乳糖的粉剂后曾报告了过敏反响；因此，重度牛奶蛋白过敏者禁用本品。心血管影响2与其它β-感动剂一样，维兰特罗可引起局部患者消灭临床显著的心血管影响，测量表β-感动剂引起心电图变化〔如T波扁平、QTc间期延长、ST段下移〕的报告，但尚不清楚这些影响的临床意义。2故心血管疾病〔尤其是有冠状动脉功能不全、心律失常和高血压〕的患者应慎用本品。合并疾病2本品有拟交感胺类药物样作用，故有惊厥性疾病、甲状腺功能亢进以及对拟交感胺类药物反响敏感的患者应慎用本品。曾在静脉注射相关β-肾上腺素受体感动剂沙丁胺醇后报告了既存糖尿病和酮酸中毒加重。2闭角型青光眼恶化闭角型青光眼患者应慎用本品。医师和患者均应警觉急性闭角型青光眼的体征和病症〔如眼睛苦痛或不适、视物模糊、与结膜充血所致红眼病相关的视物光晕或有色影像、角膜水肿〕。假设患者消灭上述任一体征或病症，应马上询问医师。尿潴留恶化尿潴留患者应慎用本品。医师和患者均应警觉尿潴留的体征和病症〔如排尿困难、排尿苦痛〕，尤其是有前列腺肥大或膀胱颈梗阻的患者。假设患者消灭上述任一体征或病症，应马上询问医师。血钾过少和高血糖症β-肾上腺素能感动剂可能通过细胞内分流引起局部患者消灭显著的血钾过少，从而产生潜在的不良心血管影响。血清钾离子的削减通常为一过性的，无需赐予补充剂。β-感动剂可能会使某些患者消灭一过性的高血糖症。在46个月的临床试验中对本品进展COPD受试者血糖或血钾的治疗作用。对驾驶和机械操作力气的影响乌美溴铵/维兰特罗对驾驶或机械操作力气没有影响或其影响可以无视。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇尚无孕妇使用乌美溴铵/维兰特罗的数据。动物争论说明，赐予维兰特罗暴露后的生殖毒性没有临床相关性〔参见【药理毒理】〕。/维兰特罗，除非药物对母亲的预期获益超过对胎儿的潜在危急。哺乳未知乌美溴铵或维兰特罗是否在人乳汁中分泌。然而，在人乳汁中可以检测到其他β2肾上腺素受体感动剂。不能排解其对生儿/婴儿的风险。打算是否停顿哺乳或者停用乌美溴铵/维兰特罗治疗时，必需考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对母亲的获益。生育力尚无乌美溴铵/维兰特罗对人生育力影响的数据。动物争论说明，乌美溴铵或维兰特罗对生育力没有影响。【儿童用药】儿童禁用本品。尚未在儿科患者中建立本品的安全性和疗效。【老年用药】参见【用法用量】【药物相互作用】肾上腺素受体阻滞剂ββ2肾上腺素受体感动剂〔如维兰特罗〕β肾上腺素受体阻滞剂，除非有强有力的合并用药理由。基于代谢和转运体的相互作用P4503A4〔CYP3A4〕CYP3A4抑制剂〔如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦、泰利霉素〕或许会抑制维兰特罗的代谢并增加其全身暴露量。安康受试者合用酮康唑〔400mg〕可使维兰特罗的平均AUC(0-t)和Cmax65%22%β-肾上腺素受体感动剂相关的对心率、血钾QT间期〔Fridericia法校正〕的全身作用增加无关。乌美溴铵/维兰特罗与酮康唑或其他的强效CYP3A4发生不良反响的可能性增加。维拉帕米〔一种中效CYP3A4抑制剂〕对维兰特罗的药代动力学没有显著影响。P4502D6〔CYP2D6〕CYP2D6的安康受试者〔弱代谢者〕中评估了乌美溴铵的稳态药代动力学。在4倍剂量水平，未见其对乌美溴铵AUCCmax8AUC1.3倍，对乌美溴铵Cmax没有影响。基于这些数据的变化程度，乌美溴铵/CYP2D6抑制剂合用或CYP2D6活性〔弱陈代谢者〕的患者中赐予乌美溴铵/维兰特罗时，无预期的临床相关的药物相互作用。乌美溴铵和维兰特罗均是P-糖蛋白转运体〔P-gp〕的底物。在安康受试者中评估了中P-gp抑制剂维拉帕米〔240mg，每日一次〕对乌美溴铵和维兰特罗的稳态药代动力学的作用。没有观看到维拉帕米对乌美溴铵或维兰特罗Cmax的影响。观看到乌美溴铵AUC增1.4AUC没有影响。基于这些数据的变化程度，乌美溴铵/维兰特P-gp抑制剂合用时，无预期的临床相关的药物相互作用。其他抗毒蕈碱或拟交感药尚未争论并且不推举乌美溴铵/β2肾上腺素感动剂或含有其中一种制剂合用，由于可能增加的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂或β2肾上腺素受体感动剂的不良反响〔参见【留意事项】和【药物过量】〕。低钾血症与甲基黄嘌呤衍生物、类固醇或非保钾利尿剂合用治疗低钾血症可能增加β2肾上腺素受体感动剂的可能的低血钾作用，因此应慎用〔参见【留意事项】〕。COPD的其他治疗药物/COPD药物〔包括短效拟交感支气管扩张剂〕和吸入性糖皮质激素合用，没有药物相互作用的临床证据。【药物过量】乌美溴铵/维兰特罗过量可能产生单一成分作用引起的病症和体征，与的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂的不良反响〔如，口干、视觉调整障碍和心动过速〕或者其他β2肾上腺素受体感动剂过量的不良反响〔如，心律不齐、震颤、头痛、心悸、恶心、高血糖和低钾血症〕相符。假设发生药物过量，必要时应对患者进展支持性治疗和适当的监护。【临床试验】在对患有临床确诊COPD的成年患者进展的8项III期临床争论中，对每天给药一次乌美溴铵/维兰特罗的安全性和有效性进展了评价；其中包括 5项6个月的有效性争论、DB2113374ZEP117115〕、212周的运动耐受争论〔DB2114417DB2114418〕112个月治疗期间赐予乌美溴铵/维兰特罗的安全性的争论〔DB2113359〕/维兰特罗62.5μg/25μg和/或125μg/25μg，均为一天一次。乌美溴铵/62.5μg/25μg的疗效结果报告如下。劝慰剂比照争论在一项6个月的争论中〔DB2113373〕，与劝慰剂相比，乌美溴铵/维兰特罗62.5μg/25μg剂量可以使肺功能得到显著的具有统计学意义改善〔24FEV1谷值较基线的变化差值〕，1。与劝慰剂相比，乌美溴铵/维兰特罗治疗第一天起就表现24周的治疗期内维持。表1. 治疗24周时的主要疗效终点〔争论DB2113373〕FEVFEV1谷值(L)与劝慰剂的差异基线〔SD〕较基线的变化〔SE〕治疗差异〔95%CI〕p-值争论DB2113373乌美溴铵/维兰特罗62.5μg/25μgOD(N=413)劝慰剂(n=280)1.28(0.56)0.17(0.01)0.17(0.13,0.21)<0.0011.20(0.47)0.00(0.02)-缩写词：CI=置信区间；FEV1=1L=升；µg=微克；n=承受治疗的患者数；OD=每天一次；SD=标准偏差；SE=标准误差。乌美溴铵/240-6小时加权平均FEV1比基线值改善，具有统计学意义〔0.24L；p0.001〕。/24周时的过渡性呼吸困难指数〔TDI〕得分均消灭改善，具有统计学意义〔1.2p＜0.001)24周时的1个单位TDI得分的最小临床重要差异〔MCID〕应答率，承受乌美溴铵/58%〔226/389〕，41%〔106/260〕。争论还说明：与劝慰剂相比，乌美溴铵/维兰特罗治疗24周时的圣.乔治呼吸问卷〔SGRQ〕总得分比基线值具有统计学显著意义的改善〔-5.51单位，p0.001〕，SGRQ是一种疾病特异性的安康状态评估工具。关于在SGRQ总得分中降低4个单位〔MCID〕应答率，承受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者为49〔188/381〕，劝慰剂组为34%〔86/254〕。另外，承受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者所需的沙丁胺醇急救治疗次数少于用劝慰剂治疗的患者〔0.8喷/天；p=0.001〕24周的争论过程中，对于无需急救药物治疗，承受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者百分数〔平均值36.1%〕高于劝慰剂〔21.7%；对此终点未进展正式统计分析〕。乌美溴铵/维兰特罗62.5μg/25μg治疗可以使消灭COPD急性加重的风险低于劝慰剂〔消灭首次急性加重时间的分析；风险比〔HR〕为0.5，95%CI=0.3至0.8，风险降低了50%，p=0.004〕。噻托溴铵比照药争论ZEP117115DB211336062.5μg/25μg的乌美溴铵/维兰特罗治24周时，与噻托溴铵相比，FEV1谷值与基线比消灭统计学显著及临床意义的改善〔2〕DB2113374中，乌美溴铵/62.5μg/25μg24周时，与噻托溴铵相比，FEV1谷值与基线比值消灭临床意义的改善〔2〕。表2. 24周时的主要疗效终点〔争论ZEP117115，DB2113360和DB2113374〕FEVFEV1谷值(L)与噻托溴铵相比的差异基线〔SD〕与基线相比的差异〔SE〕治疗差异p-值ZEP117115乌美溴铵/维兰特罗62.5µg/25µgOD(n=454)1.25(0.49)0.21(0.01)0.11(0.08,0.14)<0.00118µgOD(n=451)争论DB21133601.25(0.49)0.09(0.01)-乌美溴铵/维兰特罗62.5µg/25µgOD(n=207)1.32(0.53)0.21(0.02)0.09(0.04,0.14)<0.00118µgOD(n=203)争论DB21133741.29(0.53)0.12(0.02)-乌美溴铵/维兰特罗62.5µg/25µgOD(n=217)噻托溴铵18µgOD(n=215)1.16(0.48)0.21(0.02)0.06(0.01,0.11)0.018*1.16(0.45)0.15(0.02)-缩写词：CI=置信区间；FEV1=1L=升；µg=微克；n=承受治疗的患者数；OD=每天一次；SD=标准偏差；SE=标准误差。*由于在已规定分层检验中的预检验结果未到达统计学显著差异，所以本比照分析不能得出统计学显著差异的结论。ZEP117115DB2113360中，乌美溴铵/维兰特罗说明：与噻托溴铵相比，240-6FEV10.11L和0.07L〔p≤0.005〕。在争论DB2113374中，乌美溴铵/维兰特罗说明：与噻托溴铵相比，240-6FEV1比基线值消灭统计学显著意义的改善〔0.10L〕。DB2113360DB2113374中，乌美溴铵/维兰特罗和噻托溴铵均可使呼吸困难〔TDI时点得分〕和安康相关生活质量〔SGRQ〕较基线改善。在第3项阳性比照争论〔ZEP117115〕中，乌美溴铵/24SGRQ总分较基线的改善与噻托溴铵相比更加明显，有统计学差异〔2.10单位；p=0.006〕。在该争论中，承受乌美溴铵/维兰特SGRQ总分较基线降低4单位〔MCID〕53%〔237/445〕，46%〔196/430〕。ZEP117115DB2113360中，乌美溴铵/1-24周所需急救药物沙丁胺醇的用量较噻托溴铵削减，具有统计学意义[0.5喷/天〔p<0.001〕喷/天〔p=0.022〕]。ZEP117115DB2113360DB2113374的争论期间，承受噻托溴铵治疗的患者无需使用急救药物的天数的平均比例较基线分别下降13.3%、11.7%13.4%；与之相比，承受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者无需急救药物的天数的平均比例较基线下降更为明显〔21.5%18.6%17.6%〕。但是对于该终点没有进展正式的统计学分析。ZEP117115中，乌美溴铵/62.5μg/25μgCOPD急性加重风险较噻托溴铵降低〔至首次急性加重时间的分析：风险比〔HR〕0.5，95%CI0.3～1.0，风50%，p=0.044〕。3个月运动耐受性争论12周临床争论中，对患有COPD伴有肺过度充气〔功能残气量[FRC]＞120%估量值〕的成年患者进展耐力来回步行试验〔ESWT〕，评价其运动耐受性。DB211441862.5μg/25μg12123小时，运动耐受时间〔EET〕与劝慰剂相比，消灭具有统计学显著意义的改善，分别为69.4秒〔p=0.003〕。给药后的其次天，EET消灭改善〔与劝慰剂相比〕，6周和12周保持此状态。在其次个争论〔DB2114417〕62.5μg/25μg治疗后，EET未消灭统计学显著意义的改善〔21.9秒；p＞0.05〕。DB211441812周时FEV1谷值相对基线的变化值本品比劝慰剂具有统计学显著意义的改善〔0.24L；p＜0.001〕；12周时，给药前和给3小时的肺容量相对基线的变化值比劝慰剂具有统计学显著意义的改善〔深吸气量：0.24L0.32L，残气量分别是-0.47L和-0.64L，功能残气量：分别是-0.35L和-0.52L；全部指标p＜0.001〕。在争论DB211441712周时FEV1谷值相对基线的变化值比劝慰剂消灭具有临床意义的改善〔变化值为0.21L〕；12周时，给3小时的肺容量相对基线的变化值比劝慰剂得到了改善〔深吸气量：分别是0.20L0.24L，残气量：分别是-0.29L和-0.35L，功能残气量：分别是-0.24L和-0.30L〕。安全性心脏电生理在三项临床争论中，53名患者承受乌美溴铵/62.5μg/25μg治疗，281名患者承受乌美溴铵/125μg/25μg治疗，24Holter监测未见对心律有明显临床意义653COPD患者承受每日一次乌美溴铵/62.5μg/25μg655名患者承受每日一次乌美溴铵/125μg/25μg12226名患者承受每日一次乌美溴铵/125μg/25μg治疗。在一项与劝慰剂和阳性比照〔莫西沙星〕的QT争论中，评估了乌美溴铵/维兰特罗125μg/25μgQT间期的作用，未见可能与QT间期延长有关的临床相关的致心律失常反响。还观看到心率呈剂量依靠性增加。赐予乌美溴铵/125μg/25μg500μg/100μg后10分钟，可见基线校正后心率较劝慰剂的最大平均差异分别为 8.4次/分钟〔90%CI=7.0～9.8〕20.3次/分钟〔90%CI=18.9～21.7〕。中国的临床试验数据DB2114634是一项国际多中心、随机双盲、劝慰剂比照的平行分组争论，共纳入580例临床确诊的COPD385例中国COPD患者。该争论对本品〔乌美溴铵/维兰特罗〕62.5μg/25μg125μg/25μg每日一次治疗COPD24周的有效性和安全性进展62.5μg/25μg的疗效结果如下。与劝慰剂相比，乌美溴铵/62.5μg/25μg可以显著改善肺功能〔24FEV谷值较基线的变化〕，其改善值具有统计学意义，见表3。与劝慰剂相比，接1FEV1谷值(L)与劝慰剂的差异基线〔SD〕较基线的变化〔SE〕乌美溴铵/维兰特罗62.5μg/25μgODFEV1谷值(L)与劝慰剂的差异基线〔SD〕较基线的变化〔SE〕乌美溴铵/维兰特罗62.5μg/25μgOD(n=128)0.99(0.38)0.20(0.02)治疗差异〔95%CI〕P值0.17(0.12,0.22)<0.001劝慰剂劝慰剂(n=129)0.98(0.32)FEV1谷值(L)0.03(0.02)缩写词：CI=置信区间；FEV1=1L=升；μg=微克；n=承受治疗的患者数；OD=每天一次；SD=标准偏差；SE=标准误差。24周时的TDI评分〔次要终点〕62.5μg/25μg观看到了具有统计学意义的改善〔1.1个单位〕。在评估TDI的全部访视〔4、1224周〕，与劝慰剂相比，TDI1个单位的MCIDTDI评分有效者比例的分析显示，改善≥1个单位的受试者比例在本品治疗组高于劝慰剂组。10-6小时加权平均FEV1〔次要终点〕62.5μg/25μg与劝慰剂相比较获得了有统计学意义的改善。另外，急救药物沙丁胺醇使用的削减也为患者获益供给了证据。在124周期间，62.5μg/25μg0.8揿/天，未使用急救药物天数百分比也有增加。与劝慰剂相比较，本品治疗也显示了在安康相关生活质量方面存在有利的影响。第4、1224SGRQ总分上与基线相比较存在有临床意义的降低〔即≥4个单位〕【药理毒理】药理作用M3型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。β2-3’,5’-磷酸腺苷〔cAMP〕cAMP弛支气管平滑肌并抑制细胞〔尤其是肥大细胞〕释放速发型超敏反响介质。性。180μg/kg/天〔62.5μg下人体暴露量的80倍〕可引起母体体重增加、摄食量降低以及胎仔断奶前体重略微下降，未觉察给药相关的围产期毒性。乌美溴铵可能泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁不明。致癌性：2137和295/200μg/kg/天〔雄性/雌性〕〔暴露量约为成人临床最大推举吸入剂量下暴露量2025/20倍〕，未见与治疗相关的肿瘤发生率增加。维兰特罗遗传毒性：AmesDNA合成试验、体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果不明确。生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入赐予维兰特罗，最高剂量为31500和37100μg/kg/天〔按成年人体外表积计算约为临床推举剂量的12023和14500倍〕育力的显著影响。兔吸入赐予维兰特罗〔给药剂量下暴露量约为人临床暴露量的6倍〕可引起与其它β2受体感动剂相像的胚胎-胎仔毒性反响，如腭裂、眼睑裂、胸骨融合和四肢弯曲/旋转障碍。母兔吸入或皮下注射赐予维兰特罗，剂5740300μg/kg/天〔暴露量约为临床推举吸入剂量下人体暴露量的450〔暴露量约为临床剂量22μg下人体暴露量的36倍〕未观看到给药相关特别反响。未观看到维兰-10000μg/kg/天〔按体外表积计算约为人临床最大推举剂量的3900倍〕未观看到对围产期和仔鼠诞生后发育的显著影响。维兰特罗是否泌入人乳汁尚不明确，但人乳汁中曾检测到其他β2受体感动剂。致癌性：小鼠2年致癌性试验中，雌性吸入赐予维兰特罗29500μg/kg/天〔暴露量为人临床最大推举吸入剂量下暴露量的7800倍〕可引起卵巢间质管状腺瘤发615μg/kg/天剂量下〔暴露量为人临床最大推举吸入剂量下暴210倍〕2年致癌性试验中，雌性吸入赐予维兰特罗，剂84.4μg/kg/天〔20天〔1倍〕时未见致癌β肾上腺素能受体感动剂药物报道相像。复方争论(AUC相像或较低。未观看到复方中单药对其他成分暴露量的增加效应。乌美溴铵和维兰特罗联合给药毒性试验包括：大鼠和犬4周、犬13周重复吸入给4周毒性试验未觉察的毒性，大鼠上呼吸道观看到中度刺激加重效应。13周联合给药对犬心血管的β2-受体感动剂药理作用相关的反射性心动过速和外。【药代动力学】当通过吸入途径联合使用乌美溴铵和维兰特罗时，各组分的药代动力学与各活性物质单独给药时观看到的药代动力学相像。因此，可单独考虑各组分的药动力学。吸取乌美溴铵安康受试者吸入乌美溴铵后，5～15分钟时到达ma13%，经口腔吸取的可无视不计。屡次吸入乌美溴铵后，7～10天内到达1.5～1.8倍。维兰特罗5～15分钟时消灭Cmax。吸入的维兰特罗确实定生物利用度为27%，经口腔吸取的可无视不计。屡次吸入维兰特罗后，6天内到达稳态，2.4倍。分布乌美溴铵安康受试者静脉给药后，平均分布容积为86升。体外人血浆蛋白结合率平均为89%。维兰特罗165升。体外人血浆蛋白结合率平94%。生物转化乌美溴铵体外争论说明，乌美溴铵主要通过细胞色素P4502D6〔CYP2D6〕P-糖蛋白〔P-gp〕转运体的底物。乌美溴铵的主要代谢途径是氧化〔羟基化、O-脱烷基〕，然后结合〔葡萄苷酸化等〕，产生一系列药理学活性降低或尚未确定药理学活性的代谢产物。代谢产物的全身暴露量低。维兰特罗体外争论说明，维兰特罗主要通过细胞色素P4503A4〔CYP3A4〕代谢并且是P-gpO-β1β2肾上腺素受体感动剂活性明显降低的代谢产物。在一项放射标记的人体争论中，经口赐予维兰特罗后的血浆代谢特征符合高首过效应。代谢产物的全身暴露量低。消退乌美溴铵静脉给药后的血浆去除率为151升/小时。静脉给药后，所给放射标记剂量的大约58%〔73%〕192168小时，尿液22%〔27%〕。静脉给药后，药物相关物质通过粪便排泄，说明乌美溴铵可以分泌至胆汁中。安康男性志愿者经口给药后，直168小时总放射活性主要通过粪便排泄〔92%或者所回收放99%〕1%的经口所给剂量〔1%〕通过尿液排泄，说明经口给药后的吸取可无视。安康受试者吸入给药10天后，乌美溴铵的血浆消退半衰期平均193%～4%的原型物在尿液中排泄。维兰特罗108升/小时。经口赐予放射标记的维兰特罗后，70%30%在粪便中。维兰特罗的消退主要是通过代谢作用，然后代谢产物通过尿液和粪便排泄。吸入给药10天后，维兰特罗的血浆消退半衰11小时。在特别的安康受试者或患者中的特征老年人群体药代动力学分析说明，65COPD65COPD患者的乌美溴铵和维兰特罗的药代动力学相像。肾功能不全赐予乌美溴铵/维兰特罗〔2倍，维兰特罗剂量为推举剂量〕后，重度肾功能不全患者体内没有乌美溴铵或维兰特罗全身暴露〔CmaxAUC〕增加的证据，