法舒地尔产品培训幻灯及讲义2012.12

注射用甲磺酸法舒地尔唯一的Rho激酶抑制剂靶向治疗心、脑血管疾病

朗来®西南分中心市场部11产品概述2产品推广3主要内容医学根底21.医学根底31.1疾病简介4心脑血管疾病心脑血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统疾病的统称。心脑血管疾病是威胁我国人民健康的第一大疾病。肿瘤、心脏病和脑血管病排名我国各类疾病死亡率前三，心脑血管疾病合计导致死亡占比高达41%，远高于肿瘤的26%。短暂性脑缺血发作6脑卒中的分类

脑卒中=脑中风7血液溢出到脑组织血液凝块阻塞血流，引起脑组织缺血坏死出血性脑卒中

蛛网膜下腔出血〔SAH〕

蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛〔CVS〕CVS是SAH早期最严重的并发症，成为继发性脑梗死的病理根底，是死亡和伤残的重要原因，发病率30-90%。8脑梗死〔CI〕

短时间内迅速恢复缺血半暗带血流，该区域脑组织损伤是可逆的，神经元细胞可存活并恢复功能。

治疗时间窗缺血性脑卒中9冠状动脉粥样硬化性心脏病：冠状动脉功能性改变〔痉挛〕心绞痛心电图：S-T段压低短暂性脑缺血发作冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞心肌梗死心电图：S-T段抬高脑梗死？？10肺动脉高压

肺动脉高压是不同病因导致的、以肺动脉压力和肺血管阻力升高为特点的一组病理生理综合症，主要机制为血管收缩、血管重构和原位血栓形成,最终导致右心负荷增加,右心衰竭。111.2Rho激酶系统12Rho蛋白与Rho激酶

Rho蛋白属于Ras超家族，为小的GTP酶，有两种存在形态：未被激活的GDP形式及被激活了的GTP形式。

Rho激酶(Rhoassociatedkinase,ROCK)，是Rho的下游效应分子，分为ROCKI和ROCKII。前者主要存在于心脏、肺、骨胳肌等细胞;

后者主要表达在大脑和骨骼肌细胞等。两者具有高同源性。Rho蛋白Rho/Rho激酶信号通路功能在病理条件下〔如缺血缺氧时〕会被异常激活。Rho/Rho激酶信号通路功能：主要调节细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等；参予细胞的根本生命过程，细胞迁移、细胞增殖、细胞存活等。14Rho激酶与心脑血管疾病Rho/Rho激酶作用于肌球蛋白，直接导致心脑血管发生痉挛、狭窄；Rho/Rho激酶引发氧化应激，诱导生产活性氧自由基，损伤神经与内皮细胞；Rho/Rho激酶促进炎细胞黏附，损伤血管内皮，引发动脉粥样硬化与血栓形成。2.产品概述162.1产品知识17朗来化学名称：六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓甲磺酸盐；分子式：C14H17N3O2S.CH4O3S18Rho-激酶抑制剂Rho激酶抑制剂与各种疾病朗来降低MLC磷酸化水平增加eNOS表达促进NO合成减少炎性介质产生抑制炎细胞的浸润抑制细胞骨架重排、迁移、增殖解除血管痉挛扩张血管拮抗内皮损伤减轻炎症反响减轻器官重构各种血管痉挛肺动脉高压缺血性心脑血管病〔脑梗死、心绞痛……〕治疗朗来抵抗氧自由基抗细胞凋亡19朗来治疗血管痉挛的作用机制MLCMLCPi抑制血管痉挛发生P促进血管收缩物质5-HT、ET-1、AngⅡ激活大量产生促进Rho激酶抑制剂朗来抑制肌球蛋白轻链磷酸酶肌球蛋白轻链激酶2021适应症预防和改善蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及其引起的脑缺血病症。用法用量成人一日2～3次，每次35mg，以50-100ml的生理盐水或葡萄糖注射液稀释后静脉点滴，每次静滴时间为30分钟。朗来的适应症及用法用量22扩充适应症使用依据：1、说明书的药理毒理局部，法舒地尔通过抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血管扩张，因此是能够治疗各种脑血管痉挛；对脑血流改善作用，对脑葡萄糖利用率的改善作用，对脑神经细胞损伤的抑制作用，因此可以用于治疗缺血性疾病;2、大量的文献资料也说明法舒地尔可以治疗心脑血管疾病;3、2023肺动脉高压的治疗指南中也把法舒地尔列为了治疗用药;法舒地尔的不良反响、禁忌症不良反响：大多数情况下不良反响在性质上是轻微的，并且是一过性的，偶见颜面潮红、低血压、皮疹、罕见恶心、多尿、白细胞减少、肝功能异常、头晕、腹痛等。禁忌症：颅内出血患者禁用低血压患者禁用232.2产品市场概况24心脑血管疾病药物市场分类：高血压药物冠心病脑卒中药物抗心律失常药物25冠心病和脑卒中药物市场我们将冠心病和脑卒中一起讨论主要在于动脉粥样硬化是导致冠心病和脑卒中的共同的、首要的原因调节血脂药物：他汀类占主导类

抗血小板药物氯吡格雷阿司匹林

抗凝溶栓药物：抗凝血药物低分子肝素

溶血栓药物尿激酶蚓激酶舒张血管，神经保护剂药物中成药物26舒张血管药物和神经元保护剂神经节苷脂依达拉奉神经生长因子……桂哌齐特尼莫地平前列地尔法舒地尔……神经保护剂舒张血管药27目前被批准的法舒地尔商品名通用名生产厂家批注文号上市时间依立卢盐酸法舒地尔注射液日本旭化成注册证号H20100282

2001年川威盐酸法舒地尔注射液天津红日国药准字H200403562004年盐酸法舒地尔注射液山西普德国药准字H201032082010年盐酸法舒地尔注射液成都苑东国药准字H201132492012年盐酸法舒地尔注射液湖北天药国药准字H20123136未上市朗来注射用甲磺酸法舒地尔武汉启瑞国药准字H20120028未上市盐酸法舒地尔注射液成都华宇国药准字H20123204未上市28市场占有率2001年盐酸法舒地尔注射液进入中国市场，以商名“依立卢〞上市。法舒地尔市场主要被天津红日“川威〞占领，占有率超过90%山西普德通过低价策略，也抢得局部市场份额。成都苑东2023年获批，2023年才上市销售，暂无统计数据。29朗来盐酸法舒地尔剂型冻干粉针剂，35mg稳定，易储存及运输水针剂，30mg见光易分解酸根1.甲磺酸盐较盐酸盐血管刺激性小，临床患者用药依从性会提高。2不良反应更少：本品的临床试验报告的不良反应共1例(1/48)，为轻度过敏，不良反应发生率为2.08%。盐酸法舒地尔所报道的主要不良反应如肝功异常，出血和血压下降，在本次临床试验中未见报告。（2008年北京安贞医院）生产厂家全国独家，4类新药天津红日药业、山西普德药业、成都苑东药业，日本旭化成工业株式会社（依立卢），另外有超过20个厂家在申请生产批文朗来与盐酸法舒地尔303.产品推广313.1神经外科32

朗来在神经外科应用预防和治疗各种原因导致脑血管痉挛蛛网膜下腔出血所致CVS各种介入手术所致CVS顽固性CVS颅脑外伤所致CVS颅脑手术所致机械刺激33神经外科朗来核心卖点扩张脑血管不降压34上海华山、北京天坛、301、中日友好、北京协和５家医院华山周良辅、天坛赵继宗、301周定标、协和任祖渊等报道随机开放式研究：72例，手术夹闭患者，H&H1-4级，与Nimodipine对照。Effectoffasudilhydrochloride,aproteinkinaseinhibitor,oncerebralvasospasmanddelayedcerebralischemicsymptomsafteraneurysmalsubarachnoidhemorrhage.ZhaoJ,etal.NeurolMedChir(Tokyo),2006,46(9):421-8.

朗来在脑血管痉挛中的应用法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛和继发性脑梗死——法舒地尔与尼莫地平的随机比较结果：1.

恢复良好病例数分别为23/33和19/34，

fasudil优于nimodipine。2.改善运动功能fasudil优于nimodipine。

3.副作用少于nimodipine，无严重并发症。

4.对收缩压轻度下降，而nimodipine对收缩压和舒张压下降明显，Nimodipine组有１例因降压效果明显而停药，fasudil组没有。结论：Fasudil预防CVS优于nimodipine，副作用更小。35朗来vs

尼莫地平朗来尼莫地平作用机制抑制平滑肌收缩的最终阶段肌球蛋白轻链的磷酸化而扩张血管促进一氧化氮(NO)生成通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛选择性针对痉挛血管针对脑血管对血压的影响2mmHg较大，需监测对心肌的影响不抑制钙离子内流，不影响心肌收缩力有负性肌力作用神经外科竞品36朗来vs

尼莫地平朗来尼莫地平一次用量35mg25mg/50ml溶媒水乙醇-聚乙二醇-水一次液体量100ml500ml一次输液时间30—60分钟4—6小时输液速度无要求1mg/h（前2h）避光不需要需要373.2神经内科38朗来在神经内科应用脑梗死脑出血恢复期蛛网膜下腔出血后恢复期椎基底动脉供血缺乏短暂性脑缺血发作39神经内科朗来核心卖点改善脑血流保护神经元40靶向解除血管痉挛，增加局部脑血流量。上调内皮细胞NOS活性，改善脑血管内皮功能障碍。抑制炎性反响。促进神经元轴突生长，抑制神经功能损伤。朗来在神经内科作用机制41神经内科竞品马来酸桂哌齐特钙离子通道阻滞剂，可以选择性的舒张血管平滑肌，使缺血区域血流量增加，正常区域不受影响，并可以增强腺苷的作用而延长扩血管时间，降低氧耗。临床用于脑供血缺乏、脑梗、不稳定心绞痛等冠心病、外周缺血性疾病等。桂哌齐特可导致粒细胞减少，局部国家已拒绝其注册或已撤市。国外对该药物的研究根本停留在20世纪。依达拉奉

自由基去除剂，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。用于改善急性脑堵塞所致的神经病症、日常生活活动能力和功能障碍。423.3心内、心外科43朗来在心内、心外科治疗多种原因引起的缺血性心血管疾病心绞痛心肌梗死肺动脉高压介入治疗44心血管科朗来核心卖点靶向扩张冠脉

不牺牲宏循环45朗来在心血管科作用机制靶向性解除痉挛血管，不影响正常血压作用在平滑肌收缩的最终阶段肌球蛋白轻链的磷酸化，不影响钙离子内流，不影响心肌收缩力改善血管内皮功能抑制细胞骨架蛋白的活化和血管增生

46心血管科竞品

通常与其他药物联用。心血管疾病治疗用药众多，不列举。47肺动脉高压——心血管系统的“恶性肿瘤〞48朗来核心卖点改善肺灌注，全身器官获益！49朗来治疗肺动脉高压作用机理上调eNOS活性，改善内皮细胞功能

减轻炎性反响，降低肺动脉压力

抑制平滑肌收缩，舒张肺血管抑制肺动脉平滑肌细胞增殖，减轻器官重构

50Rho激酶