NSTE-ACS不同危险分层指导下的抗凝治疗

NSTE-ACS不同危险分层指导下的

抗凝治疗主要内容NSTE-ACS患者危险分层及对抗凝治疗的挑战2015ESCNSTE-ACS指南细化危险分层细化危险分层带来的抗凝挑战如何应对抗凝治疗的挑战制定抗凝策略：实现PCI术前到术中（导管室）的顺利衔接制定抗凝策略：能够应对治疗策略的变化（治疗策略发生变化时，抗凝策略与之匹配）2015ESCNSTE-ACS指南首次以流程图形式

将危险分层、转运策略、介入时机进行整合RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal,2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320症状发作首次医疗接触→诊断NSTE-ACSPCI中心EMS或非PCI中心极高危极高危立即转运至PCI中心高危高危同一天内转运至PCI中心转运中危中危低危低危可选转运风险分层治疗选择立即介入（<2h）早期介入（<24h)介入（<72h)如果合适行非侵入性检查2015ESCNSTE-ACS指南

细化的侵入治疗风险分层对侵入性冠脉造影和血运重建的推荐推荐等级证据级别存在至少下列一项表现的极高危患者，推荐立即侵入治疗（<2h）：血流动力学不稳定或心源性休克再发性或药物治疗难于缓解的持续性胸痛危及生命的心律失常或心跳骤停心肌梗死的机械性并发症急性心衰ST-T动态改变，特别是间歇性ST段抬高IC存在至少下列一项表现的高危患者，推荐早期侵入治疗（<24h）：肌钙蛋白水平升高或降低与心梗一致动态ST-或T波改变（有或无症状）GRACE评分>140IARoffiM,etal.EuropeanHeartJournal,2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv3202015ESCNSTE-ACS指南

细化的侵入治疗风险分层（续）对侵入性冠脉造影和血运重建的推荐推荐等级证据级别存在至少下列一项表现的中危患者，推荐侵入治疗（<72h）：糖尿病肾功能不全（eGFR<60ml/min/1.73m2)LVEF<40%或充血性心力衰竭梗死后早期心绞痛近期PCI史之前CABG史GRACE评分>109且<140IA无上述风险表现且无再发症状的患者，推荐在决定侵入性检查前行缺血的非侵入性检查（首选影像检查）。IARoffiM,etal.EuropeanHeartJournal,2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320细化的侵入治疗风险分层

对于临床治疗策略及抗凝的影响细化的侵入治疗风险分层

意味着可能有更多的患者需接受侵入性治疗策略意味着有更多的患者需要从急诊抗凝转换到导管室抗凝立即介入（＜2h）的抗凝治疗早期介入（＜24h）的抗凝治疗介入（＜72h）的抗凝治疗RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal,2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320抗凝的挑战抗凝衔接：从入院→导管室衔接NSTE-ACS患者风险的复杂性

对于治疗策略及抗凝的挑战NSTE-ACS患者动态风险评估治疗策略可能发生变化计划保守治疗计划侵入治疗侵入治疗＜72h侵入＜2h＜24h侵入＜2h侵入保守……制定治疗策略实施血运重建方式从最初治疗策略制定到最终血运重建方式的实施，仍有可能发生变化由于NSTE-ACS患者风险不稳定，如患者发展为ST段抬高心梗、冠脉造影检查后不能实施PCI等变化从最初治疗策略制定到最终血运重建方式的实施，仍有可能发生变化JAmCollCardiol2014;64:2563–71.ACCOAST研究中4033例计划行PCI患者，治疗策略的变化计划行PCI的患者中32%未能行PCI后续仍有患者的治疗策略发生变化主要内容NSTE-ACS患者危险分层及对抗凝治疗的挑战2015ESCNSTE-ACS指南细化危险分层细化危险分层带来的抗凝挑战如何应对抗凝治疗的挑战实现PCI术前到术中（导管室）的顺利衔接应对治疗策略的变化（治疗策略发生变化时，抗凝策略与之匹配）NSTE-ACSDefiniteorLikelyIschemia-GuidedStrategyEarlyInvasiveStrategyInitiateDAPTandAnticoagulantTherapy1.ASA(ClassI;LOE:A)2.P2Y12inhibitor(inadditiontoASA)(ClassI;LOE:B)ClopidogrelorTicagrelor3.Anticoagulant:UFH(ClassI;LOE:B)orEnoxaparin(ClassI;LOE:A)orFondaparinux+(ClassI;LOE:B)InitiateDAPTandAnticoagulantTherapy1.ASA(ClassI;LOE:A)2.P2Y12inhibitor(inadditiontoASA)(ClassI;LOE:B)ClopidogrelorTicagrelor3.Anticoagulant:UFH(ClassI;LOE:B)orEnoxaparin(ClassI;LOE:A)orFondaparinux+(ClassI;LOE:B)Bivalirudin(ClassI;LOE:B)CanconsiderGPIinadditiontoASAandP2Y12inhibitorinhigh-risk(e.g.,troponinpositive)pts(ClassII;LOE:B)EptifibatideTirofibanMedicaltherapyChosenbasedoncathfindingstherapyIneffectivetherapyIneffectivePCIWithStentingInitiate/ContinueantiplateletandanticoagulanttherapyCABGInitiate/ContinueASAtherapyanddiscontinueP2Y12inhibitorand/orGPItherapy1.ASA(ClassI;LOE:A)2.P2Y12inhibitor(inadditiontoASA)3.GPI4.Anticoagulant:Enoxaparin(ClassI;LOE:A)orBivalirudin(ClassI;LOE:B)orFondaparinux+asthesoleanticoagulant(ClassIII;Harm;LOE:B)orUFH(ClassI;LOE:B)LateHospital/PosthospitalCare不管患者采取何种治疗策略，早期抗凝均可选择：UFH依诺肝素磺达肝癸钠而比伐卢定不能用于缺血指导策略（即保守治疗）的抗凝抗凝药物可选择：UFH依诺肝素比伐卢定磺达肝癸钠不能单独用于PCI抗凝从PCI术前到导管室2014ACCF/AHANSTE-ACS患者管理指南PCI术前术中可以选择的抗凝药物临床上常用的抗凝药衔接方式

（从急诊室到导管室）急诊室诊断后的初始抗凝导管室抗凝病房/CCU抗凝如造影后不适合PCI需要继续药物治疗PCI术后有继续抗凝指征患者UFH依诺肝素磺达肝癸钠UFHUFH依诺肝素磺达肝癸钠UFH依诺肝素磺达肝癸钠比伐卢定？？依诺肝素依诺肝素依诺肝素依诺肝素比伐卢定？？PCI使用UFH检测ACT的重要性——

ACT水平与转归的关系ACT>325秒

出血的独立预测因子(OR1.6,95%CI1.1–2.2per100units;p=0.049)CI=置信区间;

MI

=心肌梗死;

UTVR

=

紧急目标血管血运重建;

OR=比值比.Brener,S.J.etal.Circulation2004;110:994-998应用UFH抗凝的注意事项需检测ACT水平，理由如下：UFH生物利用度个体差异大，建议根据ACT调整剂量ACT>325秒出血的独立预测因子和GPI联用时，需注意剂量调整：与GPI合用：若术前已经给予抗凝治疗，补充2000～5000U；使活化凝血时间（ACT）在200～250s。若术前未给予抗凝治疗，静注50～60U/kg，使活化凝血时间（ACT）在200～250s。不与GPI合用：若术前已经给予抗凝治疗，补充2000～5000U；使ACT达到250～350s。若术前未给予抗凝治疗，给予静注70～100U/kg，使ACT达到250～350s。依诺肝素可以作为UFH外的另一种选择依诺肝素无需监测，使用方便有很好的剂量-效应预测关系，可以预计临床效果剂量相对固定：联用GPI无需调整剂量根据年龄、肾功能调整剂量磺达肝癸钠用于

PCI围手术抗凝的衔接问题PCI手术时需和UFH衔接抗凝，则同样会出现UFH抗凝的局限性：需要注意监测ACT和GPI联用，需要注意调整剂量等比伐卢定用于

PCI围手术抗凝的衔接问题适用于高危NSTE-ACS患者的紧急（2小时内）或早期（24小时内）PCI抗凝对于造影后需要转换成药物治疗的患者该如何进行抗凝衔接？对于PCI术后仍有抗凝指征的患者，出了导管室后该如何进行抗凝衔接？比较依诺肝素和UFH用于UA/NSTEMI患者的疗效和安全性MarcCohen,etal.JAmCollCardiol2006;48:1346–54SYNERGY研究：

比较依诺肝素和UFH用于拟行PCI的高危NSTE-ACS患者抗凝一项前瞻性、随机、开放标签、多中心国际研究随机分组后抗凝治疗随机分组前抗凝治疗SYNERGY研究显示：依诺肝素用于拟行PCI的

高危NEST-ACS患者连贯抗凝治疗，显著减少死亡和再梗KennethW,etal.JAMA.2005;294:2594-2600SYNERGY研究：对所有患者分析显示：依诺肝素和UFH组死亡和再梗发生率相当SYNERGY研究：对连续治疗亚组分析显示（随机分组前后未交叉使用UFH和依诺肝素）：依诺肝素组死亡/再梗的发生率显著低于UFH组安全性评价：依诺肝素TIMI大出血显著高于UFH（9.1%vs.7.6%P=0.008）安全性评价：依诺肝素组出血发生率与UFH组相当UFH依诺肝素2015ESCNSTE-ACS患者管理指南

对于依诺肝素的推荐对于PCI术前应用依诺肝素的患者，术中继续应用依诺肝素：末次皮下注射距离PCI＜8h，不追加末次皮下注射距离PCI在8-12h之间，追加0.3mg/kgIV不建议交叉应用UFH和依诺肝素RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal,2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320比伐卢定可作为UFH+GPI之外的又一选择对于术前已使用过依诺肝素辅助抗凝的患者，术中可继续使用19.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehu2782014ESC/EACTS心肌血运重建指南：

NSTE-ACS患者PCI抗凝的推荐主要内容NSTE-ACS患者危险分层及对抗凝治疗的挑战2015ESCNSTE-ACS指南细化危险分层细化危险分层带来的抗凝挑战如何应对抗凝治疗的挑战制定抗凝策略：实现PCI术前到术中（导管室）的顺利衔接制定抗凝策略：能够应对治疗策略的变化（治疗策略发生变化时，抗凝策略与之匹配）NSTE-ACS患者治疗策略可能的变化原本计划保守治疗→侵入性治疗原本＜72h的介入治疗→＜24h甚至＜2h的介入治疗PCI手术时需要补救性应用GPI计划保守治疗的患者抗凝选择计划保守治疗实际保守治疗实际PCIESSENCE研究显示：依诺肝素用于UA/NSTEMI患者保守治疗，显著降低缺血事件依诺肝素组不增加大出血风险SYNERGY研究显示：PCI术前术中连续使用依诺肝素，较UFH显著减少死亡和再梗；且不增加出血风险CohenM,etal.NEnglJMed.1997;337:447-52.KennethW,etal.JAMA.2005;294:2594-2600计划原本＜72h的介入治疗患者的抗凝选择计划＜72hPCI实际＜72hPCI实际＜24hPCI此时在PCI前，依诺肝素的给药可能为以下两种：按1mg/kgq12hs.c.给药，已给药2次1mg/kgq12hs.c.给药，仅给药1次末次给药距离PCI的时间也有以下两种情况：＜8h8-12h按照原计划抗凝导管室给药三原则导管室给药三原则如1.0mg/kgSC给药＞2次，并且距离末次SC给药＜8h不追加给药如1.0mg/kgSC给药＞2次，并且距离末次SC给药＞8h追加0.3mg/kg（注意：为确保浓度准确，需稀释后使用）其他任何情况或者不知道之前的给药情况给予0.5mg/kg来自法国Montalescot教授的应用经验推荐J.Ph.Collet,etal.Circulation.2001;103:658-663.当患者治疗策略转变时，依诺肝素的给药方案

均能确保抗Xa因子活性维持在PCI所需范围内451名UA/NSTEMI患者接受至少48小时1mg/kg依诺肝素q12hsc治疗后，131名患者在最后一次注射8小时内接受PCI治疗。术中未予额外抗凝药物。术中97.6%患者抗Xa因子水平达到有效抗凝范围（>0.5IU/ml)依诺肝素达血药“稳态”后，有效抗Xa因子范围至少维持8h稳态：依诺肝素1.0mg/kgq12hSC注射至少4次后当患者治疗策略转变时，依诺肝素的给药方案

均能确保抗Xa因子活性维持在PCI所需范围内该研究纳入55名行择期PCI的ACS患者，分别给予两种给药方案（30mgIV继而15分钟内1.0mg/kgs.c.或1.0mg/kgq12h皮下注射，共5次）使患者达血药稳态*，监测结果显示：末次给药2-8小时内抗Xa活性达到有效抗凝范围；有40例患者在末次给药8-12小时行PCI手术，术前追加0.3mg/kg静脉注射。这40例患者被分成4组，分别在距离末次皮下注射给药8-9h、9-10h、10-11h、11-12h行PCI手术，对这4组的监测结果显示：抗Xa活性也同样在目标抗凝范围内。JackL.Martin,etal.CatheterCardiovascInterv2004;61:163–170依诺肝素达血药“稳态”后，距离末次给药8-12h内行PCI的患者，PCI术前追加依诺肝素0.3mg/kgiv.，可使抗Xa因子活性维持在PCI所需范围内SYNERGY研究亚组分析显示：

距末次皮下给药8~12小时行PCI：术前追加0.3mg/kgiv

有改善患者临床结局趋势（与未追加组相比）CatheterizationandCardiovascularInterventions75:928–935(2010)当患者PCI手术时需要补救性应用GPI时

应用依诺肝素抗凝，不需要调整依诺肝素的剂量7.ShaunG.Goodman,etal.Circulation.2003;107:238-244.8.MichaelA.Blazing,etal.JAMA.2004;292(1):55-64依诺肝素与UFH组相比：显著减少NSTE-ACS高危患者死亡和再梗；且未增加大出血风险研究纳入患者给药方案研究结果UFH组依诺肝素组INTERACT研究NSTE-ACS高危患者（包含PCI患者）阿司匹林+依替巴肽+UFH阿司匹林+依替巴肽+依诺肝素与UFH相比，依诺肝素30天死亡或心梗事件明显减少（5%VS.9%P=0.031）依诺肝素30天非CABG大出血显著降低（2.9%VS.5.7%P=0.055）A-to-Z研究NSTE-ACS高危患者（包括PCI患者）阿司匹林+替罗非班+UFH阿司匹林+替罗非班+依诺肝素依诺肝素治疗使主要终点事件

（包括７天内死亡、新发心梗和再发缺血）发生的绝对风险降低1%，相对风险降低达12%依诺肝素组任何TIMI分级大出血发生率和UFH组相同（3.0%VS.2.2%P=0.13）荟萃分析显示：依诺肝素用于ACS患者PCI抗凝

显著降低死亡风险、降低大出血风险

48%

34%

依诺肝素组n=13,943UFH组n=17,0232012年发布在BMJ杂志的荟萃风险结果显示：与UFH相比，依诺肝素用于ACS患者PCI抗凝，显著降低缺血终点与UFH相比，依诺肝素显著降低大出血风险BMJ2012;344:e5332104AHA/ACCNSTE-ACS指南推荐的

依诺肝素给药方案2014AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithNon–ST-ElevationAcuteCoronarySyndromesPCI术前：1mg/kgq12hPCI术中：之前接受抗凝治疗末次给药8-12h内PCI或＜2次给药，0.3mg/kgiv.末次给予8h内PCI，不追加PCI术中：之前未接受抗凝治疗

0.5-0.75mg/kgiv.依诺肝素用于中高危NSTE-ACS患者

PCI术前、术中的衔接抗凝方案术前接受过至少2次标准剂量依诺肝素皮下注射8h内无须再次给药术前接受过至少2次标准剂量且距最后一次给药时间在8-12h追加0.3mg/kgiv.每12小时1mg/kg，皮下注射给药，使用2-8天如肌酐清除率<30ml/min24小时给药量为1mg/kg进入导管室前导管室术前从未抗凝0.5mg/kgi.v.*0.75mg/kgi.v.**导管室使用依诺肝素抗凝需明确患者进入导管室前的抗凝状态*该给药方法来自于ATOLL研究**该给药方法来自于STEEPLE研究总结NSTE-ACS指南细化危险分层，对于中高危患者解剖诊断前移的同时对抗凝治疗也带来挑战：如何实现中高危患者PCI术前术中抗凝的顺利衔接？如何在疗策略的变化时及时调整抗凝方案？如何应对抗凝挑战：NSTE-ACS一经诊断应尽早启用抗栓治疗：ASA+胃肠外抗凝剂依诺肝素用于PCI术前术中的衔接，带来更多获益治疗策略改变时，依诺肝素抗凝可以应对各种变化：根据PCI术前的给药次数和末次皮下给药距离PCI的时间，从而决定是否追加给药，最终均能确保抗Xa因子活性维持在PCI所需范围内无论患者是否需要在PCI时补救性应用GPI，依诺肝素的给药方案均不会受到GPI的影响THANKYOUBACKUPTIMI11B研究显示：依诺肝素用于NSTE-ACS患者非侵入性治疗，显著减少主要终点发生率AntmanEM,etal.Circulation.1999;100:1593-1601.TIMI11B是一项随机、双盲、剂量范围确定试验，共纳入3910例NSTE-ACS患者，试验排除了计划24小时内行血运重建治疗的患者。试验旨在评估延长依诺肝素治疗较普通肝素在预防死亡与心脏缺血事件方面的获益。主要疗效终点为全因死亡、复发心梗或紧急血运重建组成的复合终点，主要安全性终点为大出血。研究结果显示：各时间点主要终点发生率，依诺肝素带来的获益均显著优于UFH。安全性评价：在最初的72小时，两组大出血发生率无显著差异（依诺肝素0.8%vs.UFH0.7%，P=0.714）；第8-43天，大出血发生率依诺肝素2.9%vs.UFH1.5%，P=0.021。随机后时间（小时）主要终点发生率（%）UFH依诺肝素UFH依诺肝素主要终点发生率（%）随机后时间（天）主要终点：死亡、心梗、紧急血运重建2014ACC/AHANSTE-ACS患者管理指南：

对于非侵入治疗抗凝的推荐2014AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithNon–ST-ElevationAcuteCoronarySyndromesⅠ/A类推荐依诺肝素：1mg/kgscq12h（对于Crcl<30mL/min，剂量调整为1mg/kgscq24h），持续至患者出院；起始负荷剂量30mgIV（有选择应用）Ⅰ/B类推荐磺达肝癸钠：2.5mgscq24h持续至患者出院UFH：IV给药48h荟萃分析结果显示：

依诺肝素用于NSTE-ACS患者PCI、保守治疗以及

和GPI联用治疗NSTE-ACS高危患者，显著减少死亡和心梗JohnL.Petersen,etal.JAMA.2004;292:89-96.NSTEMI危险性并不低于STEMINSTEMI短期死亡率可能低于STEMI，但是远期死亡率并不低于STEMI2.EuroHeartSurveyProgramme.ESCQualityAssuranceProgramme抗栓治疗抗血小板治疗抗凝治疗血小板聚集纤维蛋白网网罗红细胞形成血栓抗栓治疗是NSTE-ACS的基石单纯抗血小板治疗不能抑制凝血酶标志物产生3.EuropeanHeartJournal(2002)23,1771–1779.在任何时间点，两组均无差异早期抗凝可以阻断凝血酶标志物产生4.ArteriosclerThrombVascBiol.2001;21:1059-1064.对320例*不稳定ACS患者抗凝治疗6h后，凝血酶标志物下降F1+2:凝血酶原片段TAT:凝血酶-抗凝血酶复合物SF:可溶性纤维蛋白D-Dimer:D二聚体*320例患者采用的抗凝药物为肝素或伊诺加群(Inogatran)凝血酶标记物下降的患者事件发生率更低4.ArteriosclerThrombVascBiol.2001;21:1059-1064.P=0.4P=0.03P=0.04P=0.07P=0.02P=0.02*复合事件：死亡、心梗和顽固性心绞痛合用抗凝和抗血小板治