浅谈我国新药研发中的不对称合成

浅谈我国新药研发中的不对称合成

在精细化学品市场上，药品原料约占60%。近年来,全球医药中间体企业大都面临着重组、兼并和重新整合的重大调整。随着新技术的不断开发、应用和公众信息的不断披露,中间体企业势必面临冲击和发展的时机。在不断推进工业化过程的信息化和市场化过程的全球化中,发展中国家面临着更多的机遇,但中间体企业要保持常盛不衰,应特别注重3方面的提升:①技术实力;②客户关系;③营销技巧。1国内企业向国外大量出口产品的倾向由于发展中国家的企业技术水平在不断提高,中间体企业的生产成本已大大降低,更因同行间压价竞销,造成国外对我国化学品提出的反倾销案件增多。表1是近几年国外对我国化学品提出反倾销的情况。可以看出,从1999年起,我国出口量大的精细化学品较多涉诉国外反倾销。当然,这其中也有针对我国不合理的非市场经济国家待遇因素的存在。但最主要的是,国内企业要破除陈旧观念,加强协调合作,积极应诉,抓住反击良机也能转败为胜。相应地,我国也绝不能忽视国外产品的倾销。近年来,为维护民族企业的发展,针对一些国外企业巨头向我国大量出口产品,我国也对一些化工产品(共13种,详见表2)进行了反倾销调查。这也是保证国内企业健康、稳定发展的一种手段。加入WTO后,在市场准入方面我国企业稍感宽松。但一些国家为了保证国家安全、防止欺诈,从保护人身健康、动植物安全、生态环境出发,进行贸易保护,设下了诸多贸易壁垒。其中技术贸易壁垒(TBT)占25%,而发达国家则更注重绿色壁垒、信息壁垒、认证壁垒、检验壁垒、标识壁垒、包装壁垒、社会责任和劳工条件壁垒等。技术壁垒的特点是:技术标准要求高、认证费用高、检验程序复杂。也是由于这些因素,致使我国在向国外大量出口中间体时屡受困扰。如:靛蓝用于牛仔裤的染色,我国靛蓝出口量占世界需求的90%,但国外现在以本国产品是无污染的生物转基因工程产品为名抵制进口我国产品;国外要求杂质二苯呋喃的含量不得高于1～5ppb,而国内企业还难以达到这个标准。近年来,跨国公司采购部门在我国采购时,通常首先要求企业通过ISO9000、14000的认证,工厂的外部环境和内部运行也都要达到一定标准。对医药中间体的采购还要求cGMP认证,否则就无法成交。采购中间体时,他们在价格上以发展中国家的标准来衡量,而在质量和标准上则沿用老的发达国家标准。当前,世界级医药和农药企业正转向从我国等发展中国家采购中间体,因此,上述要求应引起国内企业的足够重视。2国外对硝基氯化苯的合成科学家在对目标化合物进行合成研究时,一般都注重化合物的收率,而忽视了副反应生成的其他物质,甚至把这类物质当作三废来处理,这些即是被遗弃的资源。不同时期、不同产品创造的价值也各有不同。科学家需根据市场价值选择最经济合理的工艺路线来制造目标产物。如:氯苯硝化时的产物有对硝基氯化苯和邻硝基氯化苯,1998年前,对硝基氯化苯用途广泛且价格较高,所以科研单位积极研究硝化反应并使之较多的得到对硝基氯化苯,而现在恰恰相反,邻硝基氯化苯的售价是对硝基氯化苯的4倍;以前,在生产3,4-二氯苯胺的过程中把同时生成的2,3-二氯硝基苯当作废物处理(见反应Ⅰ),但如果经过反应Ⅱ可得到2,3,4-三氟硝基苯,其售价比3,4-二氯苯胺高4倍;药物氯霉素是由起始原料乙苯经硝化反应制得的(见反应Ⅲ),副产物邻硝基乙苯最初作为三废被处理掉,后来作为溶剂出售,但若将其还原为邻氨基乙苯,就可用来合成吲哚(见反应Ⅳ),且途径极为简捷,其成本和质量也均是最佳的。这方面的例子非常多。有的副产物本身可能看起来无用途,但经过几步反应,很可能就变成有价值的产物。这既减少了对环境的污染,更对现代工艺的产物链大有益处。所以研发人员和产品设计人员应具备市场眼光,通过广泛的市场调查,把技术和市场充分结合起来。3手性化合物为药物的应用提供了可能药物中常常含有手性分子,而手性分子具有的两种形态在毒性和生理活性等方面往往存在很大差别。20世纪60年代就曾因此造成过酞胺哌啶酮(反应停,一种孕妇使用的镇定剂,已被禁用)灾难,导致1.2万名婴儿的生理缺陷。因此,能够独立地获得手性分子的两种不同镜像形态极为重要。不对称合成即是在手性助剂的帮助下将反应物分子中的非手性单元转变成手性单元,使有用的旋光异构体成为主要产物。手性纯化合物的合成是近几年有机合成中最受关注的领域。2001年,不对称合成获得诺贝尔化学奖,又一次证明了手性纯化合物的合成在当今科学界的重要地位。3.1手性化合物带来的巨大商机近年来,各国相继推出关于新药审批的新规定:对于含有手性分子的药物倾向于发展单一对映体产品,鼓励把已在销售的外消旋药物转化为手性药物。对于申请新的外消旋药物,则要求对两种对映体必须提供详细的生理活性和毒理数据,不能作为相同物质对待。这也使单一对映体药物品种与销售持续增长,1998年为964亿美元,2000年销售额达到1330亿美元,估计到2008年将达到2000亿美元。近年来,以单一异构体出售的药物,如omeprazole、fluoxetine、ofloxacin、cisaprid四种药物的年销售总额已经达到100亿美元。近几年,美国、日本等发达国家都把研制、开发光学活性药物和手性中间体作为发展医药的战略目标,如联二萘酚类、取代的氨基乙醇、β-内酰胺类化合物等都是经过合成得到的一些极具应用价值的手性化合物。3.2手性化合物潜在的应用领域从加有薄荷脑的口香糖、牙膏、护发水,到维生素乃至在日本最畅销的口服合成抗菌剂,手性化合物已经进入日常生活的各个领域。两种异构体的区分不仅仅意味着成本和产量的变化,产品更加深刻的特性内涵将对产品的应用效率和效果产生深刻而长远的影响,将来如果不具备拆分光学异构体的技术就可能丧失开发新药的能力。不仅在香料及药品等领域,光学异构体在其它领域的研究也在逐步深入,一些新产品和新材料的开发预示着手性技术将发挥巨大作用。例如,作为环保新材料的可降解塑料,手性技术的介入可以使塑料在土壤中的分解更容易且速度更快。与此同时,电子元件的液晶、存储器及一些具有独特光学性能的高分子材料等领域也正在研究通过不对称合成来分门别类地制造光学异构体,以开发出新的功能。4生产企业本身增长速度定制化学品本身一般具备以下几个特点:①定制化学品比普通化学品更接近用户所要生产的活性成分,即原料药;②定制服务具有一定的市场隐蔽性,对于生产商和用户的最终产品都有一定的市场保护;③其服务方式的特点体现在生产商方面,可以以较少的投资来获得较为长期的生意,可以避免较为激烈的市场竞争,获得较好的市场利润。定制化学品的市场增长前景非常看好,预计在最近几年都将保持7%～8%的增长速度,推动这一增长的主要原因有以下两点:①作为朝阳行业的医药行业本身就具有较快的增长速度,这一增长极大地刺激了药物中间体需求的增长;②世界各大制药公司把所需的化学品委托给其他专业中间体生产商生产的趋势仍在发展,从而导致对定制化学品的需求增长越来越快。对于欧美的制药企业来说,尽量缩短生产工艺路线、原料药用中间体生产的大规模转移已形成全球化的产业格局,这主要有以下3方面原因:①由于环保、人工等成本较高,欧美地区生产成本短期内不太可能通过技术突破大幅下降;②随着发展中国家的生产工艺水平和人员素质的不断提高,已经有能力来承担国际制药公司整个生产链的某些低端工作;③跨国制药公司将更多的精力集中于高端生产和新产品的研究开发。在此转移过程中,中国和印度的优势较明显。我国已有相当多的企业正在迅速消除其产品与国际级买家在质量要求上的差距,这些买家最近也意识到这一点,并宣布了积极的中国采购战略计划,这样可以使他们的产品成本减少20%～50%。这些大公司历来采购的焦点都集中在欧洲和北美,所以他们对中国化工企业的了解、经验和可支配的资源都相当有限,甚至没有明确的中国采购战略和计划,他们所面临的挑战还将包括如何正确辨别其适合在中国采购的产品、挑选鉴别最好的中国供应商、管理供应的稳定性和产品质量的持续性以及其它供应链的风险等。5加强技术创新作为国内的相关企业,要积极从以下几个方面强化自身素质,以便更好地把握机遇:(1)把客户的需求放在首位定制化学品与大吨位普通化工产品的一个显著区别在于其特定的功能表现在最终产品上,开发的产品必须获得特定客户的认可,所以产品的利润率和客户占有率在产品的开发过程中是需要考虑的至关重要的因素。(2)以技术开发为基础提高产品的技术含量,以增加产品的附加值。技术创新也是一般精细化工企业生存的关键。国外化工企业每年投入的科技开发费用十分庞大,往往占其销售额的5%左右,特别是技术含量较高的制药业,其研究开发费用更是占到销售额的10%以上。(3)重视环境保护环保工作的好坏关系到企业生产的基础,对于产品的生产而言,研究开发出新工艺、缩短工艺流程、将现有工艺逐步改造成清洁工艺是精细化学品研究和生产需要重点考虑的问题。(4)减少与中间商的合作买家与中间商合作无法获得所需的优质、快速服务,在法律诉赔时也会遇到难题,更无法从中间商处得到终端供应商以及市场方面完整透明的信息。中间商恰恰是利用这种不透明性来保证自身的利润。中间体企业应拓展自身的专有核