1例在治脑胶质母细胞瘤综合治疗的思考

1例在治胶质母细胞瘤

综合治疗的思考病例特点女性，55岁，H159cm，BW54kg，S1.54㎡

主诉：精神萎靡半月余

；既往有“高血压、糖尿病”查体：神清，精神差，可简单问答，查体合作，扶入病房，四肢肌力Ⅴ级，肌张力不高，病理征（－）头颅MR（2016-06-10）：右侧额颞叶占位，考虑胶质母细胞瘤。

术前治疗方案手术（2016-06-21）幕上深部病变切除术快速病理提示胶质母细胞瘤术后病理（2016-06-24）：（右额颞叶）胶质母细胞瘤，WHOⅣ级；送检（瘤周组织）示脑组织，未见肿瘤组织残留。病理诊断同步放化疗术后1周拆线出院2016-07-21入院放疗患者术后一直感四肢乏力查体：神清，精神差，推入病房，四肢肌力IV级，肌张力不高，病理征（－）生化：钾2.7mmol/L↓，血糖6.22mmol/L口服及静脉补钾（乏力很快缓解，生活自理）MRI(2016-07-26术后第一次MR):右侧额颞叶占位术后改变，右侧脑室后角见新发病灶其它相关检查（略）术后2016-07-28开始同步放化疗放疗方案：瘤床、新发病灶为GTVtb，分别外扩2cm、1cm为CTV1、CTV2（根据解剖屏障作适当调整）,CTV1、CTV2分别三维外扩3mm为PTV1、PTV2，一程计划95%PTV1DT46Gy/23f，每周一至周五，采用6MV-X线IMRT化疗：替莫唑胺75mg/㎡/d，整个放疗期间放疗靶区及剂量分布分子标志物术后放疗时机靶区的确定新发病灶是否追量术后化疗：早化疗、长疗程化疗存在问题分子标志物术后放疗时机靶区的确定新发病灶是否追量术后化疗：早化疗、长疗程化疗存在问题经验医学循证医学精准医学选择合适的病人，在合适的时间，进行合适的治疗分子标志物形态学改变仍然是病理诊断的基础分子生物学标记

分子病理分型诊断和分级准确地判断预后治疗新靶点IDH突变的预后预测价值（生存期）15/20月1.1/3.8年原发性GBM继发性GBM野生突变野生突变MGMT启动子区甲基化

MGMT基因06-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶启动子非甲基化编码MGMT修复DNA启动子甲基化基因沉默DNA损伤不能修复正常异常烷化剂不敏感烷化剂敏感

GBM:MGMT启动子甲基化发生率20%-45%脑胶质瘤相关基因检测项目编号检测基因检测内容检测方法学1MGMT启动子区甲基化水平焦磷酸测序2IDH1基因突变Sanger测序3IDH2基因突变Sanger测序4TERT基因突变Sanger测序51p/19q染色体缺失FISH6EGFRVⅢ基因表达水平RT-PCR7EGFR扩增基因扩增FISH8BRAFV600E基因突变Sanger测序9TP53基因突变Sanger测序10PTEN基因突变Sanger测序11H3F3A基因突变Sanger测序12CDNK2A染色体缺失FISH现状认识不足治疗、预后价格昂贵预后差当前最为积极的治疗，GBM的mOS少于15个月现阶段很难达到个体化治疗的水平存在问题分子标志物术后放疗时机靶区的确定新发病灶是否追量术后化疗：早化疗、长疗程化疗放疗循证依据Kristiansen等和Walker等的两个多中心III期临床试验结果（I级证据）胶质瘤术后放疗奠定了基础生存时间（月）WalkerMD,AlexanderE,Jr.,HuntWE,etal.EvaluationofBCNUand/orradiotherapyinthetreatmentofanaplasticgliomas.Acooperativeclinicaltrial.JNeurosurg1978;49:333-343.

术后放疗时机手术至放疗的间隔（周）中位生存期（周）生存时间损失（周）25804544649984711104414IrwinC,etal.JNeurooncol.2007Dec;85(3):339-43.抵消了同步及辅助替莫唑胺化疗的生存获益Do等研究术后放疗开始时间对高级别胶质瘤总生存的影响结果：PWT每增加1天，死亡风险增加2％每延迟1天需弥补0.66Gy术后放疗时机DoV,GebskiV,andBartonMB.TheeffectofwaitingforradiotherapyforgradeIII/IVgliomas.RadiotherOncol,2000;57(2):131-136.术后早期放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效。推荐术后2～4周尽早开始放疗

存在问题分子标志物术后放疗时机靶区的确定新发病灶是否追量术后化疗：早化疗、长疗程化疗GTV:术后可见病灶和T2/FLAIR异常信号区首选MRI术后24～72小时应行MRI检查应尽量多的获取肿瘤信息-参考多序列图像勾画靶区前尽可能进行多模态影像融合CTV:范围的界定！！放疗靶区失败模式HochbergFH,Neurology,1980;30:907.Waller，IJROBP，1989，16，1405-1409Liang,JNeurosurg1991,75:559-563.Choucair,JNeurosurg1986;65:654-658.病例数GTV<GTV外1cm<GTV外2cm>2.5cmHochberg35(尸检）56%78%42(CT)90%Waller18（手术）56%78%16（CT）Liang42100%剑桥大学8000.7%Choucair405(初治)90%CTV1过大并不能减少射野边缘或野外复发率，反而会增加脑受照体积美国M.D.Anderson医院：CTV1为GTV外扩2cm，并不刻意包全瘤周水肿区，照射剂量为50Gy；而缩野的CTV则仅包括GTV外0.5cm，给予10Gy；结果：局部失败方式与RTOG设定方法相似，但明显减少了脑组织的照射体积。意大利Sant’Andrea医院：CTV1为GTV外扩2cm，若CTV1体积大于250cm3，则CTV1照射至50Gy后缩野至GTV外1cm（CTV2）推量至60Gy，其结果与M.D.Anderson医院一致——已被欧洲几个多中心随机研究所采纳。靶区的确定最新指南MaterialandmethodsAliteraturesearchwasconductedinPubMedthatevaluatedadultswithGBM.BothMeSHtermsandtextwordswereusedandthefollowingsearchstrategywasapplied:(“Glioblastoma/radiotherapy”[MeSH]OR“glioblastoma”OR“malignant

glioma”ORhigh-grade

glioma)AND((delineation)OR(target

volume)OR(CTV)OR(PTV)OR(margin)OR(recurrence

pattern)OR(contouring)OR(organsatrisk)).Inparallel,abstractsfromESTROandASTRO2010–2015wereanalysedandseparatelyreviewed.TheACROPcommitteeidentified14EuropeanexpertsincloseinteractionwiththeESTROclinicalcommitteewhodiscussedandanalysedthebodyofevidenceconcerningGBMtargetdelineation.2016ESTRO-ACROP靶区定义该患者术后的靶区范围？存在问题分子标志物术后放疗时机靶区的确定新发病灶是否追量术后化疗：早化疗、长疗程化疗

Souhamietal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys,2004，60：853–860SRSfollowedbyEBRT(60Gy)plusBCNU

(80mg/m2d1–3every8weeksforsixcycles)

VS

EBRTwithBCNUalone.

剂量效应关系—立体定向放射外科

RTOG93-05只有术后残留病灶包括在立体定向放射治疗的靶区范围内。立体定向放射治疗剂量与残存肿瘤大小相关最大直径<20mm24Gy

最大直径21-30mm18Gy

最大直径31-40mm15Gy

立体定向放射治疗的方式：单次RS，然后EBRT结果Chan等采用IMRT推量至70-90Gy,未见获益（II级证据）ChanJL,etal.JClinOncol2002;20:1635-1642.IMRT推量（患者数）中位生存期（月）1年生存率（%）70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1不同推量的IMRT对恶性胶质瘤的治疗结果比较精确放疗技术增加剂量采用不同的方法增加照射剂量，改变剂量分割方式均不能确认从中获益。强烈推荐常规分割的X线外照射，总剂量54-60Gy。采用3D-CRT或IMRT较好地保护了正常脑组织，但其提高放疗剂量的效果在临床上尚未肯定；FSRT/SRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一。剂量分割总结新发病灶是否可以追量？存在问题分子标志物术后放疗时机靶区的确定新发病灶是否追量术后化疗：早化疗、长疗程化疗StuppRetal.NEnglJMed.2005;352:987-996.放疗加同期和辅助替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤EORTC-26981Temozolomide75mg/m2poqdfor6weeks,then150–200mg/m2poqdd1–5every28daysfor6cyclesFocalRTdaily—30x200cGyTotaldose60Gy同期TMZ/RT*辅助TMZWeeks6101418222630RTAloneR治疗方案0新诊断GBM患者放疗联合化疗vs.单独放疗总生存曲线存(OS)

RTTMZ/RT中位OS（月）: 12.1 14.62年总生存率: 10% 26%风险比HR[95%C.I.]: 0.63[0.52-0.75]

p

<

0.001

TMZ联合放疗较单纯放疗延长GBM患者中位生存时间2.5个月，2年生存率提高了16%，5年生存率由2%提高至9.8%（Ⅰ级证据）。长期结果—中位随访时间45.9月S+RTS+RT+TMZP中位生存(月）12.1（CI11.2–13.0)14.6(CI13.2–16.8)p<.00012年生存%11.227.3p<.00013年生存%4.316.74年生存%3.812.9

Mirimanoff，etal.IJROBP2007，69：3（s）替莫唑胺联合放疗，明显延长患者的生存StuppRNEnglJMed.2005.352(10):987-96.StuppRNLancetOncol.2009.10(5):459-66.****5年OS<10%,2年PFS<11%，局部复发率居高不下STUPP方案最优？放疗剂量60Gy（高的局部复发率）？面对很多挑战高级别脑胶质瘤替莫唑胺长周期治疗的安全性与可行性P.Hau，etal.NEUROLOGY2007;68:688–690研究背景：EORTC26981在确立TMZ同步放化疗加6周期辅助化疗方案作为GBM一线治疗方案基础上，TMZ长周期或维持治疗作用研究目的：

阐明TMZ长周期治疗的安全性与可行性（治疗至少12个月或12个周期）；

检验接受长周期治疗的高级别胶质瘤患者的生存结果。P.Hau，etal.NEUROLOGY2007;68:688–690P.Hau，etal.NEUROLOGY2007;68:688–690研究人群：

新诊断或复发的胶质瘤患者；

病理诊断为WHOIII/IV的胶质瘤患者；

至少12个周期或12个月的替莫唑胺长周期治疗。治疗方案：TMZ（75mg/m2/d）同步放疗，辅助TMZ化疗（150mg-200mg/m2/d）;

TMZ化疗（150mg-200mg/m2/d）。研究方法替莫唑胺辅助化疗延长周期（>6cycles）优于替莫唑胺辅助化疗(6cycles)Cox模型多因素分析证实延长治疗周期是重要的预后因素

替莫唑胺辅助治疗

6cycles>6cycleP(n=23)(n=29)m-OS:16.5m24.6m0.031结论安全性：相比于标准替莫唑胺方案并未导致过多的毒性。

主要的III/IV毒性：

血小板减少(10%)

白细胞减少(7%)

胃肠道毒性(5%)

感染(4%)长周期替莫唑胺方案无论作为一线方案或二线方案都是安全、可行的。GloriaB.Ro