重症感染影响抗生素治疗目标的因素

重症感染时影响抗生素PK/PD目标的因素：几个问题的探讨和困惑内容重症感染抗生素的PK/PD目标如何选择负荷剂量的使用和最佳稳态浓度的时间特殊屏障对PK/PD目标的影响:血脑屏障和肺泡血管屏障药物间的相互作用和P450酶对抗生素PK/PD目标的影响一、重症感染抗生素的PK/PD目标如何选择1、基础目标2、最佳目标2015-8-18不同抗生素的杀菌特征和PK/PD目标值杀菌特时间依赖性PK/PD目标值f

T>MIC40-100%或40-100%≥4-5MIC抗生素ß-内酰胺

类氨基糖肽类喹诺酮类浓度依赖性

Cmax:MIC 8-10浓度依赖性/时间依赖性浓度依赖性 Cmax:MIC 6-8，AUC24:MIC

100-125(G-杆菌），34（肺炎链球菌）AUC24:MIC≥400(金葡菌）AUC24:MIC

50（肺炎链球菌），82

(金葡菌）（80-120）AUC24:MIC（药物在靶位点的浓度，

血浆浓度作参考）AUC24:MIC（药物在靶位点的浓度，

血浆浓度作参考）AUC24:MIC目前没建立万古霉素利奈唑胺大环内脂类氮杂内酯甲硝唑浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性优化PK/PD指标，提高抗菌活性，获取最大临床疗效和减少耐药的产生Abdul-Aziz,MH,etal.SeminRespirCritCareMed

2015;36:136–153.ß-内酰胺抗生素PK/PD指标

(f

T>MIC)目标–在延长的给药间隔内维持血药浓度大于最低抑菌浓度（MIC）多长时间

(fT>MIC)

?动物体内研究的数据:»

头孢菌素60%»

青霉素类50%»

碳青霉烯类40%回顾人体内研究的数据:»

100%

T>MIC

临床治愈

(McKinnon,IJAA

2009)»

100%T>4-5xMIC

临床及病原学治愈

(Li

et

al

AAC2007:

1725-1730)最佳目标

–

40-70%

T>4-5xMIC

或100%T>4-5xMIC重症患者中抗生素达到PK/PD目标的数据Roberts，JA,etal.ClinicalInfectiousDiseases

2014;58(8):1072–83影响患者临床结果的多因素回归分析PK/PD目标的达到和不同的PK/PD目标对临床结果有显著性的影响Roberts，JA,etal.ClinicalInfectiousDiseases

2014;58(8):1072–83确定抗生素PK/PD目标的因数抗生素杀菌或抑菌能力的强弱；体外和体内细菌清除率的比较和防突变发生；临床疗效和蒙特卡洛模拟的参数。不同细菌有不同的PK/PD目标；不同细菌MIC值可能需要不同的PK/PD目标；PK/PD目标值应该是细菌清除率、防突变发生和临床疗效的结合。喹诺酮类抗菌药物疗效的临床药理学评价用AUC/MIC来评估和预测喹诺酮类药物的细菌学疗效和临床疗效不同致病菌AUC/MIC不同对肺炎链球菌理想的AUC/MIC应≥30-40对G-杆菌或铜绿假单胞菌的理想AUC/MIC应≥

100感染严重程度AUC/MIC不同轻中度感染患者或\和无免疫缺陷的感染患者，AUC/MIC应≥25重症感染或\和伴免疫缺陷的感染患者，AUC/MIC需≥100中国结核和呼吸杂志。2009;32(9):646-654.满足PK/PD基本目标和最佳目标的条件？首先应考虑不同致病菌的PK/PD的基本目标值；在抗生素敏感范围内，有较低-中等度的MIC值时，可以仅仅满足PK/PD的基本目标；在抗生素敏感范围内，有较高的MIC值或中介值时，可能必须满足PK/PD最佳目标中40-70%

T>4-5xMIC；在轻度耐药时，可能必须满足PK/PD最佳目标中100%T>4-5xMIC

或/和联合用药。二、负荷剂量的使用和最佳稳态浓度的时间1、需要负荷剂量的抗生素2、什么是使用负荷量后达到有效稳态剂量的最佳时间？1、需要负荷剂量的抗生素和使用负荷剂量的理由高脂溶性抗生素，有较大的Vd值；有较高的蛋白结合率的抗生素，在开始使用时的游离浓度较低；重症时明显的病理生理改变，Vd值明显增加，使Vd值较小的抗生素可能出现较低的治疗浓度；脓毒症伴AKI时抗生素的负荷剂量。JAntimicrobChemother2011;66Suppl2:ii25

–ii31负荷剂量能够快速达到平均稳态血清药物浓度的证明1

g万古霉素负荷剂量1h静脉滴注，然后

500

mg

q6h维持Thomson,A.H,etal.J.Antimicrob.Chemother.,2009,63(5),

1050-1057.治疗的最初几天替考拉林使用和不使用负荷剂量的谷浓度比较FedericoPea,etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,

971–975美罗培南(1g)头孢他啶(2g)头孢吡肟(2g)哌拉西林他唑巴坦(4.5g)目标浓度4×MICMIC值(ug/mL)β内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare

2010;14(4):126-135不同MIC值情况下达标患者情况根据测得数据，计算拟合出针对不同MIC值细菌，试验药物标准剂量可达标患者比例可针对具体细菌进行查询，具临床实用价值达到适宜血药浓度的患者数(%)8种β-内酰胺抗生素达到50%PK/PD目标值情况248患者抗感染治疗，

16%

的没达到50%f

T>MIC

目标，这些患者中仅仅32%

有肯定的临床结果(odds

ratio

[OR],

0.68;P

=

.009)。Roberts，JA,etal.ClinicalInfectiousDiseases

2014;58(8):1072–83严重脓毒症和脓毒症休克抗生素的最初负荷剂量最初24h首次剂量-负荷剂量(LD)：

单独依赖于药物的Vd

(LD

=

Vd×Ct（目标药物浓度）)，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂量；包括β-lactams、glycopeptides和aminoglycosides类抗生素。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EurJAnaesthesiol

2011;28:318-324CathrineMcKenzie.JAntimicrobChemother2011;66Suppl2:ii25

–ii31CRRT时常用抗生素负荷剂量的一般性原则两次负荷剂量的应用：脓毒症开始抗生素时需要一次负荷剂量，以补偿增加的Vd；

CRRT开始时由于清除状态的稳态平衡被打破，需要再一次负荷剂量；Beumieretal.CriticalCare2014,

18:R105UlldemolinsM

，etal.CritCare.

2014Jun23;18(3):227DeWaeleJJ,etal.CritCare.

2014Jun26;18(3):158RobertsJA

,etal.CritCare.

2014Jun

23;18(3):156.无AKI时重症感染抗生素的推荐剂量青霉素类：哌拉西林/他唑巴坦(4.5

gq4-6h)和2-4h的延长滴注时间；头孢类：头孢他啶2gq6-8h,头孢吡呃2gq6-8h；碳青霉烯类：泰能1gq6-8h,美平1gq6-8h,正常剂量的上线和2--4h的延长滴注时间；氟喹若酮类：左氧氟沙星750-1000mgqd,莫西沙星400mgqd，环丙沙星可达400mgq12h；氨基糖甙类：庆大霉素7mg/Kgqd,阿米卡星30mgqd,按TDM调整剂量；万古霉素：按35mg/kg给负荷剂量，维持剂量30mg/kg

q

8–12h,第4或5剂前测定血清谷浓度。推荐血清目标靶谷浓度15–20mg/ml，剂量>1.5

g

时滴注时间应不少于1.5h；IntensiveCareMed(2013)

39:2070–20822、什么是使用负荷量后达到有效稳态剂量的最佳时间？替考拉林在重症患者达到稳态血浆有效浓度的时间6mg/Kg

q12h,3剂后以6mg/Kg

qd维持，在第5天达到有效剂量10mg以上FedericoPea,etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,

971–975替考拉林总用药物量与谷浓度和临床反应的关系MatsumotoK,etal.

2012最初3天36mg/kg的投入可以使谷浓度稳定的达到≧13mg/L的目标值替考拉林第4天谷浓度与临床反应的联系替考拉林用药3天后谷浓度与负荷剂量间的联系在ICU中，开始用替考拉林治疗时，应该给予11–15

mg/kg

q12h

3剂的负荷剂量，以促进在第3天达到推荐的目标谷浓度15–30

µg/mL。MatsumotoK,etal.Biol.Pharm.Bull.2013；36(6)

：1024–1026IDSA要求万古霉素在第4剂使用后检查血药浓度，按照万古霉素1g

q12h使用方式，稳态血药有效浓度要求在第三天达到；Matsumoto

K等认为在ICU中，开始用替考拉林治疗时，应该给予11–15

mg/kg

q12h

3

剂的负荷剂量，以促进在第3天达到推荐的目标谷浓度

15–30

µg/mL。重症患者中-高蛋白结合抗生素优化的稳态血药有效浓度的最佳时间是多少？三、特殊屏障对PK/PD目标的影响:血脑屏障和肺泡血管屏障脑脊液中抗生素的临床PK研究治疗中枢神经感染时，药物通过血脑积液/血脑屏障的通透性血脑屏障及离子通道示意图ClinPharmacokinet(2013)

52:511–542按照脑膜的状态抗生素药物脑脊液的通透性ClinPharmacokinet(2013)

52:511–542抗生素的分子量、脂溶性和特殊的离子通道转运可能是需要我们关注的问题。测量肺泡上皮细胞衬液中抗生素浓度比率的解释CiinPharmacoikinet2011;50

(10):637-664抗感染药物进入肺泡上皮细胞衬液中的渗透性AAC.2008,

52(1):24人类组织间液中抗生素PK的综述：剂量的影响和临床PK的检测TonyK.L.Kiang.ClinPharmacokinet(2014)

53:695–730抗MRSA抗生素肺泡衬液药物浓度的解释SungminKiem，etal.InfectChemother

2014;46:219-225肺泡-毛细血管屏障的结构图肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素抗生素被动扩散通过肺泡上皮细胞间紧密连接的影响因素肺泡上皮细胞间通过紧密连接构成，不容许抗生素在细胞间的被动扩散；抗生素必须通过血-肺泡抗生素屏障才能够到达ELF，有窗的毛细血管床预计能够容许≤1000分子量大小的抗生素被动扩散。感染部位的pH值特性和影响因素感染部位支气管粘膜和肺泡的炎症抗生素的极性和扩散性：脂溶性的抗生素能够较好的通过肺泡上皮细胞脂质膜，ELF/血浆比率≥1；水溶性抗生素通过肺泡上皮细胞较困难，其ELF/血浆比率<1蛋白连接的程度：仅仅游离的抗生素能够在血清和间质液平衡，蛋白连接的不同程度将影响间质液和ELF的抗生素浓度美平在血浆和ELF的浓度变化AAC.2011,

1606–1610ELF

/血浆比率是大约是50-70%，如果期望高的ELF浓度目标值以杀死或抑制如肺炎克雷白杆菌杆菌、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌感染，那么可能需要接受最大允许剂量的美平,即美平

2gq6h1g万古霉素q12h静滴后血浆和ELF浓度-时间模拟图A:万古霉素血浆浓度；B:ELF浓度；AAC.2011,5507–5511万古霉素从血浆渗透到ELF的比率大约为50%，如果ELF中PK/PD目标值以目前建议的血浆AUC/MIC>400为目标，当万古霉素用于治疗MIC值>1mg/LMRSA肺炎时，

不能够到达PK/PD目标值。抗MRSA抗生素肺泡衬液药物浓度的解释Iclaprim:拉普林；Oritavancin：奥利万星

；Telavancin：特拉万星SungminKiem，etal.InfectChemother

2014;46:219-225利奈唑胺和万古霉素对MRSA感染的临床应用比较PaulaPeyranietal.CurrOpinInfectDis2015,

28:164–170比较利奈唑胺和万古霉素治疗MRSA肺炎的临床成功率比较RichardRWatkins,etal.CoreEvidence

2012按照APACHE

II

范围，利奈唑胺和万古霉素治疗MRSA

VAP的14天临床成功率比较Peyrardetal.Critical

Care.2014;18:R118抗生素

AUCelf/AUCsAUCcell/AUCsAUCelf/AUCfsAUCcell/AUCfs美平0.280.250.280.26美平0.430.150.440.15利奈唑胺3.290.154.770.22替加环素1.3277.465.27309.83阿奇霉素13.312,284.6920.833,574.83左氧氟沙星2.085.903.209.07莫西沙星5.1813.599.5925.16美平水溶性；利奈唑胺中等程度脂溶性；其他为高的脂溶性与水溶性抗生素比较，脂溶性抗生素有较高的ELF和细胞内浓度SungminKiemandJeromeJ.Schentag.AAC

2008,52:24-36肺ELF或细胞内抗生素浓度（或AUCs)与血浆（或血浆游离状态药物）水平的比率关注组织ISF：总血浆比率（肌肉和脂肪组织），蛋白结合率、分子量和

XLogP3值XLogP3：药物的油水分布系数关注理化溶解特性抗生素分类的特点MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol

2011;28:318-324水溶性抗生素：脂溶性抗生素:优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌

,脑脊液和ELF/血浆浓度比率<1分布容积(

volume

of

distribution

，Vd)

等于细胞外水，通常符合分布于0.1L/kg

和

0.3

L

/kg

之间

，80-90%以原型从肾脏排除能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，能杀灭细胞内的病原菌,脑脊液和ELF/血浆浓度比率

>1脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例，有较大的Vd值；主要在肝脏代谢四、药物间的相互作用和P450酶对抗生素PK/PD目标的影响1、多种高蛋白结合抗生素的联合应用2、其他药物及影响P450药酶药物的影响1、血浆蛋白连接对药物游离浓度的影响40-50%的重症患者血白蛋白低于25g/L高蛋白结合抗生素2或3药物联合应用的竞争性置换影响；高蛋白结合药物的游离部分的改变能够引起PK的较为显著性改变。UlldemolinsM,etal.ClinPharmacokinet.2011;50(2):99–110RobertsJA,etal.ClinPharmacokinet2013;

52:1–8低蛋白血症对单种抗生素Vd、CL和t1/2的影响仅仅研究了低蛋白血症对单个高蛋白结合抗生素的影响高蛋白结合抗生素的竞争性置换影响高蛋白结合抗生素2或3药物联合应用的PK/PD目标的竞争性置换的影响？1、厄他培南+替考拉林2、厄他培南+替考拉林/万古霉素/达托霉素/特拉万星+伏立康唑/卡泊芬净/两性霉素B高蛋白结合药物在理论上与药物间的相互置换有关，但目前对多种高蛋白抗生素联合应用时对PK/PD目标值的影响研究较少。2015-8-18重症患者低蛋白血症时抗生素剂量的经验性推荐抗生素标准ICU剂量推荐的负荷剂量 推荐的维持剂量ß内酰胺类安曲南1g

q8h2gq8h

3剂 增加投入次数1g

q6h头孢曲松1g

q12h2g最初剂量 增加投入次数 1g

q8h