透过《共识》看糖尿病患者的抗骨松治疗策略

透过《糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识》

看糖尿病患者抗骨松治疗策略糖尿病骨折风险临床管理挑战亟待解决，

《共识》应运而生《糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识》：中国首个针对糖尿病患者骨折风险管理的共识糖尿病骨折风险临床管理充满挑战骨折风险被低估降糖治疗影响骨代谢……指导糖尿病骨折风险管理如何在糖尿病患者中：评估骨折风险实施骨质疏松防治合理使用各类降糖药物透过《共识》，如何理解糖尿病与骨折风险？对糖尿病患者骨松管理有何启示？糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;12(04):319-335.目录糖尿病患者骨折风险，日益得到重视01如何合理评估骨折风险，及时起始抗骨质疏松症治疗02夯实基础，糖尿病患者个体化进行抗骨质疏松症治疗03需重视糖尿病患者骨折风险我国2型糖尿病患病率高达11.2%，12型糖尿病的各种慢性并发症是造成我国成人全因死亡的主要原因。2近年来，2型糖尿病患者的骨折风险问题也越来越受到重视，大量流行病学研究表明，糖尿病患者的骨折风险明显超过普通人群。2大血管病变微血管病变：视网膜病变、肾脏病变糖尿病骨折神经病变1324糖尿病ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病中国2型糖尿病防治指南(2020年版).中华糖尿病杂志,2021,13(04):315-409.糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识（2019）.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;12(04):319-335糖尿病患者骨量减少及骨质疏松患病率显著高于正常人群LiY,etal.JClinEndocrinolMetab.2020;105(1):201-9.p=0.000p＜0.05一项于2013年9月至214年7月期间针对糖尿病及代谢综合征人群进行的的横断面调查，纳入中国北京市平谷区4001例年龄介于26-77岁之间的参与者，对其行定量CT检查，检测第2至第4腰椎的体积骨密度（vBMD），旨在比较NGT（正常糖耐量）、IGT（糖耐量受损）及DM（糖尿病）人群的骨骼特征及其他与骨健康相关的代谢因素，同时评估各实验室指标与骨骼特征的相关性。（n=2211）（n=629）糖尿病患者骨折风险显著增加1.ShahVN,etal.DiabetMed.2015;32(9):1134-42.2.LiaoCC,etal.DiabetesCare.2014;37:2246-2252.3.TebéC,etal.JBoneMinerRes.2018;33:1417-1421.

Meta分析1显示，T1DM任何骨折风险是非糖尿病人群的3.16倍T1DM不同部位及人群骨折风险中外研究2,3显示，T2DM患者骨折风险亦升高一项Meta分析，通过关键词搜索MEDLINE和Embase上与T1DM和骨折之间关系的文章（1990至2014.07）或会议摘要（2005年之后），最终纳入14项符合要求的研究，涵盖27,300例T1DM患者和4,364125例非糖尿病对照，该分析旨在评估T1DM与骨折之间的关系。中国台湾2：T2DM骨折风险是非糖尿病人群的1.70倍（HR=1.70,95%CI1.64-1.76）两项基于全国人口的回顾性队列研究，其中一项为病例对照研究，纳入32471例2000年至2003年期间新确诊的糖尿病患者以及64,942例对照（年龄、性别等相匹配），随访期间为2000.01.01至2008.12.31。研究旨在评估糖尿病患者骨折风险是否会增加。另一项研究为巢式回顾性队列研究，纳入17,002例于2004年至2010年发生骨折的患者，其中2,971例患者骨折前即诊断为糖尿病，14,031例患者无糖尿病。研究旨在评估糖尿病对患者骨折后的影响。西班牙3：T2DM与髋部骨折风险显著相关3一项基于人群的队列研究，纳入55,891例确诊为T2DM且于2006.01.01注册于SIDIAP上年龄大于65岁的患者，根据年龄、性别等因素为每位患者匹配2例非T2DM对照共103,093例。随访结束于患者死亡、髋部骨折、患者离开随访所在地或研究结束（2013.12.31），即任意一项事件发生则随访结束，中位随访时间为8年。主要研究终点为髋部骨折发生率，次要研究终点为全因死亡率。糖尿病患者骨折发生率显著高于非糖尿病人群BondsDE,etal.TheJournalofclinicalendocrinology&metabolism,2006,91(9):3404-3410.p＜0.0001p＜0.0001p=0.0001p＜0.0001p=0.0008p=0.004一项前瞻性、观察性研究，纳入1993.10.01至1998.12.31期间来自美国40个中心的参与者，其中包括5285例平均病程为9.3年的2型糖尿病患者，88120例非糖尿病人群。每年向参与者通过邮件发送问卷收集患者相关信息，以便更新选定的暴露情况并确定临床结果。问卷中包括有关骨折的问题，如自上次问卷以来是否发生过骨折以及相应骨折的部位等；在基线、第3、6、9年通过DXA进行BMD检测。其他的变量包括种族、文化程度等。研究旨在评估绝经后2型糖尿病患者的骨折风险以及确定该风险是否因骨折部位、种族以及基线骨密度等有差异。即使在骨密度相同的情况下，糖尿病患者骨折风险仍旧高于非糖尿病人群相较于非糖尿病人群，2型糖尿病患者的骨密度测值可低估骨折风险！！！SchwartzAV,etal.

JAMA.2011;305(21):2184-2192.数据源自三项前瞻、观察性且终点涉及骨折的研究，分别为骨质疏松性骨折研究（1998.12-2008.07）、男性骨质疏松性骨折研究（200.03-2009.03）以及对健康，衰老和身体成分的研究（1997.04-2007.06）。共纳入9449名老年女性及7436名老年男性社区居民，旨在分析BMDT评分和FRAX值是否和老年T2DM患者髋部及非椎体骨折风险相关。75岁女性股骨颈BMDT评分和10年髋部骨折风险75岁男性股骨颈BMDT评分和10年髋部骨折风险糖尿病患者骨折风险影响因素存在差异1.SellmeyerDE,etal.Diabetes.2016;65(7):1757-66.2.糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;12(04):319-335.3.NapoliN.etal.NatRevEndocrinol.2017;13(4):208-219.细胞和分子机制

胶原的非酶糖基化

骨转换降低

促炎状态

肠促胰岛素效应丧失

骨髓脂肪化

脂肪因子调节异常

性腺机能减退

胰岛素信号改变/

胰岛素缺乏(T1DM)IGF1水平改变

钙和PTH代谢改变抗机械压力的能力降低药物

噻唑烷二酮类SGLT2抑制剂（坎格列净）宏观结构异常骨密度降低（T1DM）微观结构异常骨折跌倒风险增加其他低血糖（胰岛素，磺脲类）

周围神经病变

直立性低血压

视觉功能损害

足部溃疡或截肢

维生素D缺乏骨强度、骨质量下降（T2DM）BMD降低是T1DM患者骨折的重要影响因素1T2DM是骨折的独立危险因素2，糖尿病足、糖尿病治疗药物、维生素D缺乏等也均会增加骨折风险1,3骨强度变化是DXA无法检测到的DXA所测骨密度并不能完全反映2型糖尿病患者骨质量受损状态糖尿病患者应进行骨折风险评估FerrariSL,etal.OsteoporosInt.2018;29(12):2585-2596.IOF糖尿病患者骨折风险评估流程*糖尿病患者T评分<−2的骨折风险等同于非糖尿病人群T评分<−2.5的骨折风险**取决于不同国家的治疗指南***如，使用骨小梁评分和/或“类风湿关节炎”--是IOF骨与糖尿病工作组建议（所有DM患者）无骨折且不存在临床危险因素的糖尿病患者每年应进行骨折风险评估50岁以上和/或糖尿病特异性CRF患者应行DXA检测注：临床危险因素（CRF）糖尿病病程>5年使用胰岛素、噻唑烷二酮类、SGLT2抑制剂糖化血红蛋白（HbA1c）>7%出现并发症：神经病变、视网膜病变、肾病IOF：国际骨质疏松基金会VFA：Vertebralfractureassessment，椎体骨折评估TBS：骨小梁评分目录糖尿病患者骨折风险，日益得到重视01如何合理评估骨折风险，及时起始抗骨质疏松症治疗02夯实基础，糖尿病患者个体化进行抗骨质疏松症治疗03DXA可继续用于糖尿病患者骨密度的检测《糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识》1指出，可以继续在糖尿病患者中应用DXA检测骨密度DXA骨密度检测可能会低估糖尿病患者骨折风险1但糖尿病患者的椎体和非椎体骨折风险仍然随着骨密度T值的下降而升高1,22型糖尿病女性不同BMD亚组的椎体骨折风险1.中糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;12(04):319-335.2.ChenFP,etal.Menopause.2019;26(2):182-188.椎体骨折风险一项研究纳入289例2014.09至2015.08期间绝经后T2DM患者。所纳入的患者均通过面谈方式进行骨折风险评估（台湾版本的FRAX），其他临床参数包括年龄、体重、骨折史、病程等；血液学检查包括血糖、血钙、血磷以及血清25OHD等；通过胸腰椎侧位x射线检测患者是否发生椎体骨折、同时检测骨密度（通过DXA检测）以及骨小梁评分（通过TBSiNsight3.0.0.0版本检测，检测部位与骨密度检测部位相同）。研究旨在评估绝经后T2DM患者的骨量状况、骨微结构和椎体骨折的相关因素。FRAX调整版本可提高T2DM骨折风险的预测能力WHO推荐的在线工具，评估未来10年髋部骨折和主要骨质疏松骨折的发生概率；可低估2型糖尿病患者的骨折风险；调整后有助于提高T2DM骨折风险的预测调整方法:联合FRAX评分和TBS值以糖尿病替换FRAX中的类风湿关节炎在将患者的年龄增加10岁或将骨密度的T值做适当调整,如减去0.53121.糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;12(4):319-335.目前其他骨折风险工具未在我国大规模应用1.糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;12(4):319-335.2.Romero-DíazC,etal.DiabetesandBoneFragility.DiabetesTher.2020Nov13.3.TranT,etal.JBoneMinerRes.2020;35(10):1923-1934.其他临床待推广：μFEA（微有限元分析）2，可评估骨骼生物力学特性，与HR-pQCT结合应用于骨折模型以评估断裂强度、起始位点和方向等60岁及以上老人脆性骨折风险预测模型3，包含年龄、性别、骨密度、糖尿病等10项参数，可准确预测随访11年的脆性骨折发生情况10HR-pQCT1高分辨率外周定量计算机断层扫描比DXA能更好地预测骨折风险除测量骨密度外，还可显示骨微结构及计算骨力学性能参数10TBS1（骨小梁评分）预测绝经后2型糖尿病骨折风险的准确性高于骨密度，与骨强度的相关性更强与骨密度结合预测骨折风险的价值更高共识推荐共识推荐目录糖尿病患者骨折风险，日益得到重视01如何合理评估骨折风险，及时起始抗骨质疏松症治疗02夯实基础，糖尿病患者个体化进行抗骨质疏松症治疗03糖尿病患者骨折风险的综合管理生活方式的干预抗骨质疏松症药物的治疗血糖控制＋＋综合管理FerrariSL,etal.OsteoporosInt.2018;29(12):2585–2596.对糖尿病患者生活方式的干预控制体重体育锻炼避免吸烟限制酒精摄入量（＜3单位/天）维生素D：800IU/d钙：1000mg/d生活方式干预FerrariSL,etal.OsteoporosInt.2018;29(12):2585–2596.TurnerC.Britishjournalofaddiction,1990,85(9):1171-1175.生活方式的干预是2型糖尿病患者的基础治疗措施，应贯穿于治疗的始终。注：1单位酒精≈8~10g纯酒精2基于骨折风险，

适时启动糖尿病患者抗骨松症药物治疗糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;12(04):319-335.《共识》抗骨质疏松症药物治疗指征椎体或髋部脆性骨折DXA(腰椎、股骨颈、全髋或桡骨远端1/3)骨密度T值≤-2.5骨量低下(-2.5＜T值<-1.0)，伴有脆性骨折(肱骨上段，前臂远端或骨盆)和(或)FRAX计算出的10年髋部骨折概率≥3%或任何主要骨质疏松性骨折概率≥20%是时候启动抗骨松治疗了！基本使用原则、方法和疗程同原发性骨质疏松症同时考量糖尿病患者特殊性应用前进行相应的评估合理调整药物使用顺序个体化应用抗骨质疏松症药物钙剂是骨质疏松治疗的基础之一钙剂是骨松治疗基础之一最新指南推荐欧美最新指南中国最新指南充足的循证证据合理选择钙剂骨获益选择钙剂的原则钙尔奇®

碳酸钙D3片满足钙剂选择的五大原则欧美权威指南：建议补充钙剂及维生素D2020AACE/ACE《绝经后骨质疏松症诊断和治疗临床实践指南》1.CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1):1-46.2.ConleyRB,etal.JBoneMinerRes.2020;35(1)：36-52.10建议患者维持足够的饮食钙摄入，≥50岁女性钙摄入总量（饮食+补充剂）为1200mg/天1065岁以上髋部或椎体骨折的患者每天至少补充800IU的维生素D65岁以上髋部或椎体骨折且无法通过饮食摄入钙1200mg/日的患者，需要每日服用钙补充剂2019ASBMR《临床共识建议：再次骨折的预防》中国最新指南：钙和维生素D是骨质疏松治疗的基础1.糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;12(04):319-335.2.原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J].中国骨质疏松杂志.2019;25(3):281-309.3.原发性骨质疏松症基层诊疗指南（2019年）[J].中华全科医师杂志.2020;19(4):304-315.钙和维生素D是抗骨质疏松症治疗的基础钙剂是骨质疏松治疗的基础之一钙剂是骨松治疗基础之一最新指南推荐欧美最新指南中国最新指南充足的循证证据合理选择钙剂骨获益选择钙剂的原则钙尔奇®

碳酸钙D3片满足钙剂选择的五大原则同时补充钙剂和维生素D

可显著降低骨质疏松性骨折风险LarsenER,etal.JBoneMinerRes.2004;19(3):370-378.一项人群随机的、实用性的析因干预研究，纳入年龄大于66岁的社区居民，其中4957例受试者每日补充1000mg元素钙（碳酸钙）和400IU维生素D3，5063例受试者仅接受改善居住环境的评估和建议策略，通过丹麦住院登记数据库获得骨质疏松性骨折的相关信息。两组活跃的受试者比例分别为50.3%和46.4%。补充钙剂和维生素D的居民其他居民研究开始后月数累计发生率16%RR=0.8495%CI，0.72-0.98p<0.025唑来膦酸联合钙D显著增加绝经后T2DM患者骨密度方向明,等.中国骨质疏松杂志,2015,21(08):949-951.一项为期6个月的观察性研究，纳入62例绝经后T2DM患者，平均年龄（69.55±4.50）岁。所有患者治疗前均行肌酐清除率检查，要求肌酐清除率≥35ml/min、血钙水平正常，在输入唑来膦酸注射液之前静脉输入生理盐水或5%葡萄糖水100ml，然后输入唑来膦酸注射液，输注时间不少于15min，之后再输注生理盐水或5%葡萄糖水150ml；同时补充钙剂和维生素D，以保持每日基础补充钙剂1000~1500mg，维生素D400~1200IU/d。旨在探讨探讨唑来膦酸注射液治疗绝经后T2DM骨质疏松患者的临床疗效。p<0.05p<0.05p<0.05p<0.05阿仑膦酸钠联合钙剂和维生素D3显著增加

T2DM患者骨密度KeeganTH,etal.DiabetesCare.2004;27(7):1547-53.p＜0.001p＜0.001p＜0.001p＜0.001一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，数据源于骨折干预试验（为双臂试验：椎体骨折臂包括基线时至少有一个椎体畸形；临床骨折臂包括基线无椎体畸形但股骨颈T评分为-1.6或更低），纳入6458例来自11个中心的年龄介于54-81岁的绝经后患者。其中T2DM患者297例（阿仑膦酸钠组，n=148；安慰剂组，n=149），非T2DM患者6161例（阿仑膦酸钠组，n=3087；安慰剂组，n=3074）。初始阿仑膦酸钠剂量为5mg/d服用1年，在第2年时改为10mg/d，所有纳入患者补充500mg/d元素钙和250IU维生素D3；每年采用DXA检测后前位腰椎、全髋、股骨颈、转子及转子间骨密度，基线及每年随访时获取血样，检测骨特异性碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原交联C-末端肽及Ⅰ型胶原交联N-末端肽水平。椎体骨折臂组患者随访3年，临床骨折臂组患者随访4年。旨在比较女性糖尿病患者接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗后骨密度的