青蒿素及三氧化二砷的成功研制与不规范中药的研制

青蒿素及三氧化二砷的成功研制与不规范中药的研制

青艾素和三氧化二砷的成功开发，是从规范化到创新的过程。这是中医现代化的典范。青蒿素的抗疟研究始于上世纪70年代,历经30多年,几代人的艰辛劳动,最终研制成功,并投入生产的全球首选抗疟新药——复方蒿甲醚。该药为世界公认的治疗抗药性、恶性疟疾的最佳药物之一。三氧化二砷的抗癌研究亦始于上世纪70年代,同样历时30多年,几代人的顽强拼搏而创新的战胜血癌的法宝。另外,关木通药用标准的取消,及木通药用标准的确立,同样是规范中药的典范。关木通中毒所致的马兜铃酸肾病,自1964年10月《江苏中医》首次报道某夫妻二人自服关木通中毒肾衰,到2003年4月国家食品与药品监督管理局发布《关于取消关木通的药用标准的通知》将近40年。尽管如此,马兜铃酸肾病的致死、致残危险并未得到有效遏止。除关木通之外,尚有不少含有马兜铃酸的药物,如马兜铃、青木香、天仙藤、寻骨风、广防己、朱砂莲等,至今仍在临床上,毫无限止的使用,中毒报道不断,至2005年3月《中国医学论坛报》又报道一例服含有朱砂莲的复方引起肾功能减退的病例。依现时情况推测,对马兜铃、青木香等药物进行规范,可能还要等到几十年以后,真可谓规范中药实在不易。为此讨论若干不规范中药的实例。或许有利于促进规范中药的工作。1郁金最佳药材来源问题郁金《中华本草》谓:“系姜科植物温郁金、姜黄、广西莪术、莪术或川郁金的块根。”姜黄《中华本草》谓:“系姜科植物姜黄的根茎。此外温郁金的侧根茎,药材称为片姜黄,在浙江也作姜黄使用。川郁金的侧根茎,在四川部分地区亦作姜黄使用。”莪术《中华本草》谓:“系姜科植物莪术、广西莪术和温郁金的根茎。”片姜黄《本草纲目》称“片子姜黄”。1985年版的《中华人民共和国药典》一部·附录:《成方制剂中本药典未收载的药材及炮制品》云:“片姜黄为莪术的纵切片”。1990年版《中华人民共和国药典》记载,“片姜黄为姜科植物温郁金的根茎。”从以上重要本草文献记述可见,中药郁金、姜黄、莪术及片姜黄的药材来源相互交叉,错综复杂。充分反映现代部分药材的混乱现象及中医临证使用药物的不规范的实况。但是此种现象并非中医中药历史的本来面目,在40年前并不是这样复杂。例如1964年版,统编《中药学讲义》郁金条云:“目前应用的郁金以取自黄姜、绿姜的为多,而一般习惯也认为,以得自黄姜者为最佳。”按“黄姜”即指植物姜黄。姜黄的块根是郁金的最佳药材来源。清《植物名实图考》云:“郁金,其生蜀地者为川郁金,以其根如螳螂肚者为真。其用以染黄者则姜黄也。”足见清代已将其可染黄色的根茎部分作姜黄的药材,将其形如螳螂肚的块根部分作郁金,和统编《中药学讲义》的记述一致。而现今将姜科植物温郁金、姜黄、广西莪术、莪术及川郁金的块根均作为郁金的药材来源之一,可能是因为此类同科同属植物的块根形状近似,进而推测其功能相似,因而视为同等药材使用。同科同属植物,其相似的入药部分,具有近似的功能是可能的。然而同科同属,不同品种的药材,必定各自具备其特殊的生物学特征,如植物温郁金的块根具有黑色,命曰黑郁金;植物姜黄的块根具黄色,命曰黄丝郁金;植物莪术的块根具有绿色,命曰绿丝郁金;植物川郁金的块根色白或黄白色,命曰白丝郁金或黄白丝郁金:植物广西莪术的块根断面为棕色,命曰桂郁金。由此入手研究各种郁金药材的理化特性,也许有望找到它们具有区别意义的化学成分及物理特性,就可能为研究其各自的特异功用及其临床适应证铺平道路。姜黄是一个药名,一种药材来源,确切无误,仅在四川、浙江少数部分地区有误用现象,极易纠正。莪术其药材来源于姜科植物温郁金、莪术和广西莪术三者的根茎。此三者的植物形态、性状及其根茎的形态、性状各有特征。仿照郁金的研究思路,有可能解决其功能异同及临床适应证。片姜黄,一说是“莪术的纵切片”,一说是“温郁金的根茎。”另一说是“温郁金的侧根茎。”如是诸说均欠妥当。假设片姜黄为“莪术的纵切片”是正确的。已知莪术的药材是植物温郁金、莪术、广西莪术三者的根茎。片姜黄应该是此三者的纵切片,那么此三者(莪术)的横切片就不应该是片姜黄,当然也不应该是莪术。那么它应该是什么呢?《中华本草》记载莪术的炮制方法有:“捣为粉”,有“捣为末”,有“去皮切片”。总而言之,无论捣粉,捣末,切片之后仍然是莪术。因此,强调“莪术的纵切片”是片姜黄的观点,除了制造矛盾,自寻麻烦之外,又有何意义呢?假若片姜黄为“温郁金的根茎”之说是正确的。那么《中华本草》已经明确记载植物温郁金的根茎是莪术的药材来源之一。这就形成了温郁金的根茎,既是片姜黄的药材来源;又是莪术的药材来源的矛盾现象。究竟什么是片姜黄呢?《本草纲目》姜黄条下,李时珍曰:“近时以扁如干姜形者,为片子姜黄。”很明显,片子姜黄就是姜黄,不会因其“形扁”而发生质的变化。那么,片子姜黄或片姜黄这一名称的存在不仅缺乏实用价值,而且带来不少麻烦,取消这个名称对中医临证用药不会产生任何不利影响,建议有关机构取消片姜黄的名称。2对寒水石的药材来源认识不足寒水石见于《吴普本草》,《本经》命之曰:“凝水石,白水石。”全国统编教材《中药学》1984年版,始录于“清热药·清热泻火”中,云:“寒水石为硫酸盐类矿物芒硝Mirabilite的天然晶体。”“咸,大寒。归胃肾经。”功效“清热泻火”。应用于“温热病邪在气分,烦热、脉洪大之症。”其附注云:“近代寒水石药材的商品,有红石膏与方解石二种,前者北方习用;后者南方习用。”Mirabilite是硫酸钠(NatiiSuifas),其结晶体为含水硫酸钠(Na2SO4·10H2O)即是芒硝的主要成分。芒硝为泻下类药物,功能泻下软坚,清热泻火。主治阳明腑实证,大便燥结等。然而经过统编《中药学》1984年版编者赋予“寒水石”之名后,使泻下药芒硝丧失其固有的“泻下软坚”功效,变成仅有“清热泻火”作用的寒水石。芒硝不会因更名而发生质的变化,《中国药典》和《中药学》均记载,芒硝为孕妇禁忌药。如果将芒硝当作寒水石用于患有温热病气分热证的孕妇,芒硝的泻下软坚作用必然不利于甚或损害孕妇及胎儿的健康。另外,在同一本《中药学》中,将一味硫酸钠既作为寒水石药材来源,又作为芒硝的药材来源,违背一药一名原则。硫酸钠只能是芒硝,绝对不是寒水石。更有甚者,统编《中药学》1995年版,照抄统编《中药学》1984年版寒水石条的主要内容,并未纠正其错误,致使谬误流传不断。寒水石的药材来源问题,自古至今,尚无定论。目前我国北方以红石膏为寒水石药材,南方以方解石为寒水石药材,均缺乏科学依据,只是民间习惯用药而已。众所周知,红石膏的主要化学成分是硫酸钙,与石膏的主要成分相同,其功效相近。方解石的主要成分是碳酸钙。敲破时,块块方解为特征,《中华本草》专立方解石条目,详论其药材来源、产地、加工、药材鉴别、化学成分以及药性、功能主治等内容,足以证实《中华本草》并不认为方解石就是寒水石。总而言之,芒硝、红石膏、方解石,均与寒水石毫不相干。《中华本草》对寒水石进行品种考证,并未确认寒水石药材来源究竟是什么。最终仅凭“北方以红石膏作寒水石,南方以方解石为寒水石”的民间药用习惯为依据,于《中华本草》专立寒水石条目,并认定红石膏,方解石均为寒水石的药材来源,详述其采集加工、药材鉴别、化学成分,功能主治及应用。《中华本草》专立寒水石条目目的可能是反映目前药用现实,其结果却产生许多有碍规范中医药的不利因素,其一,《中华本草》专立寒水石条目,等于否认寒水石来源尚无定论的现实,承认“北方以红石膏为寒水石,南方以方解石为寒水石”的异常现象具有天然的合理性。因而在客观上产生了误导作用。其二,《中华本草》列有方解石条目,证明《中华本草》并不认为方解石就是寒水石的药材来源,否则违反一药一名的原则。红石膏是因石膏含有少量铁质而微显红色,主成分仍是硫酸钙,所以红石膏、石膏功用相近。《中华本草》认定红石膏,方解石均为寒水石的药材来源,显然是自相矛盾,自造混乱。尽管《中华本草》是当代中药的权威著作,好在它并非《中华人民共和国药典》,企盼尚未定论的寒水石永远不在《药典》中出现。3科学认识及实践是检验科学发现的前提沙参出自东汉《本经》,北沙参始见于明代倪朱谟《本草汇言》。近时为与北沙参区别,改称沙参为南沙参。沙参自古至今被识为养阴药品,而清代医家认为北沙参的养阴功效比沙参更佳。如张璐《本经逢原》云:“沙参有南北二种,北者质坚性寒,南者体虚力微。”此观点之所以被中医界所认可并用于临床,与中药教材的多年宣教至为相关。例如《中药学讲义》1964年版的沙参条云:沙参出《本经》,其药材来源有“南沙参、北沙参二种。”又在沙参临证应用中言明“二种沙参功用相似,南沙参力较薄。”且在沙参禁忌项明示“反藜芦”。由此清楚地看到《中药学讲义》认定南沙参、北沙参均为《本经》中沙参的药材来源,而且认同清代医家张石顽的养阴功效北沙参优于南沙参的观点。遗憾的是《中药学讲义》编者忽视了始见于明代《本草汇言》的北沙参比《本经》记载的沙参晚出一千多年。晚出千年的北沙参根本不可能是《本经》沙参的药材来源,也绝对不可能以诸参之一的“身份”反藜芦,而加入《本经》十八反的队列之中。显而易见,科学是多么需要严谨的治学态度。另外,尚有更加令人遗憾的是,1978年版统编《中药学》于补阴药中专列北沙参条目为正文,并注明“北沙参反藜芦”。反而将出自《本经》的正品沙参作为北沙参的附药,强调沙参“性味功用基本上与北沙参相同,唯效力较北沙参弱。”1978年版统编《中药学》再次肯定了北沙参养阴作用最佳的观点,同时毫无根据的将沙参与北沙参在《中药学》教材中本末倒置。之后可能是在教学研究中发现上述问题,于1984年版统编《中药学》的编写过程中强调以1964年版《中药学讲义》为基础进行修订。沙参条目的编写恢复1964年版《中药学讲义》的体例与观点。和《中药学讲义》不同的是,不在正文里,改于附注中再次表明“南北沙参功效相近,北沙参滋阴作用较好。”的观点。真知源于实践,认识与时俱进,终于在1995年版的统编《中药学》将北沙参、南沙参分为两个条目,取消北沙参“反藜芦”的禁忌。从而结束了沙参与北沙参的混淆。但是该书编者将教材中的北沙参置于沙参之前,当作“补阴药”的第一味要药论述,隐含着北沙参仍是优于沙参的滋阴佳品。北沙参的滋阴功效究竟如何,已有不少中药专家提出质疑。附;北沙参养阴功效质疑。1.《中药材品种论述》沙参,荠与北沙参条目,云:“北沙参是指伞形科植物莱阳参,亦即珊瑚菜而言。”“本品在日本作滨防风使用,其用法与我国习惯不同,值得进一步研究”。2.《中国中药杂志》1991年4月,‘沙参和荠的本草考证’称,“作者到山东调查,当地农民大多称珊瑚菜根为莱阳参,北沙参这一名称是经营部门通用”,“日本把珊瑚菜根称滨防风,其功效与防风类相同。”又说,“现今把珊瑚菜根作为北沙参入药欠妥。建仪恢复珊瑚菜根的原名莱阳参,取消南沙参,北沙参的名称”。3.《常用中药材品种整理和质量研究》(北方编)的“防风类的研究·本草考证”谓:“《本草纲目》防风条下,李时珍曰‘江淮所产多是石防风,生于山石间,二月采苗作菜,辛甘而香,呼为珊瑚菜。”《植物名实图考》防风条下,引安徽志:“土人美其名曰珊瑚菜,盖即石防风也。”《防风类的研究·本草考证》总结称,“现今称作珊瑚菜者,为伞形科植物GlehniaLittoralisFn·SchmidtexMiq,其根用作北沙参,日本则称滨防风,朝鲜用作防风。《中国本草图鉴》谓珊瑚菜“嫩叶供食用,香气殊盛。”与江淮石防风相符。上述三者考证证实珊瑚菜根、莱阳参、北沙参、石防风为同一植物。仅仅是日本称之为滨防风,朝鲜作为防风使用。中国称其为北沙参,当作滋阴药用,与日本朝鲜的用法相反。着实令人生疑。假设依据防风、石防风均为伞形科植物,且有发散风寒湿邪功效,及日本、朝鲜的现实用法来否认北沙参的养阴功效,因缺乏临床证据而显示理由不够充分。相反,依据我国的习惯用法去否定日本,朝鲜用法也不能成立,只有等待进一步的临床研究结论,才能对北沙参养阴功效存在与否作出正确判定。4景观具体的药品与发酵神曲出自《药性本草》,功能“化水谷宿食结积滞,健脾暖胃。”现今,约而言之“消食和胃”。神曲制法《本草纲目》转引叶氏《水云录》曰:“五月五日,或六月六日,或三伏日,用白面百斤,青蒿自然汁三升,赤小豆末、杏仁泥各三升,苍耳自然汁,野蓼自然汁各三升。以配白虎、青龙、朱雀、玄武,勾陈、蛇六神。用汁和面、豆、杏仁作饼,麻叶或楮叶包罨,如造酱法,待生黄衣,晒收之。”《本草纲目》作者李时珍解释神曲,曰:“昔人用曲多是造酒之曲。后医乃造神曲,专以供药,力更胜之。盖取诸神聚会之日造之,故得神名。”曲即酒曲,“酒非曲不生,故曰酒母。”由麦米等磨成面粉,再经过发酵而成,“俱能消导,功不甚远”。它即是今天所说的酵母制剂,含有丰富的酵母菌,淀粉酶和B族维生素等,功能消化食积,开胃进食,以维持正常的消化功能。神曲六种