复方双氢青蒿素哌喹片名的临床应用

复方双氢青蒿素哌喹片名的临床应用

双羟色胺维西酯是双羟色胺和维西酯的复合制剂。复方Artekin[Artekin(T)]由双氢青蒿素﹑哌喹和甲氧苄啶(Trimethoprim,TMP)组成,已在中国﹑越南获准注册﹑销售。Artekin与Artekin(T)两者之间的临床对照试验尚未进行。2001年6~9月,本试验分别在柬埔寨的3个研究中心同时进行。中心1位于柬埔寨实居省的奥拉医疗中心,研究中心2在柬埔寨马德望省尚布乐地区的塔山医疗中心进行,中心3在柬埔寨第四、五军区医院进行,对Artekin与Artekin(T)进行临床治疗对比研究。对象和方法一、目标1.致病性病虫草病纳入标准:(1)有发热等疟疾临床症状,年龄7~65岁;(2)末梢血涂片查到恶性疟原虫无性体≥1000∕μl;本次发病前1周内和发病后未用过任何抗疟药,包括四环素类和磺胺类。排除标准:(1)年龄<7岁和>65岁;(2)伴有频繁呕吐或腹泻;(3)孕妇;(4)有严重并发症或其他严重疾病。2.调查对象性别分布(1)中心1:Artekin组共收50例病人,男28例,女22例,年龄7~56岁,32例为成年人,儿童18例(7~10岁9例,11~15岁9例)。4例发现有配子体。Artekin(T)组共收50例病人,男性28例,女性22例,年龄7~49岁。31例为成年人,儿童19例(7~10岁11例,11~15岁8例)。4例发现有配子体。两组共100例病人全部完成28d复查。(2)中心2:Artekin组共收24例病人,男性20例,女性4例,年龄9~58岁。18例为成年人,儿童6例(7~10岁1例,年龄11~15岁5例)。Artekin(T)组共收25例病人,男性12例,女性13例,年龄7~67岁。13例为成年人,儿童12例(7~10岁7例,年龄11~15岁5例)。1例合并感染间日疟。1例发现有配子体。Artekin组病人18例完成28d随访复查,Artekin(T)组病人20例完成28d随访复查。(3)中心3:Artekin组共收42例病人,男性20例,女性22例,年龄10~49岁。39例为成年人,儿童3例(年龄11~15岁)。9例发现有配子体。5例合并感染间日疟。Artekin(T)组共收34例病人,男性32例,女性2例,年龄13~47岁。33例为成年人,儿童1例(年龄10岁)。3例发现有配子体。1例合并感染间日疟。中心3两组病人中多数为成年人,原因是收治对象为工作在柬泰边境地区森林中的现役军人,出院后完成28d随访者Artekin组为11例,Artekin(T)组仅为14例。3个研究中心共收治225例无并发症恶性疟患者,随机分成2组,即Artekin和Artekin(T)治疗组。Artekin组116例,平均年龄25±8岁,发热时间6±4d,原虫无性体数(个/μl)M(QR)为1050~136450,体温38.4±0.7℃,肝肿率5.2%,脾肿率6.0%;Artekin(T)组109例,平均年龄23±7岁,发热时间6±4d,原虫无性体数(个/μl)M(QR)为1450~226800,体温38.5±0.9℃,肝肿率10.1%,脾肿率10.1%。两组病人基本情况相似,具有可比性。二、方法1.双氢青蒿素和磷酸哌羟基羟基类Artekin和Artekin(T)均由中国广州健桥医药研究所提供(批号分别:010620和010626)。Artekin每片含双氢青蒿素40mg和磷酸哌喹320mg;Artekin(T)含双氢青蒿素32mg、磷酸哌喹320mg和甲氧卞啶90mg。Artekin和Artekin(T)片外观形状一致,而且医生和病人都不知道Artekin(T)和Artekin的成分区别。两组病人均采用7~10岁每次1片,11~15岁每次1.5片,≥16岁每次2片,分别于入院的0、8、24、32h服药,成人8片2d疗程。2.追踪复燃情况全部患者住院治疗观察7d,于服药后14、21和28d追踪复查原虫复燃情况。住院期间每6h腋下测体温,体温恢复正常24h后改为每天一次。上午、下午均查询有无不良反应,连续5d。3.原虫复燃时间(1)原虫学检查:服药当天至服药后4d每天上午、下午涂制厚血膜2次,服药后5d至7d每天1次,血膜用姬姆萨染色后检查疟原虫。治疗前计算每立方毫米血的无性体原虫数(厚血膜计算200个白细胞范围内原虫数换算)。以厚血膜200个视野查不到原虫定为阴性。于服药后14、21和28d涂血片复查原虫,了解原虫复燃情况。(2)血液学检查:服药当天和服药后7d检查外周血红细胞计数、白细胞计数和分类。4.疗效评价标准参照世界卫生组织1973年推荐的氯喹临床敏感性4周观察法评价疗效,以平均原虫转阴时间(PCT)、平均退热时间(FCT)、治愈率和原虫复燃率作为疗效评价和比较的指标。治愈:血中疟原虫无性体在服药7d内消失,28d内无复燃。有效但复燃:血中疟原虫无性体在服药7d内消失,但28d内复燃。低效:血中疟原虫无性体在服药后48h内显著减少(减少幅度大于75%),但7d内不消失。无效:血中疟原虫无性体在服药后48h减少不到75%或反而增多。5.统计处理采用SAS6.12进行统计分析,对平均退热时间、平均原虫转阴时间数据进行正态性检验和方差分析后,用t检验分析。结果1.不同热期和复燃病例的时间治疗后两组病人的临床症状均得到迅速控制,平均原虫清除时间和退热时间均较快(表1)。Artekin组平均原虫清除时间为32.6h±11.7h,Artekin(T)组为33.2h±10.7h;Artekin组平均退热时间为18.9h±6.6h,Artekin(T)组为21.6h±6.8h。28d随访,Artekin组79例无复燃病例;而Artekin(T)组84例,有一例病人于第21天复燃。Artekin组的治愈率为100%,Artekin(T)组为98.9%,两组间差异无显著意义(表2)。2.防止药物不适宜两组病人服药后均未见明显的毒性反应,部分病人出现的可能与药物相关的副作用也是轻微而且是自限性的。Artekin组观察116例病人,恶心3例,食欲不振1例,呕吐1例,头痛1例;Artekin(T)组观察109例病人,恶心8例,食欲不振1例,呕吐1例,皮疹、瘙痒、腹泻各1例,头晕2例。两组间差异无显著意义。治疗期间相关副作用的发生情况恶性疟原虫抗药性的蔓延是全球性的问题,在东南亚疟疾流行区恶性疟原虫对Fansidar和甲氟喹的抗性也在迅速蔓延。本组实验的3个研究现场均在柬泰边界恶性疟原虫多重抗性流行区,多年来恶性疟原虫多重抗性的问题一直困扰着所在国的医务工作者,威胁疟疾流行区人民生命和健康。在本试验中,成人总剂量8片2d疗程的Artekin和Artekin(T)分别治疗无并发症恶性疟116例和109例,结果表明:Artekin和Artekin(T)均能迅速消除病人的临床症状和清除疟原虫,均表现出双氢青蒿素的速效作用,两组病人的原虫转阴时间和退热时间无明显差异。Artekin治疗组28d随访无1例复燃,治愈率为100%;Artekin(T)组28d随访有1例复燃,治愈率为98.7%,由于该例病人生活在疟疾流行区,于第21天复燃,我们未能确定是真正复燃还是再次感染疟疾。两组病人在治疗期间均未见与药物明显有关的副作用。Arte