病理生理学：应激

病理生理学

（Pathophysiology）

第九章应激（stress）1

目录概述应激的躯体反应心理性应激应激时机体功能代谢的变化及与疾病的关系2

3第一节概述

一、应激概念的形成和发展美国生理学家W.B.Cannon首先发现，动物在处于威胁性的紧张环境或受到强烈的躯体刺激时，有肾上腺激素释放入血，他因此提出了交感神经系统在机体紧急情况下起重要平衡作用的紧急学说（emergencytheory）。4

一、应激概念的形成和发展加拿大内分泌生理学家Selye第一个明确提出了应激（stress）和应激原（stressor）概念，在Selye的应激理论中，他强调了应激的非特异性和垂体-肾上腺皮质系统激活在应激中的作用。他还是第一个提出良性和劣性应激的人。5

一、应激概念的形成和发展二战之后，社会心理因素在应激和疾病发生发展中的重要作用越来越受到关注，研究表明心理应激与心身疾病（psychosomaticdisease）的发生密切相关。6

一、应激概念的形成和发展近些年的研究还证实不仅高等生物，当原核或真核单细胞生物遭遇各种明显的环境变化或遭遇大分子损伤时，亦能产生被称为细胞应激（cellularstress）的一系列适应性的变化，以增强细胞抗损伤能力和在不利环境下的生存能力。细胞应激的证实表明应激反应的保守性。7

（一）应激原（Stressor）指引起应激反应的各种刺激因素。包括：1.外环境因素：如温度的剧变，射线、噪声、电击、低氧等；2.内环境因素：创伤、感染、中毒、血液成分的改变等；8

（一）应激原（Stressor）指引起应激反应的各种刺激因素。包括：3.社会和心理因素：如职业竞争、工作压力、人事纠纷、重大或突发的生活事件（如亲人亡故、婚姻解体）、社会动荡（战争、突发事件）以及自然灾害（地震、水灾、飓风）等。9

（二）应激的概念应激（stress）或应激反应（stressresponse）是指机体在受到一定强度的应激原（躯体或心理刺激）作用时所出现的全身性非特异性适应反应。应激分为躯体性的或心理性的。适度应激有利于机体在变动的环境中维持自身稳态，但过强或持续时间过长的应激可导致器官功能障碍和代谢紊乱，产生心身疾病。10

（二）应激的概念11

机体内在条件（基因型、神经内分泌和免疫功能状况）（物理、化学、生物、社会或心理因素）特异性反应

非特异性反应

躯体或心理应激应激原

外在条件（营养状况、环境条件和药物影响等）1.按应激原的种类分：躯体性应激（physicalstress）和心理性应激（psychologicalstress）2.按应激原的作用时间分：急性应激和慢性应激3.按应激原的作用强度和对机体的影响分：生理性应激或良性应激（eustress）和病理性应激或劣性应激（distress）12

二、应激的分类13第二节应激的躯体反应

应激的躯体反应14

应激原神经、内分泌、免疫功能改变细胞对应激的反应信号处理及转导功能代谢改变基因表达改变生理性应激（适应，稳态恢复）病理性应激（损伤与疾病）机体内稳态失衡一、应激时的神经和内分泌反应15

ACTH脑桥蓝斑肾上腺髓质

躯体刺激CRH糖皮质激素社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质垂体情绪反应下丘脑的室旁核（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋中枢效应：引起兴奋、警觉、紧张及焦虑反应。外周效应：血浆去甲肾上腺素和肾上腺素（epinephrine）浓度迅速升高，可高达几倍，甚至几十倍。16

防御意义（1）心率，心收缩力、心输出量、BP

，组织的血液供应。（2）糖元、脂肪分解，能量产生增加。（3）血液重新分布，保证心、脑、骨骼肌的血供。（4）支气管扩张，提供更多的氧气。（5）促进多种激素，如ACTH、胰高血糖素、生长素等的分泌。但抑制胰岛素的分泌。17

（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋不利影响（1）（腹腔）小血管的持续收缩，导致组织缺血、缺氧→可诱发应激性溃疡。（2）外周小血管的持续收缩→BP升高，可发生应激性高血压。18

（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋不利影响：（3）血小板数目，黏附聚集

→血液黏度

→易于形成血栓。（4）代谢率、能量消耗：如心肌耗氧量

。（5）促进脂质过氧化→损伤生物膜。19

（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）兴奋

应激→GC↑→机体抵抗力↑。应激时，血浆GC的水平迅速增高。切除双侧肾上腺后，动物对有害刺激的抵抗能力明显降低。20

HPA轴基本效应中枢效应适量CRH↑→促进适应→兴奋或愉快感。过量CRH↑→适应障碍→焦虑、抑郁和食欲不振等。外周效应GC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。GC持续过量对机体产生不利影响。21

（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）兴奋

22

积极作用促进蛋白质的分解和糖异生、升血糖允许作用（permissiveaction）

稳定溶酶体膜，减轻组织损伤抑制炎症介质的生成、减轻炎症反应（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）兴奋

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消极影响蛋白质分解过多，造成负氮平衡抑制免疫功能抑制组织再生抑制生长激素分泌，生长发育延缓抑制性腺轴1.醛固酮、抗利尿激素↑：促进水钠的重吸收；2.β-内啡肽↑：很强的镇痛作用；3.生长激素（急性↑，慢性↓）；4.胰高血糖素↑；5.胰岛素

：胰岛素/胰高血糖素

→应激性高血糖。24

（三）其他激素二、应激时免疫系统的反应应激，如感染、急性损伤可直接引发免疫反应，也可通过神经内分泌系统导致免疫功能的改变。免疫系统则能通过产生的多种神经内分泌激素和细胞生长因子，改变神经-内分泌系统的活动。神经、内分泌和免疫系统通过相互间的作用，共同参与对应激的调控。25

二、应激时免疫系统的反应26

应激时神经、内分泌和免疫系统间的相互作用是感染、烧伤、大手术、创伤等应激原诱发机体产生的一种快速的防御反应。除了表现体温升高、补体增高、外周血吞噬细胞数目增多等非特异性免疫反应外，还表现为血浆中一些蛋白质浓度的迅速变化。这些蛋白被称为急性期蛋白（Acutephaseprotein，APP）。27

三、急性期反应

（Acutephaseresponse，APR）在APR时，多种APP有不同程度的增高，如C-反应蛋白可升高1000倍以上；少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、运铁蛋白等，称为负APP。28

三、急性期反应

（Acutephaseresponse，APR）抑制蛋白酶活性，避免组织过度损伤清除异物和坏死组织抗感染、抗损伤结合运输功能29

APP生物学功能（

FunctionofAPP，APR）应激反应是非常保守的反应，不仅存在于高等动物，也存在于低等动物及单细胞。当细胞处于不利环境（低氧、冷、热、营养物资缺乏等）和遇到有害刺激（氧自由基、射线、化疗药物等）时所产生的防御或适应性反应称为细胞应激（cellularstress）。热休克反应/热应激是最早发现的细胞应激类型。30

四、细胞对应激原的反应是指生物体在热刺激或其他应激原作用下所表现出的以基因表达改变和热休克蛋白生成增多为特征的反应。也称热应激。热休克可以激活转录因子热休克因子（heatshockfactor，HSF），诱导热休克蛋白（heatshockprotein，HSP）的生成。此外低氧、缺血、活性氧、基因毒物质、ATP缺乏、以及感染等也可快速诱导HSP的生成。31

热休克反应（heatshockresponse）32

热休克反应（heatshockresponse）HSP70热应激HSF蛋白变性HSP70基因HSP70HSFHSFHSFHSFHSFHSFHSP70增加HSP70热休克蛋白（HSP70）的诱导33

热休克蛋白（Heatshockprotein，HSP）1.分类按分子量分为HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和分子HSP等。2.

功能作为分子伴侣（molecularchaperone）：（1）帮助新合成蛋白质正确的折叠和运输；（2）促进变性蛋白的复性，防止它们的凝聚；（3）当蛋白质损伤严重不能复性时，协助蛋白酶系统对它们进行降解。除了热刺激外，能导致细胞应激的其他应激原还有：射线、紫外线、低氧、营养缺乏、温度或渗透压改变、过量的活性氧（ROS）等。细胞的应激反应包括一系列高度有序事件，如细胞对应激原的感知，应激原诱发的细胞内信号转导和激活特定转录因子，导致基因表达的改变，诱导多种特异性和非特异性的对细胞具有保护作用的蛋白。34

四、细胞对应激原的反应35

四、细胞对应激原的反应活性氧UV电离辐射缺氧渗透压变化炎症因子冷热机械作用毒物激活细胞的信号转导通路基因表达改变适应反应（存活）或发生细胞凋亡36

四、细胞对应激原的反应应激原细胞的受体或感受器激活细胞信号传导通路激活转录调控因子改变下游基因表达，诱导具有保护作用的蛋白质清除应激原、修复损伤、增生细胞凋亡细胞坏死过强37第三节心理性应激

概念心理性应激（psychologicalstress）是指机体在遭遇不良事件或主观感觉到压力和威胁时产生的一种伴有生理、行为和情绪改变的心理紧张状态。38

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一、心理性应激时的情绪和行为改变

1.适度的心理性应激可导致积极的心理反应，提高个体的警觉水平，有利于集中注意力，提高判断和应对能力。2.严重心理应激或慢性心理应激可导致焦虑、紧张、孤独、易怒、不合群、仇恨和沮丧，出现攻击性行为。甚至出现抑郁、自闭和自杀倾向。创伤后应激障碍

（posttraumaticstressdisorder，PTSD）又称延迟性心因性反应（delayedpsychogenicreaction），是指受到严重而强烈的精神打击（如经历恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面或被强暴后等）引起的延迟出现或长期持续存在的心理精神障碍。个体以反复重现和体验先前的恐怖经历或目睹的应激场面为特征，表现为极度恐惧、痛苦和无助，并伴有情绪的易激惹和回避行为。40

二、心理应激对认知的影响反复应激可引起海马结构与功能异常，导致认知能力降低。如长时间的噪音环境可以使学龄儿童学习认知能力降低。41

三、心理应激对功能代谢的影响及其与疾病的关系长时间的心理应激可影响机体的代谢和器官功能，导致亚健康状态，并参与疾病，如心绞痛、自身免疫性疾病、心血管病、肿瘤等的发生和发展。与心理应激相关的躯体性疾病多数又可归属为心身疾病。42

43第四节应激时机体功能代谢的变化及与疾病的关系

应激可引发有机体功能和代谢的变化，强烈应激或慢性应激与多种疾病的发生密切相关。应激性疾病：应激起主要致病作用。应激相关疾病（stressrelateddiseases）：应激在其发生发展中是一个重要的原因或诱因。44

应激时机体功能代谢的变化及与疾病的关系应激性溃疡原发性高血压应激性溃疡支气管哮喘抑郁症糖、脂肪、蛋白质动员

，贮存，负氮平衡。病人出现消瘦、体重下降、贫血，创面愈合迟缓，抵抗力降低。因此对严重的、持续时间长的应激反应病人，要注意补充营养物质和胰岛素。45

一、物质代谢的变化—高代谢率46

应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化应激原交感－肾上腺髓质下丘脑－垂体－肾上腺皮质胰岛素↓促糖异生促蛋白分解儿茶酚胺↑糖皮质激素胰高血糖素↑生长激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体↑应激时，交感神经被激活，大量儿茶酚胺和加压素被释放，加上肾上腺皮质分泌大量糖皮质激素，循环与组织肾素–血管紧张素系统激活，使心率增快，心肌收缩力增强，心排血量增加，血压升高，从而保证应激状况下组织，特别是重要脏器的供血需要。47

二、应激时心血管功能改变和异常48

应激时心血管功能的变化原但强烈的应激以及长时间的心理性应激可对心血管系统产生不利影响，促进下述心血管疾病的发生与发展。高血压和冠心病心律失常和心猝死49

二、应激时心血管功能改变和异常（一）应激时消化道功能的改变慢性应激时，消化功能的典型变化为食欲降低，严重时甚至可诱发神经性厌食症。部分病例可出现食欲增加，诱发肥胖。50

三、消化道功能的改变和应激性溃疡（一）应激时消化道功能的改变肠易激综合征（irritablebowelsyndrome，IBS）的发生与心理性应激密切相关，被认为是经典的心身疾病之一。该病以20～50岁发病者居多，女性多于男性。临床上主要表现为慢性和反复发作的腹痛、腹胀、腹鸣、便秘或腹泻等症状，但没有发现肠道明显的形态和生化方面的异常。51

三、消化道功能的改变和应激性溃疡（二）应激性溃疡（stressulcer）指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其他应激情况下，出现胃、十二指肠黏膜的急性病变。表现为胃肠黏膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。52

（二）应激性溃疡（stressulcer）发生机制1.交感兴奋和应激激素分泌增多；2.胃肠黏膜缺血，屏障功能减弱；3.胃黏膜损伤因素的存在。53

由于应激时明显增加的糖皮质激素