变更管理制度

变更管理制度1

目的和范畴为了使影响产品生产操作和质量控制的多个因素的变更得以有效控制，确保所作的变更不影响已验证过的状态，且符合现行内控文献、注册原则、药事管理及有关客户的规定，特制订本程序。本程序合用于我司全部产品制造过程中涉及的原材料、包装材料、质量原则、分析办法、设备设施、辅助系统、工艺过程、计算机软件等因素的变更，以及其它与GMP管理有关的变更。2

职责变更申请部门:负责变更项目的指定及申请，提供变更根据及方案进行评定，负责变更工作的具体实施及检查评定。质量确保部:负责变更管理，负责对重要变更的评定组织工作及变更成果审核；负责组织DMF（或VMF）更新及FDA、客户的告知；负责变更资料的归档保存。有关部门负责:指定专业人员参加变更评定；主动配合、支持变更的实施，完毕本部门在变更中的有关工作。公司质量负责人：负责同意公司内全部重要变更。3

根据ICH（药品注册技术规定国际协调会）原料药GMP指南中规定：“应建立正式的变更控制系统，以评定可能影响中间体或原料药生产和控制的全部变更。”“应制订一控制程序，对原材料、包装材料、质量原则、分析办法、设备设施、辅助系统、工艺过程、计算机软件等因素的变更，以及其它与GMP管理有关的变更，加以分辨、统计、审核与同意。”4

变更分类及内容4.1

变更分类变更分为微小变更和重要变更。微小变更：对产品质量没有影响或影响甚微的变更，例如生产工艺及质量原则未变化的辅料和包装材料供应商的变更、药品国标升级或改版而进行的变更、标签中批号打印形式的变化、设备位置的调节、更换同原设备型号、材质相似的设备等变更。重要变更：可能对产品质量有明显影响或涉及注册原则的变更，例如生产工艺中核心工艺参数的变化、重要工艺路线的调节、更换重要生产设备、变化药品使用期、包装规格及内外包装材质的变更、变化药品生产场地、生产公司名称、标签设计及内容等变更。4.2

变更内容变更涉及产品制造过程中涉及的原料、包装材料、标签、质量原则、分析办法、设备、设施、辅助系统、工艺过程、计算机系统等因素的变更，或者其它影响产品质量及与GMP管理有关内容的变更，具体涉及下列方面：4.2.1

质量原则：涉及原辅材料、包装材料、中间产品、成品、稳定性实验的质量原则的变化。4.2.2

厂房设施和设备系统：厂房重要为干净区清洗、更衣、物料出入变更，设施为压缩空气、工艺用水、蒸汽、空调系统变化，设备变更涉及位置调节、设备更换、设备改善及计算机硬件的改善或改善。4.2.3

生产系统：涉及工艺配比、工艺参数、工艺流程、批量调节、生产控制软件、质量控制软件的变化。4.2.4

包装和贴签系统：涉及包装规格、包装材料（特别内包材）、包装印刷品的设计及内容。4.2.5

实验室控制系统：涉及实验条件变化、检查办法变化。4.2.6

其它变更：涉及药品储存条件、使用期、变更药品生产公司名称、变更药品生产场地、文献的变动、合同生产商（实验室）的增加或变化。4.3

变更编号规定重要变更：变更编号办法为：“年号（四位）-部门代号-年内流水号（两位）”。如“-5-02”为五车间发生的第2次重要变更。微小变更：变更编号办法为：“年号（四位）-部门代号-年内流水号（两位）（W）”。如“-5-02（W）”为五车间发生的第2次微小变更。注：部门代号规定参见《岗位编号规定》。5

变更程序变更申请部门如需变更，部门有关技术人员应会同质量管理人员对变更内容进行评定并拟定变更类别。5.1

微小变更5.1.1

对于涉及文献修订的微小变更,由申请部门填写《文献申请表》，上报质量确保部进行审批。如质量确保部审核变更内容不符合规定时，不予同意。5.1.2

《文献申请表》经质量确保部同意后，变更申请部门应根据文献申请表，由质量确保部按文献管理程序进行文献变更修订，变更的审批同文献审批。如变更内容需会审，变更申请部门应按规定组织会审，并填写《文献会审表》。5.1.3

变更执行前，变更申请部门根据变更内容按《员工培训管理程序》安排有关人员进行培训，并统计于《文献审批表》。5.1.4

对于不涉及文献修订的微小变更，变更申请部门负责填写《变更申请表》及变更可实施性评定表（二）》，报质量确保部审批，变更申请同意后，申请部门按变更内容安排实施变更。变更执行前，变更申请部门及质量确保部负责对变更完毕状况进行检查，并填写《变更执行审批表》，上报质量确保部经理同意执行此变更。5.1.5

变更完毕后，质量确保部负责将上述变更在《微小变更台帐》中进行登记，并将支持该变更的有关资料归档保存。5.2

重要变更5.2.1

变更申请经质量管理人员对变更内容进行评定后，如为重要变更，变更申请部门应指定一名变更负责人并先进行可行性研究工作，准备具体的变更根据，变更根据应侧重于质量角度考虑，涉及可直接运用的生产数据或实验数据及支持变更的分析结论等。如需在生产线上进行实验，申请部门应提前提供具体的实验方案，上报厂级主管同意后执行。变更申请由申请部门填写《变更申请表》经部门同意后，上交质量确保部。变更申请有关内容涉及：—变改名称；—变更因素及预期成果；—变更根据；—变更方案；—确认变更所涉及到的有关部门；质量确保部首先对变更根据材料进行审核，如发现材料不全，应规定申请部门重新提供。对于资料齐全或补充齐全后的变更申请，质量确保部在《变更申请表》中给出变更编号。5.2.2

变更评定及实施计划质量确保部将《变更申请表》分发至有关部门，有关部门先进行预先审视，然后质量确保部组织有关部门负责人或技术人员对此申请进行会审评定，评定涉及下列方面：—此变更对其它设备、产品质量潜在影响因素的评定；—此变更对本产品或中间体质量潜在影响因素评定；—此变更对已验证的状态或确认的设备的影响；—此变更对注册原则及认证的影响；—对变更后产品与否需要进行稳定性实验或加速稳定性实验的评定；—此变更所涉及到有关文献修订的评定；—人员培训状况的评定；—

与否符正当律、法规和药政规定的评定；—此变更的必要性及实施的可行性评定；—其它方面评定。评定时，各有关部门根据上述内容进行全方面分析评定，并对评定成果进行汇总，填写《变更可实施性评定表（一）》，质量确保部负责协助申请部门变更负责人根据评定成果安排工作实施计划，填写《变更可实施性评定表（二）》。变更工作实施计划内容涉及：—变更的时间计划；—可实施性工作，如变更过程涉及的验证、设备确认或稳定性实验等；—文献修订工作，需要变更的文献清单（文献名称、编号、修订号）；—有关培训工作安排；—其它工作，如变更涉及的注册原则及认证工作，涉及DMF变更、COS变更、注册补充等；5.2.3

变更申请同意质量负责人根据各部门评定意见及工作实施计划，对此变更申请提出最后审批意见，如不同意此变更，由质量确保部将变更申请返回申请部门并收回变更编号。5.2.4

变更工作实施质量确保部组织成立变更管理小组，根据所同意的《变更可实施性评定表（二）》中有关内容，由质量确保部协调和组织变更可实施性工作的实施。变更管理小构组员涉及质量确保部人员、申请部门变更负责人、所涉及的有关部门指定人员，其中：5.2.4.1

申请部门的变更负责人负责变更工作的协调与实施；5.2.4.2

各部门变更指定人员按照《变更可实施性评定表（二）》中的具体工作安排，协助完毕变更工作并向申请部门变更负责人提供有关资料；5.2.4.3

变更过程中如发现和变更工作有不符的地方，申请部门的变更负责人应立刻上报质量确保部，并提出具体的纠正方法；5.2.4.4

变更所涉及的验证应按《验证管理程序》规定执行。5.2.5变更可实施性工作检查与评定当变更可实施性工作结束后，申请部门变更负责人会同质量确保部对变更可实施性工作进行评定，填写《变更执行审批表》，如需经药政部门或客户同意时，由质量确保部负责告知，待药政部门及客户同意后上报质量负责人审批。5.2.6变更同意质量负责人根据评定成果及药政部门或客户反馈信息进行审批，并填写《变更执行审批表》。5.2.7变更执行变更同意后，变更申请部门按照变更工作安排中的文献清单对文献进行修订。文献修订按《文献管理程序》规定执行，新修订的文献同意后，按《员工培训管理程序》的规定对有关人员进行培训。变更的执行日期同文献执行日期，变更执行前，QA进行检查全部受变更影响的文献与否都已修订，有关人员与否已重新培训，以确保变更能够得到对的的执行。5.2.8变更成果跟踪检查变改正式执行后，变更部门负责人及QA人员应及时对变更成果进行跟踪检查，同时对变更前和变更后中间体或产品质量成果进行比较和评定。5.2.9

质量确保部及时将此变更在《重要变更台账》进行登记。6

变更告知6.1

质量确保部以《变更告知表》的形式告知国内外药政管理部门，需同意的变更必须在得到同意后方可执行。6.2

经评定后，如认为对产品质量产生明显