普乐可复联合护肝片治疗肝移植后轻中度急性排斥反应的临床研究

普乐可复联合护肝片治疗肝移植后轻中度急性排斥反应的临床研究

肝移植后的急性排斥反应是肝移植异常和肝功能丧失的主要原因之一。当今,随着强效免疫抑制药物普乐可复(FK506)的出现,肝移植术后重度急性排斥反应的发生率明显降低。但轻、中度急性排斥反应时有发生,仍然是肝移植术后最常见的并发症之一。本院应用FK506联合护肝片治疗肝移植术后发生的轻、中度急性排斥反应,取得较好的临床效果。1数据和方法1.1般资料比研究对象选择肝移植术后6个月以上,长期服用FK506预防排斥反应的移植受者。47例研究对象均为本院2005年1月-2007年8月行肝移植手术的受者。试验组23例,对照组24例。试验组:男性21例,女性2例;平均年龄为(40.2±11.6)岁;出现急性排斥反应时间为术后(17.7±10.0)个月,轻度急排20例,中度急排3例。对照组:男性20例,女性4例;平均年龄为(41.7±12.1)岁;出现急性排斥反应时间为术后(16.2±9.7)个月,轻度急排22例,中度急排2例。两组一般资料具有可比性(P>0.05)。以上病例均经病理证实。1.2血管和肠道并发症临床怀疑急性排斥反应的移植受者在接受排斥治疗前均经影像学检查排除血管和胆道并发症;主要依据肝脏生化检查和肝活检明确诊断。急性排斥反应程度的病理学诊断以公认的Banff参数为标准。1.3对照组与试验组fk506方案的比较对照组:根据受者FK506血药浓度,按抗排斥治疗方案个体化增加FK506服用剂量,总剂量不超过8mg/d。试验组:服用FK506方案同对照组,同时加用护肝片。护肝片用法:3片/次,口服,2次/d。此外,对照组与试验组受者均服用霉酚酸酯(MMF)及小剂量糖皮质激素(强的松或甲泼尼龙)。并于服药后密切检测FK506血药浓度及肝、肾功能,其中对FK506血药浓度异常超出治疗窗浓度者,及时调整FK506服用剂量,酌情减量;对白细胞、血小板减少者停用MMF。1.4alt、ast、面临的下降采用第6、14天的检测结果评定疗效。疗效判断标准:(1)显效:治疗后肝功能指标ALT、AST、GGT、TBIL及DBIL中的三项下降大于75%,或降至正常水平;(2)好转:ALT、AST、GGT、TBIL及DBIL中的三项下降达50%～75%;(3)无效:ALT、AST、GGT、TBIL及DBIL下降<50%或继续上升者。1.5数据统计分析计量资料以均数±标准差(x¯±s)(x¯±s)表示,SPSS软件对数据进行统计分析,采用t检验。计数资料用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。2结果2.1服用护肝片前后fk506血药浓度变化统计学结果详见表1。试验组服用护肝片前的FK506用药剂量和血药浓度与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。而试验组服用护肝片后第6、14天的FK506血药浓度与服用前比较,平均分别增加了6.02ng/mL(P<0.01)和5.4ng/mL(P<0.01),差异有统计学意义;与对照组比较,服用护肝片后第6、14天的FK506血药浓度分别增加了4.02(P<0.01)、2.01ng/mL(P<0.01),差异亦有统计学意义。试验组中,4例受者因第6天复查的FK506血药浓度明显高于治疗窗范围,将其FK506酌情减量。减量后(治疗第14天)复查FK506血药浓度较减量前(治疗第6天)的血药浓度降低,但两者差异无统计学意义(P>0.05)。对照组中,9例受者因第6天复查的FK506血药浓度未达到治疗窗范围,将其FK506酌情加量。加量后(治疗第14天)复查对照组受者的FK506血药浓度,与试验组比较有统计学差异(P<0.01);并且加量后(治疗第14天)对照组受者的FK506用药剂量较试验组明显增加,差异有统计学意义(P<0.01)。2.2组治疗前后alt、ast、tbil、dbil的比较统计学结果表明(表2):试验组治疗后第6、14天肝功能指标ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL均较治疗前下降(P<0.05),差异有统计学意义;与对照组比较,试验组治疗后第6、14天的ALT、AST、TBIL、DBIL均显著下降(P<0.01),两组间差异有统计学意义(P<0.05)。但两组间GGT的差异无统计学意义(P>0.05)。2.3/24日各种47例受者治疗后按疗效判断标准进行疗效观察(表3)。治疗后第6天,对照组:显效率16.67%,总有效率为70.84%(17/24);试验组:显效率47.83%,总有效率为91.30%(21/23),两组疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后第14天,对照组:显效率50.00%,总有效率为91.67%(22/24)。试验组:显效率73.91%,总有效率为100.00%(23/23),试验组的显效率较对照组提高23.91%;但两组疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。2.4治疗前后肌力基因型各受者cr值比较试验组治疗前后肾功能无明显变化(P>0.05),其中3例治疗前肌酐(Cr)异常升高的受者,治疗后Cr值未继续升高,保持原水平;对照组中有4例受者治疗后出现Cr异常升高。2.5副作用在观察过程中,未见严重不良反应发生。3fk506联合护肝片治疗的临床效果分析急性排斥反应的传统治疗方案通常采用大剂量皮质类固醇冲击疗法,但是大剂量皮质类固醇的应用易导致细菌、病毒及真菌感染以及原发病复发等严重副作用。FK506是临床上主要用于肝移植免疫抑制治疗的一线药物,因此,为避免大剂量皮质类固醇对身体造成的危害,目前多采用提高FK506浓度,或将环孢素A(CsA)转换为FK506以及增加其他二线免疫抑制剂(如MMF)等优化方案进行抗排斥治疗。由于轻、中度急性排斥反应的发生多是因免疫抑制剂减量过度或吸收不佳而诱发,因此增加FK506的服药剂量、加强抗排斥治疗是当前的首选方案。现已发现有30余种药物可提高FK506血药浓度,但因这些药物副作用较大,不宜与FK506长期联合使用。西柚汁因其差异较大,可影响FK506血药浓度的稳定性,临床上也不提倡常规使用。因此,寻找能促进FK506吸收,且安全有效的药物具有重要的临床意义。本研究发现,FK506联合护肝片治疗后,FK506血药浓度明显升高,与对照组比较有统计学差异;并且服用护肝片受者的FK506用药剂量较未服用者显著减少。以上说明护肝片具有提高FK506药物浓度的作用。FK506联合护肝片治疗后第6天,受者的FK506血药浓度即较对照组显著升高,说明护肝片可使FK506血药浓度在短期内达到治疗窗浓度,起效较快。此外,我们还发现对FK506药物敏感性不高的受者,加用护肝片治疗后其FK506血药浓度明显增加。同时我们还观察到合用护肝片治疗后第6、14天的FK506血药浓度之间无明显差异,提示护肝片提高FK506血药浓度的稳定性较好。FK506联合护肝片治疗后,受者ALT、AST、GGT、TBIL和DBIL在短期内迅速下降;并且同对照组比较,ALT、AST、TBIL及DBIL下降明显;治疗第6天、14天的显效率分别为47.83%和91.30%,总有效率分别达91.30%和100.00%,较对照组显著提高。以上提示,FK506联合护肝片的抗排斥反应效果明显强于对照组。护肝片具有促进肝功能恢复的治疗作用。但治疗后GGT指标下降较迟缓,考虑可能与胆道淤胆恢复较慢有关。护肝片是我国传统中药,主要应用于防治肝损害,具有保肝降酶、退黄调脂等临床疗效。护肝片的成分有五味子、柴胡、茵陈、板蓝根、猪胆粉、绿豆。五味子是护肝片的主要成分,具有降低转氨酶、增加肝细胞内蛋白质合成、促进肝细胞修复等作用。柴胡具有疏肝理气、保肝利胆的作用。茵陈能促进胆红素的排泄;板蓝根具有抑制毒性物质、保护肝脏的作用;猪胆粉可刺激胆汁分泌,促进胃排空增快而助消化。因而,在急性排斥反应中护肝片具有促进肝功能恢复的作用。FK506主要在小肠吸收,因此,胃排空速度、肠道蠕动等因素均可影响FK506的吸收。如:胃复安通过加速胃排空,使FK506更为集中快速地进入小肠,从而增加FK506的生物利用度,促进FK506的吸收。由此推测,护肝片可能由于猪胆粉成分导致胃排空加快,从而促使FK506的吸收增多。此外,国内有文献等报道,五味子可以显著增加FK506血药浓度和生物利用度;柴胡可以升高CsA血药浓度,但其具体作用机制均尚不清楚。FK506主要经肝脏代谢,细胞色素P4503A4酶在其代谢中起重要作用。护肝片是否通过抑制细胞色素酶P4503A4酶提高FK506血药浓度,有待进一步深入研究。目前尚未发现护肝片的毒副作用,在本研究中也未见护肝片的不良反应。虽然护肝片明显增加FK506的血药浓度,但患者肾功能指标均无明显变化。即使治疗前血清Cr异常升高的受者,治疗后随着FK506浓度的升高