海洋天然药物

第十章海洋天然药物1整理ppt第一节概述一、海洋知多少？2整理ppt海洋占地球外表积的71.2%；海洋生物量占地球总生物量的87%；海洋生物种类达1000多万种；我国海岸线长1.8万多公里，海域面积约500万平方公里；海洋药用资源蕴藏十分丰富，涉及海洋生物5个生物界、44个生物门、20278种。3整理ppt二、海洋生物的特点生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学缓冲海水体系；较陆生生物独特新颖：新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性；次生代谢产物结构独特、生物活性多样。海洋生物在样品采集、前处理、提取与别离等方面都有别于陆生生物。4整理ppt三、海洋药物的研究概况国外概况

1964年日本学者研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)为开端，1968年美国NCI对海洋生物资源的抗癌活性筛选使海洋药物的研究成为一个独立的领域。NCI每年研究、检测的上万个天然产物中，1/4来自海洋生物。5整理ppt头孢菌素钠(cephalosporinnatrium)：第一个“海洋新抗〞，开创了开发海洋新抗生药的先例。阿糖胞苷(arabinosidecytosine,Ara-C)：有效抗癌药物。已从海藻、海绵、腔肠动物、软体动物、被囊动物、棘皮动物、苔藓虫和微生物体内别离出了抗菌、抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤活性的新型化合物。6整理ppt1994年?联合国海洋法公约?正式生效，许多沿海国家都把开发利用海洋作为根本国策。世界一些著名大学相继建立了海洋药物研究机构。现代别离分析技术、生物技术的研究和应用，进一步促进了海洋药物的研究开发。海洋药物已成为世界关注的热点。7整理ppt国内慨况我国是最早应用海洋药物的国家。?神农本草经?中海洋药物约为10种。?本草纲目?中海洋药物90余种。?本草纲目拾遗?中海洋药物100余种。目前，可作药用的海洋生物达1000余种。8整理ppt1978年全国科学大会上提出“向海洋要药〞的战略设想。成立了中科院海洋所、植物所、农业部黄海所、青岛海洋大学、中山大学、北京大学等一批海洋生物研究和药物开发基地。9整理ppt中科院的新芋螺毒素，具有强力的镇痛作用和较高的用药平安性；草苔虫内酯19〔Bryostatin19〕，已根本完成了临床前研究；抗肿瘤新药K-001也已完成了全部临床前研究；甲壳质衍生物916抗动脉粥样硬化新药也已申报了临床研究；中山大学从南海的海绵、海藻、珊瑚等生物中获得100多种新化合物。10整理ppt海洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最为活泼的分支。目前已发现3万多种海洋天然产物，每年有600-900个新的海洋天然产物被发现。21世纪我国海洋药物研究与开发将有重大突破。11整理ppt四、海洋天然产物的化合物类型

已有的研究说明：海洋天然产物的结构千差万别，新的骨架结构不断被发现。海洋天然产物常见的化合物有：萜类、甾体、多糖、蛋白质、脂肪烃以及海洋生物特有的结构类型。目前发现的海洋天然产物中结构特殊、生物活性明显的化合物类型有：大环内酯、聚醚、肽类、C15乙酸原化合物、前列腺素类似物等。12整理ppt核苷胍胺类聚醚大环内酯小分子化合物（甾体、萜类、酰胺类、酚类皂苷等）生物碱多糖肽类（缩酚肽、环肽等）其他（脂肪酸、糖脂、吲哚类等）主要种类海洋动物生物活性物质的主要种类13整理ppt第二节大环内酯类一、特点是海洋生物中最常见的一类化合物；结构中均含有内酯环；环的大小差异较大，从八到六十二元都有；多具有明显的抗肿瘤活性。14整理ppt二、简单大环内酯类化合物特点：仅有一个内酯环、环上仅有OH或烷基取代、为长链脂肪酸形成的内酯。如aplyolideA、B、D为海洋动物的化学防御物质，有强的毒鱼活性。15整理ppt又如(-)-macrolactinA、(+)-macrolactinE具有抗病毒活性。16整理ppt三、内酯环含有氧环的大环内酯类特点：大环内酯环上含有氧环，氧环可为三元、五元、六元不等。氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在代谢过程中氧化、脱水所致。如bryostatin-1〔苔藓虫素〕具有免疫增强、诱导分化、增强其他细胞毒药物活性17整理pptbryostatin1是1982年美国亚利桑那州大学pettit小组从海洋苔藓虫(总合草苔虫,又称多室草苔虫)中别离提取的一种具有抗肿瘤活性的大环内酯类化合物。体外试验说明：对P388淋巴细胞白血病细胞具有一定的活性(ED50为0.89μg/ml)。体内试验以10～70mg/kg剂量给药，延长寿命率达52%～92%。已完成了80例Ⅱ期临床研究。不但可杀死癌细胞，还具有促造血功能，是极有希望的新型抗癌症药物。18整理ppt又如swinholideA、B、C具有抗肿瘤和抗真菌活性。1985年从红海海绵中别离19整理ppt四、多聚内酯类特点：大环内酯环上具有两个以上的酯键。如15G256γ和15G256δ具有抗真菌活性。20整理ppt五、其他大环内酯类大环内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物。如altohyrtinA、B、C和cinactryolideA等。

A:X=Cl,R1=R2=Ac

B:X=Br,R1=R2=Ac

C:X=H,R1=R2=H

cinactryolideA:X=Cl,R1=Ac,R2=H

是目前抗瘤谱特殊、细胞毒活性最高的一类21整理ppt大环内酯环含有N原子

如ecteinascidin743(ET743)。

为一特殊烷化剂，作用于DNA双螺旋间的沟槽，表现出特殊的抗肿瘤作用机理。对晚期软组织癌症具有较好的疗效。22整理ppt第三节聚醚类化合物

是海洋生物中的一类毒性成分一、聚醚梯〔脂溶性聚醚〕特点：结构中含有多个以六元环为主的醚环内酯环；醚环间反式并合、形成并合后聚醚的同侧为顺式结构、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有聚醚梯之称。聚醚梯上有无规那么取代的甲基；极性低，为脂溶性毒素。23整理ppt刺尾鱼毒素(maitotoxin)是目前别离得到的结构最大的聚醚类化合物，被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。LD50:50ng/kg日本东北大学的安元健等1993年发现MTX。是典型的钙通道冲动剂。24整理ppt甘比尔藻25整理ppt西加毒素(cigatoxin)26整理ppt热带珊瑚礁生态系中海洋涡鞭毛藻

27整理ppt二、线性聚醚〔水溶性聚醚〕特点：有高度氧化的碳链、仅局部羟基成醚环、多数羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。如palytoxin岩沙海葵毒素是目前全合成的分子量最大，手性碳最多的一个聚醚类化合物。它目前最强的冠脉收缩剂。其他一些海葵毒素肽还具有强心、抗癌作用等。28整理ppt三、聚醚三萜特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。如sipholenoneB、sipholenol、sipholenoneA

sipholenoneB

SipholenolR1=H,R2=OH

sipholenoneAR1=R2=O29整理ppt第四节肽类化合物

是海洋生物中另一大类生物活性物质。组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有大量特殊氨基酸，如软骨藻酸(domoicacid)海人酸(α-kainicacid)等。常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。如海兔毒素(dolastatin10)30整理ppt又如环肽kahalalideF对结核杆菌有极高的抑制活性。

31整理ppt芋螺毒素作为一类具有神经药理活性的多肽,存在于芋螺属软体动物中,具有高度的组织专一性，作用于神经细胞，副作用小，又不成瘾，将有可能广泛适用于镇痛、抗癫痫及其它神经性疾病的治疗。现已发现有5万多种芋螺毒素。ziconotide32整理ppt33整理ppt

骨肽胶囊是广东天然药物研究与开发重点实验室研制的一项专利产品，其功能是促进成骨细胞分化和骨胶原形成，增加骨密度、骨强度和骨韧性，预防中老年人骨质疏松症和骨折。骨肽胶囊是运用现代生物技术，提取动物骨活性小分子肽研制成的口服肠溶靶向胶囊制剂。34整理ppt第五节前列腺素类似物前列腺素是一类生理活性很强的化合物。获得较大量的前列腺素十分困难。从海洋生物中寻找前列腺素资源，是各国科学家广泛关注的问题。35整理ppt1969年Weiheimer从佛罗里达柳珊瑚(Plexaurahomommalla)中首次别离得到前列腺类似物15R-PGA2，这一发现在世界上引起广泛的注意。从海洋生物中别离得到的前列腺素类化合物，除具有前列腺素样的活性外，往往还具有一些特殊的生物活性，如抗肿瘤作用等。36整理ppt15R-PGA2及其衍生物Punaglandin具有抗肿瘤活性37整理ppt第六节生物碱及其他类化合物

C15乙酸原化合物由乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成。截至目前海洋生物中发现的该类化合物主要为非萜类C15乙酸原化合物。结构比较简单，往往含有OH或其他卤素元素。有直链型和环状之分。如：直链型38整理ppt环氧化合物

39整理ppt海洋天然产物研究实例

一、研究领域目前海洋生物的主要领域生物活性化合物的研究与开发：发现、结构修饰、合成。发现新结构。海洋生物工程。40整理ppt

最早研究的海洋抗肿瘤活性物质—蛤素

第一个进入临床试验—膜海鞘素B

海兔毒素I是迄今最强的抗肿瘤剂苔藓虫素是发现的第一个抗癌大环内酯化合物

其他：刺参黏多糖、大田软海绵素、珊瑚甾醇、

海胆糖脂、海星皂苷等〔一〕抗肿瘤活性物质41整理ppt

Ecteinascidin743(Et743)

抗肿瘤活性物质举例

从加勒比海红树海鞘中提取，对晚期软组织癌特别是乳腺癌疗效好，且不易产生耐药性，有望成为第一个现代海洋抗癌药物。42整理ppt

膜海鞘素B

(dehydrodidemninB)

是一种环状多肽，通过抑制蛋白质和DNA的合成，直接杀死癌细胞,杀伤力是紫杉醇的80倍。也有被认为是第二个最有希望进入医药市场的海洋药。抗肿瘤活性物质举例43整理ppt苔藓虫素

美国亚利桑那州大学pettit小组研究。此大环内酯化合物不但可杀死癌细胞，还具有促造血功能，是极有希望的抗癌候选药。抗肿瘤活性物质举例44整理ppt海兔毒肽

美pettit小组1981开始研究。已有多种海兔毒素进入II期临床研究，其中重要的有海兔毒素1、海兔毒素10等。抗肿瘤活性物质举例45整理ppt目前，我国研究开发的抗肿瘤药物中已进入临床研究或批准生产的有鲨鱼软骨制剂、刺参多糖钾注射液、海王金樽〔牡蛎〕、长棘海星苷、大田软海绵酸制剂、海兔毒素10、海鞘素A、B、C,膜海鞘素B、草苔虫内酯19等近30种。一抗肿瘤活性物质46整理ppt〔二〕神经作用物质神经作用物质主要为海洋生物毒素。海洋生物毒素分为肽类、聚醚类、胍胺类、萜类、大环内酯类等，很多同时有抗肿瘤特性，但价格非常昂贵。按照来源分有可分为微生物、微藻、动物毒素等。如：石房哈毒素、海兔毒素、河豚毒素、海参毒素、芋螺毒素等。47整理ppt毒素中研究最多的芋螺毒素，已作为镇痛药物上市。芋螺毒素具有高度的组织专一性，作用于神经细胞的毒素并不作用于肌肉细胞，用作晚期癌症的镇痛药物。将有可能广泛适用于镇痛、抗癫痫及其它神经性疾病的治疗。中科院获得了一种含25个氨基酸、3对二硫键的新芋螺毒素，该毒素具有强力镇痛作用和较高的用药平安性。48整理ppt第一个抗病毒海洋药物—阿糖孢苷〔海绵〕，于1955年被美国FDA批准用于治疗人眼单纯疱疹病毒感染。海参皂苷抗真菌有效率达88.5%，是从动物中找到的第一个抗真菌皂苷。海绵是目前海洋生物抗病毒活性物质研究最多、收获最大的研究对象。一些抗肿瘤活性物质如海鞘素系列，蛤提取物等同时具有抗病毒、抗菌活性。〔三〕抗病毒活性物质49整理ppt

海洋无脊椎动物的主要抗病毒活性物质

活性作用结构类型名称来源发现年份备注抗HSV碘脱氧尿苷

碘苷

1960用于临床抗HSV核苷类阿糖腺苷柳珊瑚、海蛰

用于临床抑制病毒RNA、DNA合成含氮化合物（肽类）DideminA，B，C海鞘Trididemnunsp

1981

抗SARS-CoV大环内酯总合草苔虫内酯总合草苔虫抗HIV萜类Avarol\Avarone贪婪倔海绵Dysideaavara

前景较好抗HIV

Hexaprenylhydroquinone海绵Ircinia

抗HIV

Prenylhydroquinoesulfates海绵Irciniasp.

抗病毒

Toximsol海绵Toxiclonatoxius

抗病毒

KelletininABuccinumcorneum

抗病毒

蕈状海鞘素(eudistomin)L和脱溴-L海鞘Eudistoma

50整理ppt美国NCI的科学家从一种海洋蓝细菌〔Nostocellipsosporum〕别离到一个由101个氨基酸组成的抗HIV蛋白-cyanovirin-N〔CV-N〕，它能与HIV外表的gp120结合，从而阻断病毒对宿主细胞的粘附和入侵；CV-N对不同株HIV均有显著的抑制活性。CV-N亦已进入临床研究。

51整理ppt〔四〕抗菌抗炎活性物质50年前第一个海洋生物抗生素—头孢菌素，开创了开发海洋新抗生素的先河；广谱低毒抗生素—伊他霉素；52整理ppt抗药性是开发抗菌药物所面临的最大挑战，一些研究已经说明从海洋中寻找新型抗菌素是克服该问题的有效途径。例：抗甲氧苯青霉素葡萄球菌(Methicillin2resistant，MRSA)海洋生物肽毒素具有毒性强、药效高等特点；海洋抗菌肽是近10年来开展起来的一个研究热点。53整理ppt国内外应用于临床的局部抗菌、抗炎药物来源化合物作用海绵Luffariellavariabilismanolide抗炎海绵HalichondriaokadaiOkadaicacid抗炎加勒比海鞘PseudopterogorgiaelisabethaePsudopterosins抗炎，用于治疗皮肤过敏刺参皂苷毒素holotoxinA,B治疗脚癣和白癣菌毛乳蛰虫含溴化合物商品名为乳头平甲壳质氨基葡萄糖硫酸酯盐治疗骨关节炎多棘海盘车海星皂苷胃可安、海洋胃药54整理ppt〔五〕抗心血管病活性物质保健品：高度不饱和脂肪酸〔如多烯康〕、螺旋藻等海洋生物毒素：岩沙海葵毒素多糖类：海参多糖、海星体壁黏多糖、壳聚糖等其他：甾醇〔如柳珊瑚〕、喹啉酮〔如：软珊瑚〕、萜类、生物碱类等55整理ppt预防、治疗心脑血管疾病的药用海洋生物海洋生物毒素药理作用岗比毒甲藻西加毒素强心麝香蛸麝香蛸毒素降压蓝斑环蛸蓝斑环蛸毒素降压链藤沟藻石房哈毒素降压长尾青肛海兔海兔毒素强心、降压河豚河豚毒素抗心率失常槽沟海葵ATX-Ⅱ毒素抗房颤麝香蛸毒素是迄今活性最强的降压药物，其效应比硝酸甘油强数千倍。56整理ppt免疫调节活性物质以多糖为主：如：蛤素、壳聚糖、乌贼墨蛋白多糖、鲍鱼多糖、刺参酸性黏多糖、海星酸性黏多糖等。保健品：金牡蛎；海生素〔泥蚶〕、刺参胶囊、蟳之宝〔壳聚糖〕、胃好〔壳聚糖〕、金蓝宝〔扇贝〕、珠贝提取物等等。甲壳质

〔六〕免疫调节物质

57整理ppt二、别离实例

红树海鞘(Ecteinascidiaturbinata)抗肿瘤活性成分的研究。美国UniversityofIllinois.1972-1996(fromcrudeextractstototalsynthesis).〔一)Et-743的别离58整理ppt红树海鞘〔30.5kg〕解冻，粗滤固体物