结直肠癌的精准治疗选择

结直肠癌的精准治疗选择1整理课件从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展目录2整理课件从80405看肿瘤部位对生存的影响*对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正VenookA,etal.2021ASCOAbstract3504.OS差异显著达19.3月！KRASwtN=1025右侧中位OS(月)左侧中位OS(月)HR(95%CI)(校正)P(校正)所有患者19.433.31.55(1.32,1.82)<0.0001Cet16.736.01.87(1.48,2.32)<0.0001BV24.231.41.32(1.05,1.65)0.01生物学原发部位HR(95%CI)P(校正)任何治疗OS和PFSCetv.Bev；左侧Cetv.Bev；右侧1.53(1.13,2.08)Pint=0.005Cetv.BevOS左侧0.82(0.69,0.96)P=0.01Cetv.BevOS右侧1.26(0.98,1.63)P=0.081.00.80.60.40.2060800.02040生存率随访时间(月)贝伐珠单抗西妥昔单抗右侧原发1.00.80.60.40.20601000.0204080生存率随访时间(月)贝伐珠单抗西妥昔单抗左侧原发3整理课件CMS1和CMS3亚型多见于右半结肠癌从CMS看肿瘤部位差异背后的分子事件CMS1MSI免疫性CMS2典型性CMS3代谢性CMS4间叶细胞性14%37%13%23%MSI,CIMP高，高突变性SCNA高KRAS突变SCNA高BRAF突变代谢紊乱免疫渗透和活化WNT和MYC活化间质渗透，TGFB活化，血管再生mCRC患者中常见的突变基因1.Neumannetal.PatholResPract2021;2.Schirripaetal.IntJCancer2021;3.Normannoetal.AnnOncol2021;4.Koopmanetal.BrJCancer2021;5.DeRoocketal.LancetOncol2021;6.Laurent-Puigetal.JClinOncol20217.Naccarati.Mutagenesis2021;8.Roche.Dataonfile;9.GuinneyJetal,NatMed.2021Nov;21(11);1350-6.10.SchragDetal,presentedat2021ASCOAnnualMeetingAbs3505.KRAS1NRAS2BRAF3MMR-deficient4PIK3CA5PTEN6TP537HER284整理课件从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展目录5整理课件从KRAS到RAS：

目前临床遵循的mCRC分子标志物检测位点SrcPIP2PI3KPIP3RASRAFMEKERKPTENAKTp70s6kMTORRictorMTORRaptorEGF

TGF-

HB-EGF

上皮调节蛋白EGFR(HER1)生长因子基因转录RAS

突变KRAS外显子1外显子2外显子3外显子412135961117146NRAS外显子1外显子2外显子3外显子412135961117146AdaptedfromSiena,etal.JNCI20216整理课件全RAS检测：突变患者比例进一步增加到53%随机研究中>5,000患者的荟萃分析增加个体化治疗的可能性→增加疗效Sorich,etal.AnnOncol2021KRASWT

58%KRASMT

42%RASMT

53%RASWT

47%7整理课件RAS突变：EGFR抑制剂负向预测因子亚组西妥昔单抗

+FOLFOX4nFOLFOX4nORR比值比(95%CI)p-值PFS时间HR(95%CI)p-值OS时间HR(95%CI)p-值RASWT384957.9vs28.63.33(1.36–8.17)p=0.008412.0vs5.80.53(0.27–1.04)p=0.061519.8vs17.80.94(0.56–1.56)p=0.80任何

RASMT927537.0vs50.70.58(0.31–1.08)p=0.08655.6vs7.81.54(1.04–2.29)p=0.030913.5vs17.81.29(0.91–1.84)p=0.1573其他

RASMT151653.3vs43.81.50(0.34–6.53)p=0.597.5vs7.40.77(0.28–2.08)p=0.6018.4vs17.81.09(0.44–2.68)p=0.86OPUS研究亚组西妥昔单抗

+FOLFIRInFOLFIRInPFS时间HR(95%CI)p-值OS时间HR(95%CI)p-值ORR比值比(95%CI)p-值RASWT17818911.4vs8.40.56(0.41–0.76)p=0.000228.4vs20.20.69(0.54–0.88)p=0.002466.3vs38.63.11(2.03–4.78)p<0.0001任何RASMT2462147.4vs7.51.10(0.85–1.42)p=0.4716.4vs17.71.05(0.86–1.28）p=0.6431.7vs36.00.85(0.58–1.25)p=0.40其他

RASMT32317.2vs6.90.81(0.39–1.67)p=0.5618.2vs20.71.22(0.69–2.16)p=0.5034.4vs35.51.02(0.33–3.15)p=0.97CRYSTAL研究1.VanCutsem,etal.JCO2012.Ciardiello,etal.ASCO20213.Bokemeyer,etal.AnnOncol20214.Bokemeyer,etal.ASCO20218整理课件(K)RAS突变患者

接受EGFR抑制剂OS不优于单纯化疗EGFR抑制剂仅用于RASWTmCRCSorich,etal.AnnOncol2021随机研究中>5,000患者的荟萃分析2002040820050181CRYSTALOPUSPICCOLOPRIME总结2135934601671485481.06(0.79–1.42)0.91(0.76–1.10)1.05(0.86–1.28)1.29(0.91–1.84)1.22(0.85–1.76)1.21(1.01–1.45)1.08(0.97–1.21)p=0.14N研究OS

危险比(95%CI)任何RASMT0.512不有利于

西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于

西妥珠单抗/帕妥珠单抗1844863971361034401.02(0.75–1.39)0.94(0.76–1.15)1.03(0.83–1.28)1.29(0.87–1.91)1.05(0.69–1.61)1.15(0.94–1.41)1.05(0.95–1.71)p=0.32NKRAS外显子2MT0.512不有利于

西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于

西妥珠单抗/帕妥珠单抗OS

外显子(95%CI)9整理课件Inceetal.JNCI2005;

IFL+bevacizumabIFL+placebo不管RAS状态：VEGF抑制剂均有获益1.00.80.60.40.20.005

10

152025Months5.59.37.413.5K-Ras突变型

(n=78,34/44)K-Ras野生型(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.0MonthsHR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)p=0.0008HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)p=0.0001Proportionprogression-freeProportionprogression-free05

10

152025PFS13.619.917.6>27.7MonthsMonths1.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20ProportionsurvivingHR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)p=0.25HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)p=0.04K-Ras突变型(n=78,34/44)K-Ras

野生型(n=152,67/85)05

10

1520253005

10

15202530OSAVF2107g研究10整理课件CALGB80405研究:在RAS野生型患者中

应用贝伐珠单抗与EGFR抑制剂OS获益相当Lenz,etal.ESMO20211224364860729631.232.0841.00.60.40.200.8OS预估0贝伐珠单抗

+CT(n=256;178个事件)西妥昔单抗

+CT(n=270;177个事件)HR=0.9(95%CI:0.7–1.1)

p=0.40时间(月)11整理课件欧盟药监局(EMA)发布的mCRC靶向药物的

适应症EGFR抑制剂适应症修改——基于RAS状态2021年陆续修改EGFR抑制剂适应症：仅用于RAS野生型患者2005年贝伐珠单抗在欧盟获许的适应症：可用于ITT人群12整理课件从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展目录13整理课件结直肠癌中的BRAF突变CRC中BRAF的突变率5%-20%导致构成活化与细胞增殖与KRAS突变无重叠预后更差单纯RAF抑制剂无效RasRaf*MEKERK增殖存活Normannoetal.AnnOncol.2021Aug;26(8):1710-4.14整理课件BRAF检测：突变患者比例进一步增加到60%Sorich,etal.AnnOncol2021Sridharan,etal.Oncology2021VanCutsem,etal.AnnOncol2021随机研究中>5,000患者的荟萃分析接近7%mCRC存在BRAF突变KRASWT

58%KRASMT

42%RAS/BRAFMT

60%RAS/BRAFWT

40%15整理课件BRAF突变状态对抗EGFR抗体治疗的mCRC患者结局的临床影响

一项BREAC研究的分析(综合癌症基因组学的抗EGFR单抗生物标志物研究)YukiS,etal.2021ASCOAbstract11038.BREAC是一项评估EGFR抑制剂治疗mCRC患者新的生物标志物的多中心回忆性研究根据扩大RAS和BRAF突变状态评估PFS、OS和缓解率探索性队列2008年9月-2010年5月推导队列2010年6月-2012年6月超级缓解者(CR,PR,长期SD)未缓解者(首次评估即为PD)KRAS外显子2WT或未知mCRCFU/伊立替康/奥沙利铂治疗失败后接受抗EGFRmAb

(N=184)KRAS,NRAS,BRAF及28个其他候选的生物标志物进一步收集样本并测序目标基因BREAC研究16整理课件BREAC研究：无进展生存和总生存RAS/BRAF野生型RAS/BRAF突变RAS野生型RAS/BRAFv600E野生型RAS突变BRAFV600E突变BRAF其他突变N94561101014097中位PFS(月)5.92.15.25.82.11.62.4中位OS(月)14.56.413.914.36.34.68.1RR(%)31.91.827.329.72.500HR3.49P<0.001HR2.14P<0.001YukiS,etal.2021ASCOAbstract11038.PFS1.00.80.60.40.20.006121824303642RAS/BRAF600野生RAS/BRAF野生RAS野生BRAF其他突变BRAFV600E突变RAS突变941011107940状态NPFS时间(月)OS061218243036421.00.80.60.40.20.0RAS/BRAF600野生RAS/BRAF野生RAS野生BRAF其他突变BRAFV600E突变RAS突变941011107940状态NOS时间(月)BRAF突变的患者临床结局差，BRAFV600E以及广义BRAF突变患者相似17整理课件作者结论：BRAF突变的患者临床结局更差，这与BRAFV600E以及RAS突变患者相似该研究不能确定BRAF突变的预后价值广义的BRAF突变可能预测对抗EGFR抗体治疗效果不佳需进一步研究广义BRAF突变对临床的影响BREAC研究YukiS,etal.2021ASCOAbstract11038.BRAF也需要如RAS一样，关注除V600E以外的其他位点突变状态?BRAF突变做为EGFR抑制剂疗效不佳的预测因子？本研究中BRAF

V600E突变病例过少，需要前瞻性的研究数据证实其意义18整理课件Meta分析:BRAF突变的患者接受EGFR抑制剂

与单纯化疗相比不能延长OS西妥昔单抗

或者帕妥木单抗随机化研究的荟萃分析Bokemeyer2012Douillard2013Karapetis2013Seymour2013Peeters2014Stintzing2014Total(95%CI)–0.478–0.105–0.1740.61–0.446–0.139Log

(危险比)研究0.2750.3420.7360.2630.3540.3140.62(0.36–1.06)0.90(0.46–1.76)0.84(0.20–3.56)1.84(1.10–3.08)0.64(0.32–1.28)0.87(0.47–1.61)0.91(0.62–1.34)危险比(95%CI)SE0.215有利于

对照有利于

EGFR抑制剂20.717.06.021.516.418.5100.0权重(%)异质性:Tau2=0.11;Chi2=10.09

df=5(p=0.07);I2=50%

总效应:Z=0.48(p=0.63)20.5EGFR仅用于RASWTmCRCPietrantonio,etal.EurJCancer2021HR[95%CI]pOS0.76[0.54–1.08]0.13PFS0.86[0.63–1.17]0.34ORR0.31针对一线治疗的荟萃分析显示，BRAF突变患者使用抗EGFR治疗无显著获益19整理课件中位OS,月n贝伐珠单抗

+FOLFIRI贝伐珠单抗

+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及

BRAF可评估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及

BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗

vsFOLFIRI+贝伐珠单抗的III期临床研究FOLFOXIRI+Beva的强化方案

可局部改善BRAFMTmCRC的不良预后Cremolini.2021;2.Loupakis.2021.FOLFIRI+贝伐珠单抗HR=0.77n=508HR=0.78n=236HR=0.57n=28HR=0.80n=508HR=0.88n=236HR=0.54n=28FOLFOXIRI+贝伐珠单抗FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的获益与BRAF或RAS突变状态无关*交互的P值1.CremoliniC,etal.WCGC2021.AbstractO-0007;2.LoupakisF,etal.ASCO2021.Abstract351020整理课件探索BRAF/MEK/EGFR抑制剂联合治疗方案Thereareinsufficientdatatoguidetheuseofanti-EGFRtherapyinthefirst-linesettingwithactivechemotherapybasedonBRAFV600Emutationstatus.Limitedavailabledatasuggestlackofantitumoractivityfromanti-EGFRmonoclonalantibodiesinthepresenceofaV600Emutationwhenusedafterapatienthasprogressedonfirst-linetherapy.EvidenceincreasinglysuggeststhatBRAFV600Emutationmakesresponsetopanitumumaborcetuximabhighlyunlikely,asasingleagent,orincombinationwithcytotoxicchemotherapy.NCCN2021：一线数据缺乏，二线数据有限NCCN2021：证据越来越多JeremyC.Jones,MD,andAxelGrothey,MD.UnderstandingBRAF-MutantColorectalCancer.MAY26,2021BRAF突变患者难以从抗EGFR中获益21整理课件218例BRAFV600E突变mCRC队列基因表达数据BRAFV600E突变存在两个亚型BarrasDetal.ClinCancerRes.2021Jun27.pii:clincanres.0140.2021.BM1和BM2是两个不同亚型分布比例约1：2〔69vs149〕与MSI，肿瘤部位，PI3K突变及性别无关BM1KRAS/AKT通路活化mTOR/4EBP失调上皮间皮化转化抗BRAF、抗MEK以及抗AKT/mTOR/4EBP1联合治疗BM2细胞代谢周期紊乱抗BRAF联合Chk1选择性抑制剂治疗根据突变亚型选择治疗靶点22整理课件从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展目录23整理课件HER2过表达/扩增发生率总体CRC人群：3.0~3.6%1，2KRAS外显子2野生型人群：~5.2%3，4SeoAN等5：直肠癌的HER2扩增比例更高结直肠癌中的HER2过表达/扩增1JClinOncol34,2021(suppl4S;abstr630)2.Nature.2021Jul19;487(7407):330–3373.Sartore-BianchiA,etal.LancetOncol.LancetOncol2021;17:738–464.ModPathol.2021Nov;28(11):1481-915.PLoSONE9(5):e98528Primarylocation(cohort1)Primarylocation(cohort2)Cohort1:CRC,n=365Cohort2:aCRC,n=174P=0.013P=0.009HERACLES3：超过85%的病例位于左半结直肠24整理课件临床前证据：

PDX研究显示HER2扩增是抗EGFR耐药的驱动因素11.BertottiA,etal.CancerDiscov2021;2.JClinOncol34,2021(suppl;abstr3517)HER2扩增病例KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA“四联〞野生病例Cetuximab耐药+HER2扩增Cetuximab耐药+HER2扩增+“四联〞野生病例在2个HER2扩增mCRC-PDX模型中，HER2单抗联合西妥昔单抗疗效不佳〔最多SD〕，但抗EGFR/HER2小分子TKI拉帕替尼联合帕妥珠单抗或拉帕替尼联合西妥昔单抗能使肿瘤显著退缩25整理课件临床证据：

HER2扩增mCRC接受抗EGFR治疗的PFS更差JClinOncol34,2021(suppl;abstr3517)研究目的：比较接受抗EGFR为根底治疗的HER2扩增和HER2-mCRC患者的PFS回忆性系统分析2个独立队列队列1：RAS-WTmCRCN=114HER2检测采用免疫组化法(IHC)原位杂交技术(ISH)(HER2/CEP17≥2.2)队列2：HER2扩增RAS/BRAF-WTmCRC患者37例，比照HER2NAmCRC患者62例二代测序法(≥4个拷贝数)在第2/第3线接受抗EGFR治疗的PFS在第1线接受不含抗EGFR治疗的PFS1005000510152025月1005000510152025月1005000510152025月1005000510152025月中位：2.9vs.8.1月P<0.001中位：9.7vs.10.1月P=0.848中位：13.7vs.11.3月P<0.616中位：2.9vs.9.3月P<0.001HER2扩增HER2-HER2扩增HER2-HER2扩增HER2-HER2扩增HER2-生存(%)生存(%)生存(%)生存(%)队列1队列2研究结论：HER2扩增独立于RAS和BRAFV600E突变为一个独特的亚组；抗EGFR单抗疗效的阴性预测因子，其影响强度类似于RAS突变临床提示：建议在使用EGFR抑制剂前，进行HER2检测，早期识别HER2扩增患者，可以改善该亚组患者的生活质量甚至生存预后26整理课件HERACLESLancetOncol.2021Jun;17(6):738-46.研究结论妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER2+mCRC有效ORR30%，疾病控制59%，PFS21周治疗耐受性好，依从性出色HER2+mCRC对西妥昔单抗或帕尼单抗原发耐药，HERACLES的治疗策略适用于未经抗EGFR治疗的患者双重阻断HER2是一种用于HER2+mCRC的有价值的全新治疗方法mCRCN=27KRAS外显子野生型HER2+既往氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗或帕尼单抗治疗失败ECOGPS0-1无病症性CNS转移骨髓、肝、肾和心血管功能正常治疗：曲妥珠单抗iv4mg/kg负荷剂量，之后2mg/kg/qw拉帕替尼po1000mg/qdPD主要终点：ORRPFS=29W(19-43)PFS=16W(3-17)HER2拷贝数小于9.45的9例患者均无客观缓解；HER2拷贝数均大于9.45的18例患者，有8个客观缓解患者〔44%〕最佳疗效N%肿瘤缓解(PR+CR)830%完全缓解（CR）14%部分缓解（PR）726%疾病稳定(SD)≥16W830%疾病稳定(SD)<16w415%疾病控制（DCF）1659%至缓解时间（W）8（3-16）缓解持续时间（W）38（24-94+）27整理课件入组标准：HER2，BRAF，Hh或EGFR存在可靶向的分子学改变标准治疗已用尽的晚期实体瘤患者ECOGPS0-2排除研究药物获批或在积极研发的肿瘤类型研究终点：治疗方案在非适应症的晚期实体瘤中的RR收集所有患者的分子谱数据以探讨治疗反响与肿瘤基因异常之间的相关性MyPathway：基于分子学特征的晚期实体瘤靶向治疗开放多个篮式IIa期研究JClinOncol34,2021(suppl;abstrLBA11511)结直肠癌研究结论：4种肿瘤持续缓解：HER2扩增的结直肠癌，膀胱癌和胆管癌，以及BRAF突变的NSCLC超出这些靶向药物治疗适应症的12种不同肿瘤类型患者中可观察到活性；基于明确的肿瘤分子学改变的不同类型肿瘤，对于标准治疗用尽的患者，异病同治是可行的。28整理课件从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展目录29整理课件肿瘤淋巴结血管个体化免疫治疗—瞄准肿瘤免疫的薄弱环节肿瘤细胞抗原释放1肿瘤抗原表达

2定位与活化

3T细胞在肿瘤中浸润

5T细胞识别肿瘤

6杀伤肿瘤7T细胞运送至肿瘤

4Chen&Mellman.Immunity2021EGFRiALKiBRAFiMEKiChemotherapyHDACRadiotherapyAnti-PDL1Anti-PD-1Anti-CSF-1RIDOiAnti-TIGITAnti-TIM3Anti-LAG3A2AiIDO/TDOiBi-specificsImmTACsCAR-TBiTesAnti-VEGFAnti-Ang2/VEGFAnti-OX40Anti-CTLA4Anti-CD27Anti-41BBAnti-cytokineAnti-CD40IFN-αOncolyticvirusesNeo-epitopevaccine30整理课件Checkmate-142研究：

组合免疫治疗MSI-HmCRCdMMR肿瘤有着高体细胞突变率，并且在肿瘤浸润前沿细胞中有CD8+T细胞和PD-L1的高表达，对于PD-1抑制剂有较高的反响率1m1期结肠MSI-H二线治疗转移病变既往治疗≥1次靶病灶≥1个ECOGPS0-1Nivo3mg/kg(Q2W)≥7/19Nivo3mg/kg(Q2W)3-6/19Nivo3mg/kg+Ipi1mg/kg(Q3W×4)随后，Nivo3mg/kg(Q2W)≥7/19缓解缓解m2期Nivo3mg/kg+Ipi1mg/kg(Q3W×4)随后，Nivo3mg/kg(Q2W)缓解c1期c2期MSI-H研究设计主要终点：对MSI-H患者，研究者采用RECISTv1.1评估的客观缓解率〔ORR〕次要终点：独立放射学复核委员会评估的ORR；探索性终点：OS、PFS、平安和耐受性、生物标志物、MSS患者由研究着评估ORR1.LeD,etal.2021ASCOAnnualMeetingAbstractLBA1002.OvermanM,etal.2021ASCOAbstract3501*确认的反响56%患者病灶缩小81%患者病灶缩小31整理课件研究者评估MSI-H患者ORR1007550250-25-50-75-1000612182430364248546066727884不治疗继续Nivolumab治疗首次出现新病灶CR或PRNivolumab3mg/kg周自基线的变化(%)Nivolumab3mg/kg(n=47)aORR,n(%)(95%CI)12(25.5)(15.4,38.1)

完全缓解0

部分缓解12(25.5)

疾病稳定14(29.8)

疾病进展17(36.2)

不能确定4(8.5)至缓解的中位时间，月(范围)2.12(1.3-13.6)中位缓解持续时间，月(范围)NE(0.0b-15.2b)1007550250-25-50-75-1000612182430364248546066727884不治疗继续Nivolumab+ipilimumab治疗首次出现新病灶CR或PR+自基线的变化(%)周Nivolumab3mg/kg+Ipilimumab1mg/kgNivolumab3mg/kg+lpilimumab1mg/kg(n=27)aORR,n(%)(95%CI)9(33.3)(18.6,50.9)

完全缓解0

部分缓解9(33.3)

疾病稳定14(51.9)

疾病进展3(11.1)

不能确定0至缓解的中位时间，月(范围)2.73(1.2-6.9)中位缓解持续时间，月(范围)NE(NE-NE)OvermanM,etal.2021ASCOAbstract350132整理课件研究者评估PFS和OS：MSI-H1009080706050403020100036912151821PFS(%)月NivolumabNivolumab+lpilimumabNivolumab3mg/kg(n=70)Nivolumab3mg/kg+lpilimumab1mg/kg(n=30)PFS率,%(95%CI)6个月9个月12个月45.9(29.8,60.7)45.9(29.8,60.7)45.9(29.8,60.7)66.6(45.5,81.1)NENE中位PFS,月(95%CI)5.3(1.5,NE)NE(3.4,NE)OS率,%(95%CI)6个月9个月12个月75.0(58.5,85.7)65.6(48.0,78.6)65.6(48.0,78.6)85.1(65.0,94.2)85.1(65.0,94.2)NE中位OS,月(95%CI)17.1(8.6,NE)NE(NE,NE)1009080706050403020100036912151821OS

(%)月NivolumabNivolumab+lpilimumab事件,n(%)Nivolumab3mg/kg(n=70)Nivolumab3mg/kg+lpilimumab1mg/kg(n=30)任何级别3-4级任何级别3-4级任何事件41(58.6)a10(14.3)25(83.3)8(26.7)乏力13(18.6)1(1.4)6(20.0)0腹泻10(14.3)1(1.4)13(43.3)0瘙痒8(11.4)05(16.7)1(3.3)恶心5(7.1)06(20.0)0发热3(4.3)07(23.3)0导致治疗终止的任何事件4(5.7)2(2.9)4(13.3)4(13.3)a

一级5例猝死事件OvermanM,etal.2021ASCOAbstract3501研究结论：MSI-H患者对Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab联合方案的缓解是持久的；Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab联合方案在临床获益的同时平安性范围可耐受，与治疗其他实体瘤研究观察结果一致；支持进一步评估Nivolumab单药Nivolumab+ipilimumab在MSI-H转移性CRC及其它错配修复缺陷的肿瘤中的治疗效果。33整理课件MSSmCRC：Cobimetinib联合AtezolizumabIb期剂量递增及队列扩展研究主要终点：平安性及临床活性a:Cobimetinib给药21天停药7天atezo：Atezolizumab；cobi：cCobimetinibDLT：剂量限制性毒性；MTD：最大耐受剂量N=21例KRAS突变型;1例野生型20mgcobiPOQDa800mgatezoIVq2w40mgcobiPOQDa800mgatezoIVq2wN=160mgcobiPOQDa800mgatezoIVq2wKRAS突变型mCRCN=20NSCLC转移性黑色素瘤实体瘤连续活检剂量递增期(3+3)剂量扩展期28天DLT治疗窗直至明确联合治疗的MTDBendellJ,etal.2021ASCOAbstract3502.CRC患者(N=23)中位年龄,岁(范围)57(31-69)ECOGPS0161%39%既往全身治疗次数

中位

范围31-5既往奥沙利铂和伊立替康治疗23(100%)既往辅助治疗12(52%)PD-L1表达IC2/3IC0/1

未知17%70%13%MSI状态，研究者报告MSI-高MSI-低或稳定

未知0%30%70%中位平安性随访时间：3.8月(范围1.1-15.1)无DLT、所有原因5级或治疗相关4级不良事件治疗相关严重不良事件包括恶心、呕吐及脑血管意外(各1例)，均已恢复CRC患者(N=23)治疗相关n(%)所有级别23(100%)3级AEs8(35%)4级AEs0(0%)5级AEs0(0%)严重AEs2(9%)导致Cobimetinib停药的AEs4(17%)导致atezolizumab停药的AEs0(0%)34整理课件确认的疗效RECISTv1.1KRAS突变

CRC队列(N=20)所有

CRC

(N=23)ORR(95%CI)20%(5.7,43.7)17%(5.0,38.8)PR20%17%SD20%22%PD50%52%NE10%9%Cobimetinib联合Atezolizumab治疗MSSmCRC

有临床活性时间(月)最长直径总