神经损伤所致病理性疼痛机制的研究进展

神经损伤所致病理性疼痛机制的研究进展

感觉神经或神经根损伤通常导致腰痛、背痛、坐骨神经痛等疼痛和过敏。中风、多发性硬化病、脊髓损伤、癫痫等损伤中枢神经系统,也可引起疼痛。国际疼痛研究会(IASP,1994)将这种由于外周或中枢神经系统的直接损伤或功能紊乱引起的疼痛称为“神经病理性疼痛”(Neuropathicpain)。神经病理性疼痛是目前神经生物学领域的一个具有挑战性的研究课题,目前尚缺乏有效的治疗措施。近年来,由于对外周神经损伤所致病理性疼痛的分子和细胞机制,特别是在初级感觉神经元和脊髓水平的研究积累了比较丰富的资料,为进一步探索治疗治愈此类痛症提供了基础。本文拟从以下几个方面简要介绍躯体感觉传入神经损伤所致病理性疼痛的外周和脊髓机制及可能的治疗措施。1初心理损伤nm以下几个动物模型从不同的角度模拟外周神经损伤引起的神经功能紊乱和神经病理性疼痛,为认识和探究神经病理性疼痛的机制以及筛选治疗性药物提供了很好的工具。外周神经部分损伤模型:用羊肠线松扎大鼠坐骨神经股骨段中部(Bennet和Xie,1988),或半切坐骨神经(Seltzer等,1990)或脊神经(Kim和Chung,1992)。初级感觉神经元即背根神经节(DRG)压迫损伤模型:将不锈钢楔子置入腰4和腰5椎间孔以期对DRG造成直接的压迫(Hu和Xing,1998;Song等,1999)。脊髓背根部分损伤模型(Song等,2000):进入脊髓的2/4的脊神经根切断。后2者模拟由于脊柱脊髓损伤或疾病所致的DRG和背根的损伤。这些动物模型部分再现了人外周神经损伤后所表现的疼痛、痛过敏以及轻触、压觉、温度变化等引起的痛反应(Allodynia)等症状。目前研究表明,急性或慢性神经损伤所触发的初级感觉神经元的兴奋性变化以及和脊髓背角神经元间突触联系的重塑是构成其行为痛过敏的主要细胞学基础。2损伤神经元的动态调整初级感觉神经元DRG胞体或轴突损伤改变其细胞膜的物理及化学特性而使细胞异常兴奋。异常兴奋的神经元不断地向上一级中枢脊髓背角神经元发出冲动。另外,异常的神经冲动导致背根神经节内的胶质细胞、肥大细胞等合成释放新的神经递质或对现存递质,如CGR、SP、VIP、NPY等进行调制,从而对神经信息在脊髓背角的整合产生重要影响。神经损伤是怎样触发细胞内信号传导从而引起神经元过度兴奋?这一过程可分为4个时相并有相应的电或化学信号介导。第1时相:损伤后几秒至几分钟。神经轴突损伤后抵达胞体的最初信号是源自损伤部位的损伤性放电,一种高频发放的神经冲动即动作电位。胞体上的电压依赖性钙通道被激活,大量钙离子内流,从而直接激活钙敏感的蛋白激酶如钙调蛋白激酶Ⅱ和IV等,并可间接激活蛋白激酶A(PKA),蛋白激酶C(PKC)等。这些蛋白激酶进而调节各种转移因子,继而导致初级感觉神经元的兴奋性变化,并部分地表现为长时程异常放电。损伤性放电还可以促使位于脊髓背角的伤害性中枢末梢释放神经肽及其它神经递质和/或调质,进而在脊髓背角调制伤害性传入并激活中间神经元释放GABA和神经肽来抑制初级传入突触活动。这些神经递质或调质也可通过调节伤害性传入末梢的活动而影响到轴浆信号向DRG细胞核的逆向运输。同时,该损伤信号也可以改变胶质细胞内蛋白质的合成而影响邻近胶质细胞的神经元的功能。另外,神经损伤是一种高度应激性反应,可引起肽类激素、肾上腺皮质激素(ACTH)和α-黑色素刺激激素(αMSH)的释放。ACTH和αMSH均能抵达初级感觉神经元的外周和胞体,刺激外周神经再生或增强神经元突起生长。αMSH尚能增加DRG细胞内cAMP水平,间接参与感觉神经元内信号传导的调制。第2时相:损伤后数小时到数天。轴突损伤阻止负性信号(起自靶组织抑制再生转录机制)从靶组织到细胞核的转运,因而对效应转录机制产生去抑制作用。另外,正性信号(源于损伤部位包括损伤直接激活的内源性大分子信号和来自胶质细胞和其它支持细胞的外源性因素激活的信号)被逆向运输到靶细胞胞体,在神经损伤再生过程的一系列重要环节中发挥重要作用。控制损伤再生所必须的蛋白质合成转录因子如c-Jun,NF-kB等都可能是相关的正性信号。第3时相:损伤后数天到数周。受损神经轴突吸引炎症细胞至损伤部位。这些炎症细胞释放细胞因子、生长因子等化学物质加速损伤细胞和组织的清除和新生细胞的生长,并增强损伤部位的敏感性,即痛过敏。肥大细胞释放细胞白介素-1参与调节损伤细胞的再生过程。第4时相:当受损轴突和其胞体完成连接后,损伤相关蛋白质的合成和表达即告终止。不同的信号在不同的时期通过不同的途径最终激活相关的转移因子而促成细胞核合成晚基因或改变基因表达,进而调节损伤细胞膜及膜上的离子通道如钠、钙通道等,从而引起细胞的兴奋性增强,突触可塑性增强等。我们对初级感觉神经元的轴突和胞体损伤的动物模型,细胞膜特性及兴奋性,损伤神经元对炎症介质等的异常反应以及损伤神经元超兴奋性的可能的细胞内信号通路等进行了一系列的研究。感觉神经元的轴突和胞体损伤的大鼠表现出短潜伏期(<24h),长时程(>10周)的机械和热痛过敏以及轻触觉和冷觉引起的痛过敏(Allodynia)等。胞体或轴突损伤的DRG细胞兴奋性明显增强。部分细胞(10%左右)有自发性异常放电;大多数神经元的兴奋阈值降低,钠通道电流增加,钙依赖性钾通道活性降低。神经元对去甲肾上腺素(正常情况下由交感神经末梢分布于DRG并释放去甲肾上腺素)以及炎症介质如缓激肽、5-HT、组织胺、前列腺素E2等的反应敏感性升高。细胞内cAMP-PKA和cGMP-PKG信号通路可能参与介导或调制神经元的异常兴奋性等。3关注生功能性纤维与髓胞功能的关系脊髓背角是疼痛信息传递和整合的初级中枢。外周神经损伤导致初级感觉神经元过度兴奋,进而引起脊髓背角神经元的兴奋性及其突触联系发生功能性或质的变化导致疼痛、痛过敏,以及轻触、压觉、温度变化等引起的痛反应(Allodynia)等。特别是轻触觉引起的Allodynia,一种由无髓鞘、低阈值的粗纤维,Aβ纤维,在损伤条件下引起痛症的脊髓机制已基本得到认可。生理情况下,这类纤维负责传导轻触觉、毛发运动、压觉、震动觉等,但从不引起疼痛。现以轻触觉引起的Allodynia为例,简述其产生的脊髓机制。3.1配体的钙合和特殊功能中枢敏感性是突触的一种使用依赖性形式,最初的组织损伤激活伤害性C-感受器,后者触发脊髓神经元产生长时程的兴奋性增强效应。电压依赖性钙通道和配体门控性钙通道(后者主要通过NMDA受体)在其中具有重要作用。脊髓背角神经元对其突触前释放的神经递质谷氨酸反应过度。这种过度的反应使得原先一些阈下的传入信息变成阈上刺激,从而使得该神经元相应的外周感受野对同样刺激的反应增强,阈值降低,感受野扩大等。这种中枢敏感性机制在神经病理性和炎症性疼痛中均具有重要意义。3.2其他单次给药后中间质的响应两种类型的抑制机制调控感觉信息在脊髓背角的传递,即外周或中枢的输入信息所激活的位相性抑制,和持续存在的紧张性抑制。抑制作用主要通过脊髓中间神经元和脑干下行通路并通过经典的抑制性递质如GABA、甘氨酸以及肾上腺素能、5-HT能和脑腓肽能等递质完成。突触前和突触后抑制均参与其中。μ受体存在于C-纤维突触前末梢,也存在于突触后膜,因此,既可减少突触前递质释放,也可使背角神经元超极化。当这种内源性抑制机制被阻断,则表现出兴奋性增强的效应。因此,去抑制可足以产生等同于中枢兴奋机制所直接引起的兴奋作用。去抑制机制在神经病理性疼痛中的作用是明确而主要的。神经损伤后抑制性神经递质GABA在脊髓背角显著下调。同时另一种可能是内源性抑制性递质的拮抗剂如缩胆囊肽(CCK)上调。但神经损伤影响中枢去抑制的机制尚不清楚。3.3外周血神经损伤机制初级感觉神经元外周感受器的功能特性,轴突大小、有无髓鞘、背根神经节细胞的化学类型及其中枢末梢在脊髓背角内的分布等是相对高度有序的。例如,无髓鞘C类传入纤维多是多觉伤害性感受器,其中枢末梢终止于背角浅层(Ⅰ,Ⅱ层),其中含肽(SP,CGRP等)类C-纤维终止在第Ⅰ和Ⅱ层的外侧,而非含肽类C-纤维则终止于第Ⅱ层的腹侧和内侧。细的有髓鞘Aδ纤维主要是高阈值机械感受器和机械-热感受器,其末梢分布在背角第Ⅰ、Ⅲ和V层。粗大的有髓鞘纤维则分布于Ⅲ~Ⅵ层。Aβ和Aδ的中枢末梢均不到第Ⅱ层。外周神经损伤触发了一系列和突触重塑密切相关的变化,包括细胞营养不良、萎缩、坏死以及细胞表现型改变(Phenotypeswitching)等。新近研究发现,外周神经损伤导致了初级传入末梢在脊髓背角分布改变因而导致神经元回路的重组。低阈值的Aβ末梢异常地进入背角第Ⅱ层(胶质区)并和该层神经元建立突触联系。如上所述,生理条件下只有伤害性C末梢终止在胶质区。速激肽如SP等异常地表达在A类纤维中,但在C类纤维中的表达却减少(下调)。这些变化奠定了Aβ传入纤维致痛的解剖和化学基础。Aβ纤维占据C纤维的突触部位和原本与C纤维构成突触的神经元发生新的突触联系,激活原本只对高阈值C纤维传入反应的神经元,从而改变了背角神经元对感觉信息的传递和整合。这种新的突触联系的功能基础主要基于:①谷氨酸是A和C类纤维末梢共用的快反应型神经递质;②神经损伤后,Aβ纤维末梢表达通常只在C末梢表达的神经递质SP。由于解剖结构和生理性的错位配搭,这种新的突触联系的功能效率较低,大多Aβ输入信息可能是阈下刺激,但当神经损伤后背角神经元过度敏感时,这种阈下刺激即可能变成一种有效刺激而激活伤害性神经元导致痛过敏。4钠通道阻断剂的作用机制神经损伤引起的慢性疼痛是一种严重的难治性痛症。基于对其机制认识的局限,目前尚无特别有效的治疗措施。但临床上已有许多措施可供选择。水杨酸类和吗啡类镇痛药是最常用的,虽然作用非常有限。5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑