聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子安全性评价

聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子安全性评价

重组人体内的成分发育因素（rhg-csf）在预防肿瘤化疗，尤其是高剂量化疗后的中粒减少，以及在治疗和放疗后的中性细胞减少引起的中性细胞减少（fn）中发挥重要作用的程度。但rhG-CSF在人体内的半衰期极短(2～4h),需每日给药方可达到治疗效果。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(pegylatedrecombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,PEG-rhG-CSF)是由一个20kD的聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)分子选择性地与rhG-CSF蛋白质N末端定点交联而成。与常规剂型药物相比,PEG化药物具有如下优点:①血浆半衰期延长。②体内活性增强。③生物利用度提高。④具有长效型制剂的应用潜力。作为rhG-CSF的长效型衍生物,PEG-rhG-CSF的相对分子质量增大,稳定性增加,酶解机会降低,血浆半衰期延长,血药浓度波动减少,每化疗周期只需给药1次。北京双鹭药业股份有限公司生产的PEG-rhG-CSF,属于生物制品9类,经国家食品药品监督管理局批准(临床研究批件号:2009L01505),于2009年6月-2011年2月在中国医学科学院肿瘤医院进行了Ⅰ期临床试验,观察了其安全性和初步的临床疗效。现将结果报告如下。数据和方法1试验对象的选择1.1ps评分和治疗经病理或细胞学确诊的肿瘤患者;接受卡铂联合紫杉醇方案化疗;一般状态KPS评分≥60;年龄18～75岁;男女不限;预计生存期3个月以上;未接受过放疗和化疗;骨髓造血功能和外周血常规正常,凝血功能正常;无明显心功能障碍或代谢性疾病,肝肾功能符合化疗要求;自愿入组并签署知情同意书。1.2骨转移、脑转移和nh-csf既往有放疗史或预期在试验期间接受放疗;难以控制的感染;已发生骨髓转移或有干扰骨、关节痛等不良反应观察的骨转移;无自知力或有影响病情表述的脑转移;妊娠期或哺乳期女性;正在接受其他临床试验;对rhG-CSF或其他本品辅料过敏;有吸毒等不良药瘾或长期嗜酒。2peg-rlpf聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液(PEG-rhG-CSF),规格:1.0mg∶1mL/支,批号:20090401,由北京双鹭药业股份有限公司研制。3peg-rhen-csf浓度本研究为单中心、开放性、剂量递增试验,受试患者续贯接受2个周期相同剂量紫杉醇联合卡铂方案化疗:卡铂AUC5,紫杉醇175mg·m-2于化疗d1静脉输注,21d为1个周期。第2周期于化疗药物给药结束后48h皮下注射PEG-rhG-CSF一次,用药剂量随剂量组递增。第1周期化疗期间如果出现IV度中性粒细胞绝对值(absoluteneutrophilcount,ANC)减少伴发热,则给予rhG-CSF治疗。若在第2周期的d13后,出现IV度中性粒细胞减少伴发热,则应加用rhG-CSF150μg·d-1,直到连续2次检查外周血常规WBC≥10.0×109·L-1或ANC≥5.0×109·L-1。PEG-rhG-CSF的初始剂量为30μg·kg-1,递增剂量依次为60,100,150和200μg·kg-1,按顺序爬坡至最高剂量组。每个剂量组3～8例受试者,同一受试患者不重复试验。若同一剂量组的患者未出现半数与PEG-rhG-CSF相关的III/IV度非血液学毒性,则升至下一剂量组;否则停止剂量爬坡,并终止试验,前一剂量则为最大耐受剂量。4不良反应观察第1周期化疗期间隔日检查血常规,至化疗周期结束。第2周期化疗期间每日定时检查血常规(含ANC)及CD+34细胞,至d14(d3给予PEG-rhG-CSF后12h加查1次血常规及CD+34细胞),以后隔日检查1次至化疗周期结束。每周期的d1,d8和d15各测1次肝肾功能、血电解质、尿β2微球蛋白和心电图。研究中观察到的不良事件按世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)“抗癌药物常见不良反应分级标准”分为0～IV度。与受试药有关,但WHO标准中没有的不良反应,如感冒样症状,骨/肌肉/关节痛、注射部位局部疼痛和注射局部红肿参照主诉分级法判定。研究中评价化疗周期中ANC与CD+34细胞计数的变化,取平均值。结果1病例选择及不良反应评价情况试验分为皮下注射PEG-rhG-CSF30,60,100,150和200μg·kg-15个递增剂量组,共入选34例患者,均为非小细胞肺癌患者;因化疗第1周期后肿瘤进展出组4例,可评价不良反应和疗效30例,每个剂量组3～8例。女∶男=12∶18,年龄在31～69岁之间,具体情况见表1。2治疗前后不良反应应用PEG-rhG-CSF周期出现的非血液学不良反应主要为肌肉关节痛、恶心、呕吐,其中躯干及四肢肌肉关节痛8例、恶心8例、呕吐5例,程度为Ⅰ～Ⅱ级;偶见腹泻、腹胀、便秘、乏力、发热等不良反应。多数不良反应与第1周期相仿,在应用研究药物后症状未加重,考虑与化疗或基础疾病有关。与研究药物可能相关的不良反应仅观察到躯干及四肢肌肉关节痛(8/30),且均为Ⅰ～Ⅱ度,与国内外报道相似,未观察到其他相关不良反应。100μg·kg-1剂量组发生1例严重不良事件,被判断为中性粒细胞减少性发热,给予抗生素等对症治疗后,症状持续1d后缓解,与研究药物无关。研究过程中两个化疗周期的各剂量组均出现轻度血红蛋白和血小板减少,所有剂量组的平均水平均在正常值以内,没有出现由血小板降低引起的出血,没有患者需要输注血小板和红细胞。3初步有效性评估3.1peg-rhen-csf对anc浓度的影响第1周期中有27例患者未使用常规rhG-CSF,这些患者周期中d12～14ANC最低;第2周期中,无受试者在d14后需补充用常规rhG-CSF。两个化疗周期中ANC的变化见图1。使用PEG-rhG-CSF后,第2周期ANC均值变化呈双峰形态,ANC最低点出现在化疗周期d8,较第1周期中位提前4d出现,且各剂量组的ANC均值最低点均高于第1周期;30,60,100和150和200μg·kg-1剂量组第二峰分别出现在化疗周期d12,d12,d11,d10和d10;随PEG-rhG-CSF剂量的增高,ANC最低值和第二峰的峰值有增高趋势,ANC最低值出现时间有前移趋势。3.2外周血cd+33细胞数达峰时间第2周期化疗后,受试患者外周血CD+34细胞数存在较明显的个体差异。外周血CD+34细胞数达峰时间60μg·kg-1剂量组出现在周期d11,其他剂量组均在d9～10,200μg·kg-1剂量组的平均CD+34峰值明显高于其他剂量组。见图2。3.3人体药物代动力学研究结果已另行整理和发表。peg-rhen-csf本研究显示,与受试药PEG-rhG-CSF可能相关的不良反应为I～II度躯干及四肢肌肉关节痛,多数情况下可自行缓解;而胃肠道反应、乏力、发热、头晕等多为化疗和基础疾病所引起。血红蛋白和血小板轻度下降与受试药的关系不明确,考虑与化疗不良反应及基础疾病相关。研究中未观察到受试药对心脏、肝、肾功能的明显不良作用。与rhG-CSF相比,未发现新的不良反应,与已上市的国外及国内同类药物相类似。本项I期研究未能确定受试药物的剂量限制性毒性及最大耐受剂量,与国内外同类研究相似。结果显示,PEG-rhG-CSF可使ANC最低值提高、出现时间前移;且ANC的变化呈一定程度的量效关系,150和200μg·kg-1剂量组优于其他剂量组,表现在ANC第2峰值升高,第2峰的维持时间延长。化疗第1周期10例患者出现IV度中性粒细胞减少,其中3例使用了rhG-CSF,化疗第2周期仅100μg·kg-1剂量组1例出现IV度中性粒细胞减少,无1例患者需用rhG-CSF,表明受试药可减少化疗期间IV度ANC减少的发生率,且维持时间较长,具有一个化疗周期仅用药一次的药效潜力。虽然较高剂量组所观察的不良反应也可良好耐受,但较轻的不良反应对于提高患者的治疗依从性更为重要,研究中观察到60和100μg·kg-1两组在安全性和疗效上均满足临床的需要。本研究初步考察了受试药物对于外周造血干细胞的动员效果。结果表明,