人类染色体及染色体病 完整版VIP

人类染色体及染色体病第一节人类染色体的基本特征染色质和染色体染色质存在于细胞周期的间期，DNA的螺旋结构松散呈细丝状，形态不规则，弥散在细胞核内染色体细胞分裂期，染色质高度螺旋折叠而缩短变粗，形成条状或棒状是细胞核内易被碱性染料染成深色的物质，是遗传物质的存在形式染色体是组成细胞核的主要成分组成成分：DNA、组蛋白、非组蛋白、RNA从DNA到染色体的四级结构模型染色体的数目正常情况下，不同物种的染色体数目不同，同一物种的染色体数目相同。如人46条，小鼠40条人的46条染色体中，23条来自父亲，23条来自母亲，为23对染色体，称为二倍体（2×23），精子和卵子称为单倍体人的各号染色体大小及估计的基因数染色体碱基数(Mb)基因数目染色体碱基数(Mb)基因数目染色体碱基数(Mb)基因数目1222.819889117.87781777.811042237.5124610131.67301877.62673194.6103311131.112641955.813374187.274312130.310092059.55925177.78341395.63182134.22436167.310501488.36462234.84717154.79161581.3589X150.47668142.66921678.9839Y24.876（1对核苷酸为1bp;1000bp=1kb;1000kb=1Mb;1000Mb=1Gb)总计：2.85Gb人类染色体的结构主要结构包括染色体臂，着丝粒，初级缢痕，次缢痕，核仁组织区（异染色质区），随体，端粒中央着丝粒（1/2--5/8）(1,3,16,19,20)亚中着丝粒（5/8--7/8）(2,4-12,17,18,X)近端着丝粒（7/8--末端）(13-15,21,22,Y)第二节分裂中的染色体行为细胞周期

细胞周期是指细胞从前一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的全过程有丝分裂期的染色体行为有丝分裂过程中，体细胞染色体复制1次，细胞分裂1次，得到2个染色体数目与亲代细胞完全相同的子代细胞减数分裂期的染色体行为减数分裂过程中，精原细胞或卵母细胞染色体复制1次，细胞分裂2次，最后形成4个精子或1个卵子，细胞内染色体数目减少一半III等位基因的分离和自由组合。在减数分裂I期同源染色体和在减数分裂II期姊妹染色单体的分离和自由组合也是形成物种遗传多样性的重要原因保持遗传的稳定性精子(n)+卵子(n)=受精卵(2n)生物变异和进化的基础同源染色体之间重组、互换非同源染色体之间自由组合产前诊断:极体含有与卵子相同的遗传物质。可以作为胎儿的标本,进行有关遗传病的产前诊断。减数分裂的意义第三节人类染色体的命名

染色体的命名和书写界标：染色体显著且稳定的特征，包括端粒、着丝粒、特征性深浅带区：两个界标之间的区域带：染色深浅可辨的区域，有深带、浅带亚带、次亚带：高分辨显带技术描述要求：（1）染色体号（2）臂的符号（3）区号（4）带号（亚带、次亚带）由着丝粒向远端依次标号带和亚带之间加小数点1p31.31染色体号+臂的符号+区号+带号+小数点+亚带号+次亚带号人类染色体国际命名符号及术语符号术语意义符号术语意义A~G染色体组的名称mal男性AⅠ第一次减数分裂后期mar标记染色体AⅡ第二次减数分裂后期mat来自母亲ace无着丝粒片段min微小点→从…到…mn众数※附加说明的标志mos嵌合体ｂ断裂p染色体短臂cen着丝粒pat来自父亲chi异源嵌合体ph费城染色体∶断裂psu假∷断裂与重接pvz粉碎cs染色体—丢失Ct染色单体+多余cx复杂()其内为结构畸变染色体del缺失i等臂染色体dir正位ins插入dis远侧端inv倒位dmin双微体q染色体长臂dup重复qr四构体e交换?识别无把握end内复制r环状染色体=总数rcp相互易位f断片rea重排fem女性rec重组染色体fis裂开（在着丝粒处）rob罗伯逊易位fra脆性部位s随体g裂隙sce姐妹染色单体交换h副缢痕;在重排中分开染色体和染色体区der衍生染色体/描述嵌合体分开不同细胞系dis双着丝粒染色体t易位MI第一次减数分裂中期tan串联易位MII第二次减数分裂中期ter末端tri三着丝粒tr三联体var可变区第四节人类染色体分析技术人类染色体研究常用技术的发展

低渗法制片技术:1952年，美籍华人徐道觉（T.C.Hsu)使细胞遗传学进入低渗时期秋水仙素处理法:1956年，华裔学者蒋有兴(TjioJ.H)和LevanA应用秋水仙素和压片技术，在流产胎儿肺组织中发现人类染色体数是2n=46条标志着现代细胞遗传学的诞生人类外周血淋巴细胞培养及染色体标本制备静脉采血(加肝素)2ml→注入培养液中(含小牛血清、PHA、抗生素）→37℃，5%CO2，培养72h→加入秋水仙素，培养3h→离心→沉淀加入低渗液，10-15min→离心→沉淀加入固定液（2次）→将细胞悬液滴在预冷的载玻片上→Giemsa染色→镜检人类染色体的制备技术核型分析（一）非显带核型a.Denver体制：

按染色体长度和着丝粒的位置编号

b.非显带染色体的分类依据：

1相对长度

2臂比率

3着丝粒指数c.核型描述：46,XY;46,XX（二）显带核型用特殊的显带技术，使染色体的长轴上显出一条条明暗相间的条纹，称为染色体带G显带:胰酶处理后再Giemsa染色20世纪80年代，标志着分子细胞遗传学的出现探针（单链DNA分子）与染色体或间期核上的靶序列（变性互补序列）在特异性位点上退火，经荧光可在杂交位点观察到所要研究的序列。（三）荧光原位杂交（Fluorescenceinsituhybridization，FISH）（四）微阵列比较基因组杂交（Array-basedComparativeGenomicHybridization,aCGH）aCGH：是指通过微阵列技术将高密度DNA片段通过高速机器或原位合成方式以一定的顺序或排列方式使其附着在如膜、玻璃片等固相表面，以同位素或荧光标记的DNA探针，借助碱基互补杂交原理，进行大量的基因组水平研究的最新革命性技术案例28III-7III-13临床症状描述：III-7：痴呆面容、反应迟钝、表情呆板，手指关节发育缺陷，偏平足III-13：智力低下，反应迟钝，行为幼稚，发育迟缓，身高低于同龄

人，第二性征未出现，双侧大拇指屈曲，不能伸舌核型分析结果29III-7III-13aCGH分析结果30nmlII-6dup4pIII-7del4pIII-13del2qIII-7dup2qIII-13nmlII-6第五节染色体畸变染色体畸变：由于遗传或环境因素（化学/物理/生物/育龄）的影响，导致体细胞或生殖细胞内染色体数目和结构的异常改变。染色体畸变分为数目畸变和结构畸变两大类。当一个个体细胞有两种或两种以上不同核型的细胞系时，这个个体就被称为嵌合体。染色体畸变发生的原因自发突变、诱发突变、遗传因素化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂等物理因素：电离辐射生物因素：生物毒素、生物体母亲年龄：染色体数目异常及其产生机制分类：染色体数目整组的增加或减少--整倍体染色体数目增加/减少1-数条--非整倍体(1)单倍体(haploid)：染色体数减少一组(2)多倍体(polyploid):染色体数整倍地增加（一）整倍体(euploid)改变：徐道觉(1977)3194例自发流产中染色体畸变42%

三倍体18.4%

四倍体5%(一)双雄受精(diandry):可形成69,XXX；69,XXY；69,XYY三种类型的受精卵三倍体的发生机制(二)双雌受精(digyny)：第二次减数分裂时，第二极体留在卵内，形成69,XXX或69,XXY的受精卵(一)核内复制(endoreplication):一次细胞分裂，染色体复制二次，形成双倍染色体，2个子细胞均为四倍体细胞。核内复制和四倍体形成是肿瘤细胞常见的异常特征。四倍体发生机制核内复制(二)核内有丝分裂：细胞分裂时，染色体正常地复制一次，但中期无核膜破裂、消失，无纺锤体形成，后、末期无胞质分裂，结果细胞内的染色体成为四倍体。（二）非整倍体(aneuploid)改变：染色体数增、减1条或几条(不成整倍数)(1)亚二倍体(hypodiploid)：<2n单体型(monosomy)：2n-1，即45条染色体，基因组严重失衡，即使是21、22号染色体单体型也难以存活。(2)超二倍体(hyperdiploid)：>2n三体型(trisomy)：2n+1，47条染色体，人类最常见的染色体畸变类型

常染色体：惟有17号未见报道，13、18、21三体多见绝大多数见于流产胚胎或胎儿；少数存活，但寿命短、伴严重畸形

性染色体：

性染色体三体型有XXX，XXY，XYY细胞分裂中、后期，某一对同源染色体或姐妹染色单体未分别向两极移动，进入一个子细胞中，结果子细胞一个形成超二倍体，一个形成亚二倍体。图非整倍体的发生机制：(一)染色体不分离(chromosomenondisjunction)减数分裂不分离：发生于配子形成的减数分裂过程中，形成n+1和n-1的配子。初级不分离（primarynon-disjunction）

父母均为正常二倍体，只是在生殖细胞形成时，由于减数分裂染色体不分离，导致受精后产生三体型患儿，称为初级不分离。次级不分离（secondarynon-disjunction）

由于父母一方为三体型，其生殖细胞在减数分裂时发生的不分离，称为次级不分离。44第一次减数分裂不分离45第二次减数分裂不分离N-12N-146次级不分离有丝分裂不分离：发生于受精卵的卵裂早期或在体细胞的有丝分裂过程中，形成二倍体和三体型或单体型的嵌合体(当一个个体细胞有两种或两种以上不同核型的细胞系)在细胞分裂的后、末期，个别染色体由于某种原因（如着丝粒未与纺锤体相连）未能进入子细胞核，滞留在细胞质中逐渐解体，导致子细胞丢失染色体(二)染色体丢失(chromosomeloss)发生于配子形成过程，可产生n和n-1配子发生于受精卵的卵裂早期，可形成正常细胞和单体型细胞组成的镶嵌体(46,XX/45,X和46,XY/45,X临床多见)4645464646染色体丢失-镶嵌体丢失454545染色体结构畸变及其产生机制染色体结构畸变的产生基础：染色体断裂，造成断片缺失或断裂后引起的重排中间缺失(internaldeletion):两次断裂,中间节段丢失末端缺失(terminaldeletion):断裂一次,无着丝粒的末端部分丢失（一）染色体结构畸变的类型及其产生机制(1)缺失(deletion,del)：染色体臂部分丢失internaldeletionterminaldeletion原因：同源染色体在不同部位断裂后，断片互换重接，造成一条染色体某节段重复，另一条染色体该节段缺失。不等交换。(2)重复(duplication,dup):同一染色体的某一节段有两份或两份以上。臂内倒位（paracentricinversion）:两处断裂在同一臂内臂间倒位（pericentricinversion）:两处断裂分别在长、短臂(2)倒位(inversion,inv)：染色体上中间某段断裂后倒转180度后重新连接。由于无遗传物质的丢失，表型一般无影响，称倒位携带者。但其配子在同源染色体配对时会形成倒位环，如发生交换，可形成有缺失或重复的配子（片段短-不育；长-畸胎）臂内倒位臂间倒位臂间倒位染色体在减数分裂中的行为:倒位后减数分裂形成倒位环(4)易位(translocation,t)：某条染色体断下的节段连接到另一染色体上插入易位(单方易位)：仅有一条染色体的断片接到另一染色体上相互易位(reciprocaltranslocation,rcp)：两条染色体的断片互换后重接，产生平衡易位携带者。只有基因位置的改变，无数量的增减，表型可正常，但子女可出现部分三体型或单体型相互易位所致四射体（四射体照片）相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体易位四射体ABCD四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB,CD)；一种为易位携带者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色体。2/5染色体互易位携带者与正常人婚配其后代可能出现的染色体核型类型分离后配子类型与正常人配子受精后产生合子的染色体核型类型

对位

ABCD46，XX（XY）

ADCB46，XX（XY），－2,－5,＋der(2),＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)邻位1ABCB46，XX（XY），－5，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADCD46，XX（XY），－2，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)邻位2ABAD46，XX（XY），－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCD46，XX（XY），－2，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ABAB46，XX（XY），＋2，－5CDCD46，XX（XY），－2，＋5CBCB46，XX（XY），－2，－5＋2der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADAD46，XX（XY），－2，－5＋2der(2)，t(2；5)(q21；q31)

3：1ABCBCD47，XX（XY），＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)AD45，XX（XY），－2,－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCDAD47，XX（XY），－2,＋der(2)，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)AB45，XX（XY），－5CDADAB47，XX（XY），＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CB45，XX（XY），－2,－5，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADABCB47，XX（XY），－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CD45，XX（XY），－2罗伯逊易位(Robertsoniantranslocation,rob；着丝粒融合)：两条近端着丝粒染色体（D组和G组）均在着丝粒处断裂，然后二者的长臂在着丝粒处相接，形成45条染色体的平衡易位携带者。图1-2整臂易位：近端着丝粒染色体与非近端着丝粒染色体之间，或非近端着丝粒染色体之间发生整个臂的交换复杂易位：涉及3条或3条以上染色体的易位易位携带者（需具体分析生育风险）(5)插入(insertion,ins)：易位的一种特殊形式。一条染色体片段插入到另一染色体中正位插入：插入节段的顺序与染色体区带编号方向一致倒位插入：插入节段的顺序与染色体区带编号方向相反(6)环状染色体(ringchromosome,r)：同一染色体两臂断裂后相接(7)双着丝粒染色体(dicentricchromosome,dic):两条染色体断裂后，含着丝粒的节段相接。两个着丝粒可能分别向两极牵引，形成染色体桥(8)等臂染色体(isochromosome，i):染色体的两臂在形态和遗传上均相同。见于同源染色体间发生整臂易位或细胞分裂时染色体着丝粒处发生横裂。1.染色体数目畸变的核型描述：染色体总数，性染色体组成，染色体数目增减异常

47，XY，+21

47，XXY

45，X[10]/46，XX[20](二)人类染色体畸变核型的描述方法①染色体总数②性染色体组成③染色体畸变情况(2)繁式：写明重排染色体号，断裂位点的区带号，完整描述重排染色体区带组成

46，XX，del(1)(pter→q21)46，XY，t(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;5pter→5q31::2q21→2qter)2.染色体结构畸变的核型描述：(1)简式：染色体总数，性染色体组成，染色体结构畸变异常，括号表示染色体重排方式只写明重排染色体号，断裂位点的区带号

46，XX，del(1)(q21)

46，XY，t(2;5)(q21;q31)第六节常见染色体病

涉及较多基因，大部分流产或死产；患者多发畸形，生长发育迟缓，智力低下，有的还有特异的皮肤纹理改变性染色体异常，还将出现内、外生殖器异常或畸形，如：性腺发育不良、第二性征不发育、外生殖器畸形（尿道下裂、阴蒂肥大）、男子女性乳房等绝大多数患者的双亲均正常，少数双亲之一为染色体异常携带者染色体病的一般临床特征图男女均可发病发育迟缓肌张力低下智力低下，缺少抽象思维特殊呆滞面容；伸舌样痴呆特殊皮纹图先天性心脏病：约50%房室联合通道、室缺常无生殖能力30岁脑组织Alzheimer样改变，易患白血病，免疫缺陷短寿：10岁（75-85%），8%>40岁(一)先天愚型(Down’s综合征,21三体)1.临床表现：Trisomy21

游离型(标准型)：占92.5%；47,XX(XY),+21；95%由于卵子发生的减数分裂中，21号染色体不分离，形成了含2条21号染色体的卵细胞2.遗传分型

易位型：占5%；21号染色体不独立存在，而是以易位染色体形式存在。多见D/G及G/G易位，如：46,XX(XY),-14,+t(14q21q)

嵌合型：占2%；46,XX(XY)/47,XX(XY),+2121三体的形成机制77正常14/21平衡易位携带者易位型21三体21单体型(流产)14单体型(流产)易位型14三体男：女=1：3；发育迟缓;肌张力↑重度智力低下；颜面畸形:小眼,眼距宽;耳低位,耳廓畸形;小颌等手握拳3、4指贴掌心；摇椅形足底；先心（如室缺）；羊水过多寿命短，平均70天；>1岁（5-10%）(二)18三体综合征（Edward综合征）95%自然流产(孕10周-出生);

发病率:1/3500-8000;

临床表现：

核型：47,XX(XY),+18(80%)46,XX(XY)/47,XX(XY),+18(10%)83%自然流产(孕10周-出生)；发病率:1/5000-7600颜面畸形：小眼或无眼，眼距宽；唇裂或腭裂多指、趾，足内翻；通贯手，手指弯曲，握拳似18三体先心（室缺）；单脐动脉；腹股沟疝或脐疝5%寿命>6个月(三)13三体综合征(Patau综合征)头皮受损手指弯曲隐睾摇椅足足跟后突，足掌中凸核型：47,XX（XY),+13(四)、5p-综合征生长发育迟缓小头满月脸下颌小、后缩耳低位眼距宽等1/5万核型：46，XX（XY），5p-(五)、PraderWilli与Angelman综合征Prader-Willi综合征父源性缺失生长发育迟缓身材矮小、肥胖手足小智力低下肌张力低下Angelman综合征母源性缺失不合时宜的大笑发育迟缓智力障碍运动及平衡障碍语言发育障碍等UBE3A基因(六)性染色体数目畸变引起的疾病发生机制：配子发生中，X染色体不分离1、先天性睾丸发育不全(Klinefelter综合征)发生率：1/500-1000男性新生儿临床表现：身材瘦长，睾丸小，第二性征发育不全，不育核型：80-90%为47,XXY；10-15%为嵌合型：46,XY/47,XXY或46,XY/48,XXXY。少数为48,XXXY、49,XXXXY及48,XXYYKlinefelter'ssyndrome49,XXXXY2、先天性卵巢发育不全(Turner综合征)99%流产；活婴中的1/2500-5000临床表现：矮小，第二性征发育不良，原发闭经，不孕，面容呆板，蹼颈，肘外翻核型：55%为45,X；少数为45,X/46,XX发生机制：配子发生中，性染色体不分离形成O型配子；75%发生于父方Turnersyndrome发病率为1/9003、XYY综合征超雄身材高大，性格暴躁，有攻击性女性精神病患者中占为4/10004、X三体综合征超雌发病率为1/1000女性新生儿常身材高大，少数不育，智力稍低（70%学习教育障碍）5.脆性X染色体综合征1/1000的男性带有致病基因，20％不发病，实际发病率1/1250～1/13501/3的女性杂合子为轻度智力低下，出现率约1/2000仅次于先天愚形的智力低下性疾病临床表现：智力低下、长脸、方额、头大、耳大、下颌大而突出、嘴大唇厚、巨大睾丸、语言发音障碍、性情孤僻疾病名称染色体区带主要症状发病率Patau综合征13三体颅内腔室单中线伴面部正中缺损、多指、指甲改变、智力发育迟缓1/600-800Edwards综合征18三体紧握拳头、胸骨短、指尖低弓背嵴型、智力发育迟缓1/4000-5000Down综合征21三体张力过低、关节过度伸展、蒙古人脸、智力发育延迟1/5000-7600Turner综合征45，X女性特征少、胸宽、淋巴肉瘤、蹼样颈1/2500女婴Klinefelter综合征47，XXY