药物化学第五章 消化系统药物

第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents止吐药

2肝胆疾病辅助治疗药物433抗溃疡药

31本章主要内容促胃动力药知识点：重点：替丁、拉唑、联苯双酯其他：司琼、匹坦、多潘立酮、莫沙必利、水飞蓟宾、熊去氧胆酸第一节

抗溃疡药Anti-ulcerAgents一、基本医学知识胃的解剖图各种胃溃疡的形态特征临床对抗溃疡药物的要求1.缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2.治愈率高（现已达90%）3.防止复发和并发症4.免除药物的副反应5.价廉易得黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指肠的反馈抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌黏膜的损伤幽门螺杆菌防御因子溃疡非溃疡攻击因子胃溃疡的成因图抗酸药抑酸药黏膜保护药抗微生物药物各类抗胃溃疡药物一、抗酸药二、抑制胃酸分泌药图5-1抗胆碱能药物

H2受体拮抗剂

抗胃泌素药

质子泵抑制剂

发展和化学结构类型在40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。H2受体拮抗剂在20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。

(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体。1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物.p146受体拮抗剂的理性药物设计实例：西咪替丁史克公司的药物化学家Ganellin、Durant药理学家Black爵士

Black爵士由于发现了普萘洛尔及对西咪替丁的贡献，分享了1988年的生理学和医学诺贝尔奖。没有运用定量构效关系研究没有采用分子图形学方法1964-1972-1976基于内源性配基进行结构改造和合理药物设计的经典范例因H1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。第一步：建立有效的生物评价(筛选)方法

当时还没有HTS技术，只得建立一个繁琐的体内评价方法：将组胺灌注到麻醉的大鼠，以刺激胃酸分泌，然后在受试化合物给药前后，测定胃中灌注液的pH值。第二步：先导物的寻找

在其后四年的时间里制备了大约200个化合物都没有显示任何的H2受体拮抗活性。怎么办？生物活性评价方法的进一步优化————更新、更敏感的检测方法得到了第一个先导化合物：Nα-脒基组胺胍基代替氨基>侧链的柔性非常重要高特异性的H2组胺受体竞争性拮抗剂缺陷：人口服活性差都是部分激动剂，只能阻断组胺的结合，不能抑制胃酸分泌相似极性不带电荷非碱性硫脲纯粹的拮抗剂，但活性弱侧链延长至4个拮抗活性提高口服效果差：药代动力学？Or药效学？R给电子基团，c为主R吸电子基团，a为主b的存在比例由环的pKa和溶液pH决定生理温度和pH下：

组胺的咪唑基pKa为5.90，侧链吸电子，a为主

布立马胺的咪唑基pKa为7.25，侧链推电子，c为主假定希望得到的咪唑环形式与组胺的相似，怎么办？

-史克研究组决定增强布立马胺侧链的吸电子作用。硫醚键增加分子柔性，环上甲基有助于构象定向组胺：有激动剂活性无拮抗剂活性

Nα-脒基组胺具有明显阻断作用，但有部分激动作用咪唑环引入甲基，限制侧链的自由旋转，有助于定向结合-药效构象的重要性甲硫咪胺被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”

甲硫咪胺在700名十二指肠溃疡患者中进行了试验，表明能够显著提高治愈率，且能明显减轻症状。史克研究组推测是由甲硫咪胺的硫脲基造成的，继续电子等排替换1976年首先在英国上市（总共12年），成为第一个年销售额超过10亿美元的重磅炸药级别的药物。回到胍基-引入吸电子-降低碱性思考与回顾：在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构生物电子等排原理在药物开发中的应用Me-too&Me-bettera)重磅炸弹：西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美圆/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美圆的药物。b)本品有A、B、C、Z、H等多种晶型。从有机溶剂中可得A型晶，mp.139-144℃，其生物利用度及疗效最佳。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，mp.136-144℃，影响产品质量和疗效。1、咪唑类

西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质显得尤为重要：改造氢键键合的极性基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获得奥美替丁。由于脂溶性提高（分配系数增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间更长，但有H1拮抗副作用。1、咪唑类-奥美替丁2

.呋喃类-咪唑环的突破有效无效鲁匹替丁：用脂水分配系数大的5-取代异胞嘧啶代替雷尼替丁中的二氨基硝基乙烯作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂。3.噻唑类-咪唑环的突破雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁Nizatidine，其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达95%。

硫替丁Tiotidine其拮抗H2受体作用可提高10倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用法莫替丁(Famotidine)

1)噻唑类H2受体拮抗剂的代表药，其氢键键合的极性基团为氨磺酰脒基。是选择性最高和作用最强的首选H2受体拮抗剂。2)无抗雄激素作用，与肝药酶系统的细胞色素P450无相互作用，不影响其他药物经该系统的代谢，故配伍禁忌少。3)能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏综合征。4)法莫替丁有A、B两种晶型。B型晶为短小三菱棒状结晶，表观密度为0.2g/ml，mp.150~160℃，A型晶为长针状结晶，表观密度为0.78g/ml，mp.167~170℃。B型晶的活性和疗效均优于A型晶。A型晶较稳定，在结晶时若处理不当，B型可转变为A型而出现混晶，使产品熔点不稳定，熔距变长。法莫替丁：4.哌啶甲苯类-呋喃类的演化-氧移至环外-长效抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强8倍，作用持续达24h。哌啶甲苯醚类的代表药，具强效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度(90%以上)。罗沙替丁乙酸酯，作用快，用量小、不良反应少，复发率低。组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）H2受体拮抗剂H2受体碱性的芳环结构谷氨酸残基的阴离子连接部分(4原子柔性链、直接连接、构象限制形式)影响几何形状与药效基团的空间定位平面的极性基团氢键1.氢键键合的极性基团常见有效的氢键键合的极性基团如下：这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。1970年瑞典研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经减毒结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2基团用硫醚置换，所得化合物H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现其阻碍人体甲状腺对碘的摄取。进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去。硫代乙酰胺替莫拉唑H-7767二、质子泵抑制剂吡考拉唑1977年合成的吡考拉唑已经没有阻碍碘摄取的副作用。吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上引入3,

5-二甲基和4-甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑(Omeprazole)，其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5-10倍，化学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。作用机制：通过抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶的作用，直接抑制胃酸分泌。奥美拉唑(Omeprazole)前药-不可逆的质子泵抑制剂

Omeprazole的亚砜基具有手性，Omeprazole的S和R两种光学异构体疗效一致。但药物代谢选择性却有所区别。R-(+)-Omeprazole的5位甲基被药物代谢酶CYP2C19羟基化而失活；S-(-)-异构体则主要被同工酶CYP3A4作用。药理研究指出S-(-)-异构体埃索美拉唑（Esomeprazole）的体内清除率大大低于R-(+)-异构体。所以埃索美拉唑的疗效和作用时间都优于Omeprazole。

S-enantiomer(Esomeprozole)

R-enantiomer

奥美拉唑-手性硫雷贝拉唑钠rabeprazolesodium雷贝拉唑钠代谢-非酶途径为主质子泵抑制剂的构效关系第二节止吐药

antiemetics人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍发生食管贲门黏膜裂伤等并发症呕吐的医学知识多种神经递质影响呕吐的对症治疗某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗根据受体选择性的分类：1.

DA受体拮抗剂2.Ach受体拮抗剂3.

H1受体拮抗剂4.

5-HT3受体拮抗剂5.

神经激肽（neurokinin1，NK1）受体拮抗剂

具有抗精神病作用的曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱昂丹司琼格拉司琼帕洛司琼ondansetrogranisetronpalonosetron一、5-HT3受体拮抗剂手性：咔唑环上3位碳具有手性，其R构型的活性较大，临床上使用外消旋体。合成：昂丹司琼

托烷司琼阿洛司琼阿扎司琼

tropisetron

alosetron

azasetron托烷司琼：第二代5-HT3受体拮抗剂，更近似5-HT结构，故抑制活性更强。具有抑制外周和中枢神经系统中5-HT3受体的双重作用。5-HT3受体拮抗剂的构效关系二、NK1受体拮抗剂

神经激肽（neurokinin，NK）家族：P物质（substanceP，SP）、神经激肽A和神经激肽B。SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即NK1受体、NK2受体、NK3受体。

SP兴奋NK1受体：恶心、呕吐。

NK1受体拮抗剂：阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。卡索匹坦casopitant

贝非匹坦befetupitant奈妥匹坦netupitant马罗匹坦maropitant维替匹坦vestipitant阿瑞匹坦aprepitantCYP3A4的中度抑制剂，CYP2C9的诱导剂福沙吡坦(阿瑞匹坦前药，提高水溶性)第三节促胃动力药

prokinetics一、多巴胺D2受体拮抗剂(DopamineD2ReceptorAntagonists)甲氧氯普胺Metoclopramide1.临床上所使用的第一个胃动力药，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，但无局部麻醉和抗心率失常的作用。2.中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用，故具有促动力作用和止吐作用。3.本品有中枢神经系统的副作用(锥体外系症状)，常见嗜睡和倦怠。

多潘立酮domperidone

1.作用较强的外周D2受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。2.极性较大，不能透过血脑屏障，故较少甲氧氯普胺的锥体外系症状。3.CYP3A4酶抑制剂：与唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂合用时，本品血药浓度增加。4.抗酸剂及抑制胃酸分泌药物会降低本品的口服生物利用度，不宜合用。5.与抗胆碱药物合用会拮抗本品治疗消化不良的作用。1.苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D2受体阻断和Ach酯酶抑制双重活性。通过对D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。2.无锥体外系反应。3.主要经肝脏黄素单氧化酶途径代谢。故与P450(CYP3A4)药物相互作用小，可合用。盐酸伊托必利莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4酶代谢。主要代谢产物脱-4-氟-苄基莫沙必利具有5-HT3受体拮抗作用。莫沙必利mosapride

二、5-HT4受体激动剂（5-HT4receptorantagonist）强效选择性兴奋肠肌间神经丛的5-HT4受体，刺激乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少椎体外系副作用。第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases一、肝病辅助治疗药-保肝药(治标不治本)1.肝脏病变病毒、细菌、原虫等病原体感染、因毒素、化学药物的损害、遗传基因缺陷所致代谢障碍、自身免疫抗体反应异常2.导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变联苯双酯bifendate

降低丙氨酸氨基转移酶；增强肝脏解毒功能；减轻肝脏病理损伤，促进肝细胞再生。用于治疗迁延性肝炎及长期SGPT异常患者双环醇bicyclol

保护肝细胞核DNA免受损伤；减少细胞凋亡；清除自由基，从而维持生物膜稳定性。用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高

联苯双酯Bifendate刘耕陶院士用现代药学方法研究中药五味子的基础上得到治疗肝炎的药物。五味子蜜丸和粉剂：中医常用的滋补强壮药，在20世纪70年代初，发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用，能改善患者的症状。五味子水煎剂无效，果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效。

“五仁醇”片剂上市，五味子仁的乙醇提取物制成，用于临床治疗慢性肝炎，确有降谷丙转氨酶的作用。化学研究五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分，均为木脂素类似物。甲素乙素丙素醇甲1.五味子甲素无效，其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低，五味子乙素含量最高。2.在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占0.08%。3.确证了五味子丙素的结构为五味子丙素a体，不是最初认定的结构，后命名为五味子丙素γ体的结构，进行药理研究。4.五味子丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究，把全合成中得的中间体和类似物共31个，进行初步的药理研究。有16个化合物表现出肯定的降酶活性，苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个。5.选择中间体联苯双酯及二苯乙烯作了进一步的研究。6.联苯双酯发展为保肝药物，化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒性，尽管生物活性不是最高，于八十年代初在我国上市，供临床使用。

五味子丙素a体五味子丙素γ体197019751980198519901995载入中国药典开始研究五味子临床试用合成Bifendate并发现该化合物的保肝作用研制滴丸成功上市研究开发历程联苯双酯的合成

联苯双酯的代谢

双环醇（bicyclol）——我国第一个拥有自主知识产权的国家一类抗肝炎新药。本品的极性较联苯双