药剂学课件：第十四章 气雾剂、喷雾剂与粉雾剂

第十四章气雾剂、喷雾剂与粉雾剂

本章内容：概述气雾剂喷雾剂粉雾剂掌握：气雾剂的含义、分类、特点；影响药物在呼吸系统分布的因素；抛射剂与附加剂的选用。熟悉：气雾剂的特点、制备工艺了解：了解气雾剂的阀门系统与质量控制。了解喷雾剂与吸入粉雾剂。知识目标

气雾剂、喷雾剂和粉雾剂是指一种或一种以上药物，经特殊的给药装置给药后，药物进入呼吸道深部，腔道粘膜或皮肤等体表发挥全身或局部作用的一种给药系统。第一节概述区别aerosols：借助抛射剂产生的压力sprays：借助手动机械泵powderaerosols：借适宜装置由患者主动吸入气雾剂（aerosols）喷雾剂（sprays）粉雾剂（powderaerosols）研究热点及产品近年来药剂学研究热点，研究的药物包括局部治疗药、抗生素、抗病毒、抗肿瘤、蛋白质与多肽药–

局部治疗药——云南白药气雾剂止痛–

降钙素鼻腔喷雾剂——治疗骨质疏松–

布地奈德鼻腔喷雾剂——过敏性鼻炎–

沙丁醇胺气雾剂——支气管哮喘–

胰岛素气雾剂、喷雾剂及粉末吸入剂–

疫苗和其他生物制品——鼻腔喷雾一、肺部吸入特征一、肺部吸入特征肺部吸收——吸收速度快，不亚于静脉注射肺泡肺泡：3-4亿个，40µm大，肺总表面积达100m2，体表的25倍肺泡上的毛细血管：致密、肺泡表面到毛细血管内距离大约为1µm肺部的结构有利于药物的吸收巨大的可供吸收的表面积，总吸收面积70-100m2，为体表面积的25倍；肺泡囊壁薄，紧靠丰富的毛细血管网，从肺泡表面到毛细血管的转运距离极短(0.5-1um)。肺部的酶活性较胃肠道低pH适宜，胃肠道难以吸收大分子药物可在肺部吸收直接入血，可避开首过效应一、肺部吸入的特点PM2.5三、气雾剂的肺部吸收肺部吸收：吸收速度快→速效影响吸收的因素：呼吸的气流微粒的大小药物的性质a.吸收表面积大;b.丰富的毛细血管c.肺泡表面到毛细血管的转运距离短沉积率与呼吸量成正比，而与呼吸频率呈反比。通常缓慢而长时间的吸气可获得较大的肺泡沉积率。较粗——吸收少且慢；太细——肺沉积率低；较好——一般在0.5-5µm

分子量——小分子药物吸收快；脂溶性——LogP较大的药物吸收迅速；吸湿性——吸湿性大妨碍药物吸收溶解性——在呼吸系统有适当溶解度的药物吸收较好

2010药典规定应控制在10μm以下，大多数应小于5μm。制剂的性质制剂处方组成、给药装置结构直接影响药物雾滴或粒子的大小，性质以及粒子的喷出速度；粒子喷出的初速度对药物粒子的停留部位影响很大问题：如何解决？影响药物分布吸收的其他因素—选择适宜的抛射剂和用量，加入适宜附加剂，设计合理的给药装置组成2概述1制备3质量评价4第二节气雾剂一、概述气雾剂指含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂。使用时借抛射剂的压力将内容物定量或非定量地喷出，药物喷出多为雾状气溶胶，其雾滴一般小于50μm。气雾剂可在呼吸道、皮肤或其他腔道起局部和全身作用。（一）气雾剂的特点

1.优点速效、定位——药物可直接到达作用部位或吸收部位，起效快，如异丙肾上腺素气雾剂吸入后1-2min即可起平喘作用；提高稳定性——药物置于密封容器，可保持药物清洁无菌，可隔绝空气、水分、光线；使用方便——一揿即可给药，无需饮水，有助于提高病人顺应性（一）气雾剂的特点

提高生物利用度——不通过胃肠道吸收，避免胃肠道不适，防止药物在胃肠道的降解和肝脏首过效应给药剂量准确——有定量阀气雾剂对创面的机械刺激性小——外用可在皮肤上形成均匀薄膜，减少常规制剂的机械刺激2.缺点生产成本高——需耐压容器、阀门系统和特殊生产设备抛射剂具有高度的挥发性，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激心脏病患者不适宜氟氯烷烃抛射剂在一定浓度对心脏有致敏性，造成心律失常。具有内压，预热或撞击后易发生爆炸抛射剂发生泄漏可导致失效肺部吸收干扰因素多，吸收不完全。（二）气雾剂的分类1．按分散系统分类2．按处方组成分类3．按医疗用途分类①溶液型气雾剂

指药物（固体或液体）溶于抛射剂中，形成均匀溶液，喷出后抛射剂挥发，药物以固体或液体微粒状态达到作用部位。②混悬型气雾剂

指药物（固体）以微粒状态分散在抛射剂中，形成的非均相分散体（混悬液），以固体微粒状态达到作用部位。③乳剂型气雾剂

指药物水溶液与抛射剂按一定比例混合形成的非均相分散体（O/W或W/O型乳剂）O/W型乳剂以泡沫状喷出，W/O型乳剂喷出时形成液流。1、按分散系统分类2、按处方组成分类①二相气雾剂（溶液型）在容器内存在着气体和液体两相气相是抛射剂所产生的气体；液相为药物溶于抛射剂中所形成的溶液。②三相气雾剂②三相气雾剂（混悬型和乳剂型）混悬型：固体药物混悬在抛射剂中，形成气-液-固三相。气相：抛射剂所产生的气体；液相：抛射剂；固相：不溶性药物粒子乳剂型：药物水溶液与抛射剂形成O/W型或W/O型乳剂，形成气-液-液三相。气相：抛射剂所产生的气体；液相：抛射剂；液相：液体药物，不溶于抛射剂；O/W型乳剂以泡沫状态喷出W/O型乳剂以液流状态喷出①呼吸道吸入用气雾剂吸入气雾剂系指药物分散成微粒或雾滴经呼吸道吸入肺部的制剂。局部或全身作用。②皮肤与粘膜用气雾剂（外用）应无刺激性，局部治疗作用皮肤用气雾剂：保护创面、清洁消毒、局部麻醉及止血等作用。阴道粘膜用气雾剂：治疗微生物、寄生虫等引起的阴道炎症。3、按医疗用途分类③空间消毒与杀虫用气雾剂主要用于杀虫、驱蚊及室内空气消毒。3、按医疗用途分类药物和附加剂耐压容器阀门系统二、气雾剂的组成抛射剂propellants（一）抛射剂工作原理：液化气体处于一种高压状态，一旦阀门开放，压力突然降低，急剧气化，将药物分散成微粒，通过阀门喷射成雾状，到达作用或吸收部位。定义：为气雾剂提供动力，可兼作药物溶剂。种类：液化气体与压缩气体。二、气雾剂的组成理想的抛射剂二、气雾剂的组成应无毒、无致敏反应和刺激性；惰性，不与药物等发生反应；不易燃烧、不易爆炸；无色、无臭、无味；价格便宜，便于大规模生产。在常温下的蒸气压应大于大气压。1、氟氯烷烃类（CFCs,又称氟立昂Freon)地位：最常用，各国药典均有收载性能：常温下蒸汽压大小适当；化学性能稳定；不易燃；无味无臭常用品种（中国药典收载）–F11（三氯一氟甲烷）–F12（二氯二氟甲烷）–F114（二氯四氟乙烷）二、气雾剂的组成缺点：受紫外线照射时可分解出高活性的元素氯，与臭氧反应而破坏臭氧层氢氟烷烃类（HFA）二、气雾剂的组成SFDA在2006年6月22日作出规定：–

自2007年7月1日起停止使用CFCs作为生产外用气雾剂的药用辅料，–

2010年1月1日起停止使用CFCs作为生产吸人式气雾剂的药用辅料。2.氢氟烷烃类氢氟烷烃类（hydrofluoroalkane,HFA）目前被认为最合适的氟里昂替代品–不含氯，不破坏大气臭氧层，对全球气候变暖的影响明显低于氟氯烷烃–

在人体内残留少，毒性小–1996年第一个以HFA为抛射剂的沙丁胺醇定量气雾剂在欧洲获准上市。目前，FDA注册的新型抛射剂有四氟乙烷（HFA-134a）、七氟丙烷（HFA-227ea）及二甲醚（DME）新型氢氟烷烃与氟里昂性质比较p310以HFA替代CFCs需注意由于HFA与CFCs的蒸气压、沸点、溶解性等性质均有差别，以HFA替代CFCs作抛射剂时，需对新制剂的体内分布、代谢、安全性和有效性重新评估3、二甲醚（DME）常温常压下为无色气体或压缩液体，具轻微醚香味气体易燃性，但与不燃性物质混合可得不燃性物质——可用做替代氟利昂的新型抛射剂对极性和非极性物质的高度溶解性，具有抛射剂和溶剂双重功能二、气雾剂的组成4、碳氢化合物：品种：丙烷、正丁烷、异丁烷等最大的优点：无环保问题最大的缺点：易燃易爆，不宜单独使用二、气雾剂的组成

我国基本不用5、压缩气体：品种：二氧化碳、氮气和一氧化氮等二、气雾剂的组成最大的优点：性质稳定，不与药物发生反应，不燃烧最大的缺点：液化后的沸点较低，常温时蒸气压过高，对容器耐压性能要求高（需小钢球包装）。拓展：抛射剂用量

溶液型：20-70％，根据所需粒径调节用量（1-5µm,用量多；50-200µm,6-10%)混悬型：腔道给药(30-45%）；吸入给药（99％）乳剂型：8-10％，甚至25％喷射能力取决于抛射剂用量及自身蒸汽压抛射剂对气雾剂性能的影响：种类：种类不同，蒸汽压不同，喷射能力不同，喷出液滴的粗细不同用量：用量越大，蒸汽压越高，喷射能力越强，喷出的液滴就越细药物：液态、固态附加剂：根据气雾剂类型选择适宜附加剂，使药物稳定、安全、有效。常用的附加剂有潜溶剂、乳化剂、助悬剂、抗氧剂、防腐剂等。混悬型气雾剂有时需加入固体润湿剂如滑石粉等；加入表面活性剂等作为助悬剂、分散剂、稳定剂乳剂型气雾剂需加入乳化剂（二）药物与附加剂要求：不与药物和抛射剂起作用，有一定耐压安全系数和冲击耐力（三）、耐压容器玻璃容器：化学性质稳定,耐压和耐撞击性差,需外搪塑料防护层，应用较广泛金属容器(铝,不锈钢等)：耐压性强,但易与药液起作用,需内涂聚乙烯或环氧树脂等,应用不如玻璃容器广泛塑料容器：具有良好的抗撞击性和抗腐蚀性。但本身通透性较高，其添加剂可能会影响药物的稳定性。（四）阀门系统

封帽阀杆(轴芯)内孔膨胀室橡胶封圈弹簧定量杯(室)浸入管推动钮引液槽一般阀门系统定量阀门系统：供定量吸入用泡沫阀门系统：供腔道或皮肤等外用阀门系统

装配好的阀门系统三、气雾剂的制备（一）气雾剂的处方设计1、溶液型气雾剂可利用抛射剂作溶剂，必要时可加入适量乙醇、丙二醇或聚乙二醇等作潜溶剂，使药物和抛射剂混溶成均相溶液。

药物溶剂于系统中溶剂乙醇、甘油、水、增溶剂（表面活性剂）抗氧剂维生素C

香料芳香油抛射剂F12等

局部应用的溶液型气雾剂除上述组成外,还可加入防腐剂，如羟苯甲酯、丙酯等。溶液型气雾剂处方一般组成：2、混悬剂气雾剂将不溶于抛射剂的药物以细微粒状分散于抛射剂中形成的非均相体系常需加入表面活性剂物质作为润湿剂、分散剂和助悬剂，以便分散均匀并稳定三、气雾剂的制备3、乳剂型气雾剂（泡沫型）药物若不溶于水或在水中不稳定时，可将药物溶于甘油、丙二醇类溶剂中，加入互不溶抛射剂溶液，还需加入适当的乳化剂。若抛射剂为分散相时，可喷出较稳定的泡沫；若抛射剂为连续相时，则泡沫易破坏成液流。气雾剂中还可加入抗氧剂，以增加药物的稳定性；在加防腐剂时，应注意防腐剂本身的药理作用。三、气雾剂的制备

药物溶解于脂肪酸、植物油、甘油乳化剂脂肪酸皂等表面活性剂其它附加剂柔软剂、润滑剂、防腐剂、香料等抛射剂F12等乳剂型气雾剂处方一般组成：4.制备工艺容器和阀门的处理与装配药物的配制与分装填充抛射剂质量检查包装成品避菌环境下配制a.压灌法:操作压力68.65-105.975kPa。设备简单，损耗少，无需低温；但速度慢，成品压力变化较大b.冷灌法：药液(-20℃),抛射剂(低于沸点5℃以上）。速度快，对阀门无影响，成品压力稳定a.玻璃搪瓷:洗净烘干，预热120-130℃，沾塑料黏液，倒置，150-170℃，15min。b.阀门：橡胶(75％乙醇，24h),塑料和尼龙(95％乙醇),不锈钢(1-3%碱液,10-30min,水洗,95％乙醇)1.

容器、阀门系统的处理与装配洗涤→干燥→玻瓶搪塑→灭菌消毒→阀门系统处理→装配

以防万一爆瓶不致玻片飞溅玻瓶洗净，预热至120~130℃，趁热浸入塑料粘浆中，使瓶颈以下粘附一层塑料浆液，倒置，在150~170℃烘干15min，备用阀门系统中橡胶制品在75%乙醇中浸泡24小时；塑料、尼龙洗净在95%乙醇中备用；不锈钢弹簧在1~3%碱液中煮沸10~30分钟，水洗涤数次，浸泡在95%乙醇中备用。配制溶液型气雾剂：应制成澄明药液；混悬型气雾剂：应将药物微粉化并保持干燥状态；乳剂型气雾剂：应制成稳定的乳剂。分装将配制好的合格的药物分散系统，定量分装在已准备好的容器内，安装阀门，扎紧封帽。2.药物的配制与分装1)压灌法：药物溶液（水溶液或醇溶液）室温下灌入容器阀门装上并扎紧压装机压入定量的抛射剂。

特点：设备简单、不需低温操作，抛射剂损耗少，速度慢，成品压力不稳定

压灌法冷压法3.抛射剂的填充2)冷灌法：

药液冷却至-20ºC左右抛射剂冷却至沸点以下5ºC

特点：速度快，成品压力稳定。但需致冷设备，抛射剂易损失，含水不宜。灌入容器立即将阀门装上并扎紧半自动灌封机全自动灌封机安全、漏气检查；每瓶总揿次与每揿主药含量；雾滴（粒）分布；喷射速率和喷出总量；无菌检查；微生物限度。四、气雾剂的质量评定处方举例【实例：盐酸异丙肾上腺素气雾剂】处方：盐酸异丙肾上腺素2.5gAPIVc1g抗氧剂乙醇296.5g潜溶剂

F12适量制成1000g抛射剂注：溶液型气雾剂，用于治疗哮喘和支气管炎教材处方例溴化异丙托品气雾剂（溶液型气雾剂）溴化异丙托品无水乙醇柠檬酸HFA-134a（四氟乙烷）蒸馏水沙丁胺醇气雾剂（混悬型）沙丁胺醇磷脂

Myri-52HFA-134a第三节喷雾剂一、概述喷雾剂

系指不含抛射剂，借助手动泵的压力等将内容物以雾状等形态喷出的制剂。特点：

局部应用为主，雾滴较粗，不是加压包装，制备方便，成本低由于喷雾剂的雾粒粒径较大，不适用于肺部吸入，多用于舌下、鼻腔粘膜给药。物态：溶液、乳液、混悬液、凝胶液喷雾剂分类按给药途径分为吸入、非吸入及外用喷雾剂按给药定量与否分为定量和非定量喷雾剂按使用方法分为单剂量和多剂量喷雾剂按分散系统分为溶液型、乳剂型和混悬型喷雾剂二、喷雾剂的装置两种类型：机械装置、电子装置两个部分：手动泵、容器标准配件：用螺纹口相互密封配合，有互换性，可组合出不同规格，可定制，选择余地大，应用方便给药途径：口腔、喉部、鼻腔、体表喷雾形式：喷雾、射流给药剂量：单剂量、多剂量物态：溶液、乳液、混悬液、凝胶等规格：喷嘴/旋转/记数/倒置/除菌塑料瓶：不透明、白色、质轻、强度高、易携带玻璃瓶：透明、棕色、强度低安瓿：临用前打开，装上安瓿泵，即可喷雾给药三、喷雾剂的处方设计溶液型：澄清的药液乳剂型：乳滴分散均匀混悬型：药物颗粒分散均匀，稳定凝胶型：喷射均匀，药物在用药部位滞留，释放速度适当处方举例：莫米松糠酸酯喷雾剂处方：莫米松糠酸酯3gTween80适量水（含防腐剂和增稠剂）适量适应症：用于治疗季节性鼻炎和常年性鼻炎，对过敏性鼻炎有预防作用。四、制备工艺及质量控制制备工艺：配制与溶液剂基本相同，分装后，装手动泵注意事项：一般避菌操作；用具、容器须清洁、消毒；用于烧伤、创伤或溃疡时须无菌操作；用具、容器须清洁、灭菌特殊规定：烧伤、创伤或溃疡用喷雾剂要进行无菌检查第四节粉雾剂粉雾剂是一种或一种以上的药物粉末，装填于特殊的给药装置，以干粉形式将药物喷雾于给药部位，发挥全身或局部作用的一种给药系统。由患者主动吸入具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。分为吸入型粉雾剂和非吸入型粉雾剂。粉雾剂优点不受定量