pgc-1基因家族研究进展

pgc-1基因家族研究进展

通过联合激励因子或共同抑制因子，旋转因子的旋转调节功能是由联合激励因子或共同抑制因子的组合实现的。当转录因子以序列特异性的方式结合到DNA上时,由于缺乏染色体修饰、DNA解链和招募RNA聚合酶II的酶促活性,它并不能单独启动基因表达的发生,而启动这一生化反应的往往是一些共同调节因子,它们通常以蛋白复合物的形式存在于细胞核内,在细胞信号作用下和转录因子结合,启动基因的转录表达。迄今为止,对于大多数生物过程的转录调控仍集中在对转录因子数目和活性变化的研究上,虽然这的确是转录调控的主要模式,但我们也清楚的看到,转录共同激活蛋白有着比转录因子本身更高的被调控性,事实上,它们才可能是激素调节和信号传导途径的主要调控对象。近年来已陆续发现了好几种重要的共同激活因子,PGC-1α就是其中的一个典型代表。该因子最初是在研究脂肪细胞系的调控机制,特别是白色和褐色脂肪分化通路时发现的,此后一系列的研究表明它在能量动态平衡、线粒体氧化代谢、产热调控以及糖脂代谢等重要生理活动中发挥着巨大作用。一、pgc-1基因家族在n端的转录作用PGC-1α是PGC-1家族的第一个成员,它最初被鉴定为一个能与核受体PPARγ共同作用的含798个氨基酸的蛋白。到目前为止,PGC-1α和它的同源蛋白PGC-1β以及PRC(PGC-1-relatedcoactivator)陆续被发现,构成了一个小的共同激活因子家族(图1)。这些蛋白的N端和C端具有高度同源性且高度保守,N端含有一个转录激活区和一个LXXLL指针序列,后者负责与核激素受体相互作用;C端含有一个RNA结合指针序列(RMM)和一个富含丝氨酸、精氨酸的RS区。其中PGC-1β与PGC-1α的同源性最高,包括N端转录激活区(40%)、中心调节区(35%)和C端RNA结合指针序列(48%);PRC与PGC-1α的同源性相对较少,但也包括了转录激活区和RNA结合位点。由此可见,PGC-1基因家族的特点是在同一个分子中同时含有转录激活区和RNA加工的指针序列,这在其他共同激活因子中是极其罕见的(图1A,图1B)。PGC-1α自身结构上的功能序列与DNA或转录因子结合,发挥强大的转录功能。虽然在PGC-1α的一级结构中未发现编码组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性序列,但它能在N端区结合许多含HAT的蛋白,包括CBP、p300和SRC-1,通过这些蛋白乙酰化组蛋白来改变染色质结构,从而招募其它因子来活化基因表达。另外,在PGC-1α的C端的RNA结合位点和富含丝氨酸、精氨酸的RS区,停泊着蛋白环绕组成的TRAP/DRIP调节复合物,主要参与调节转录中mRNA前体的剪切。PGC-1α转录复合物还可以去除蛋白抑制因子,如组蛋白脱乙酰酶和小异源二聚体(SHP),从而扩大基因转录(图1C)。二、非核受体家族成员间的相互作用PGC-1α自身结构特点赋予它一个重要特征,就是信号诱导的特异性,主要表现在PGC-1α能与许多不同的转录因子结合(表1),在不同组织和生物反应过程中发挥多样的功能。PGC-1α能结合并共同激活许多核受体家族成员,包括受体依赖型激活,如PGC-1α与ER的共同激活,及非受体依赖型激活,如PGC-1α和PPARγ的相互作用;PGC-1α也能和非核受体家族成员结合发挥作用,例如和SREBP、FOXO1及Sox9的相互作用。表1总结了所有能与PGC-1α共同作用的转录因子,它们和PGC-1α的特异性相互作用代表了PGC-1α生物学调节功能的特异性和多样性。这些转录因子往往停泊在PGC-1α的N端转录激活区和C端RMM、RS区之间,发挥其与PGC-1α的共转录功能。不仅如此,PGC-1α的三个LXXLL指针序列也被用来结合许多的核受体转录因子。三、其它组织中蛋白表达PGC-1α的另一个重要特征是组织表达的特异性,PGC-1αmRNA主要存在于高能量需求且富含线粒体的组织如心脏、骨骼肌、褐色脂肪组织(BAT)、脑、肝、肾等,其它组织则表达较少或几无表达。hPGC-1α在心脏、骨骼肌、肾和肝脏中表达丰度很高,在脑、肺、小肠、结肠和胸腺中只有很少量的表达,而在脾、胎盘和外周白细胞中未见表达。mPGC-1α在褐色脂肪组织、心脏、肾脏和脑中高表达,在白色脂肪组织(WAT)、肺、睾丸和脾中表达丰度很低,用Northernblot检测不出来。总之,在氧化代谢活跃的器官和组织中,PGC-1α的表达量比较高,说明PGC-1α与机体的能量代谢有着密不可分的联系。四、非颤性体非线性物质的降解PGC-1α的组织表达和信号诱导特异性,使其有别于其他已知的核受体辅助活化因子,决定了它第三个重要特征,即生理学功能上的组织特异性和多样性。研究表明,PGC-1α在褐色脂肪组织的适应性产热,肝糖异生和生酮作用,及慢快肌转换等生理过程中发挥重大的调节作用(图2)。PGC-1α生物学功能的主要特征就是刺激线粒体的生物合成以及在不同组织中增强氧化代谢能力,下面将具体介绍PGC-1α在不同组织中的生物学功能。1.PGC-1α在脂肪组织中的生物学功能(1)调控适应性产热和刺激线粒体的生物合成PGC-1α最初被发现为一种寒冷导致适应性产热的转录共同激活因子。适应性产热指的是寒冷和饮食改变等环境刺激下,机体能量以散热的形式消耗的一种生理过程。BAT和骨骼肌是适应性产热的两个主要场所。小型哺乳动物有显著的褐色脂肪组织,而大型哺乳动物包括人几乎没有BAT,但它们的WAT中可能存在褐色脂肪细胞。WAT的生理功能是储存能量,而BAT的生理功能为消耗能量,且大部分以热量的形式散发掉,其中超过60%的热量来自非颤抖性适应性产热。BAT富含甘油三酯和线粒体,且特异表达解偶联蛋白-1(UCP-1)。肾上腺素和甲状腺激素能直接激发BAT产热。UCP-1在冷诱导的产热过程中是必需的,几种活化的核激素受体在UCP-1基因的表达中起重要作用,这些受体包括甲状腺激素受体(TR)、视黄酸受体(RAR)、PPAR-α。尽管UCP-1的肾上腺素能诱导效应已研究得很深入,但对这其中涉及到的转录因子却一无所知。PGC-1α能强烈地共同激活以上几种结合于UCP-1增强子上的核受体,从而提高UCP-1的表达,UCP1通过消除质子梯度解偶联氧化磷酸化,增加热量的产生,从而显著提高能量代谢。PGC-1α在适应性产热中的关键调节作用被实验进一步证明,与正常小鼠相比,降低PGC-1α表达的小鼠不能耐受寒冷,在寒冷环境(4°C)中无法维持体温。线粒体增殖活动的加强是适应性产热的重要组成部分,特别是对BAT和骨骼肌而言,包括刺激线粒体的生物合成,增加脂肪酸氧化及解偶联氧化磷酸化。在寒冷刺激下,交感神经系统的β3肾上腺素受体/cAMP信号通路被激活,从而促使PGC-1α表达上调。PGC-1α是NRF系统的重要效应物(图3),它上调核呼吸因子NRF1和NRF2的表达,最终引起一系列核编码的线粒体和呼吸链基因的上调表达,包括线粒体转录因子A(mtTFA)、β-ATP合成酶、细胞色素C及细胞色素C氧化酶IV亚基等。mtTFA转运到线粒体后,通过促进粒体DNA复制和基因表达来刺激线粒体的生物合成。由此可见,PGC-1α使环境和激素的刺激与线粒体的增殖呼吸作用联系起来,以及时满足器官能量或产热需求的改变。(2)PGC-1α和脂肪细胞的分化PPARγ在BAT的分化及其特异性基因的表达中起重要作用。当PPARγ被一种人工合成的抗糖尿病配体thiazolidinediones激活时,它能促使BAT的前体细胞发生分化,导致大鼠BAT过度生长。而且,PPARγ敲除小鼠缺少BAT,说明PPARγ对该组织的形成是必需的。这些数据充分说明了PPARγ在BAT分化中的重要性,但单凭一个因子不足以决定脂肪细胞是分化成白色的还是褐色的。所以很可能存在一个特异性的共同作用因子来放大和调节PPARγ在BAT中的作用,导致产热基因的激活,从而决定细胞类型。研究表明,PGC-1α可能是决定BAT分化的关键调节因子。PGC-1α在WAT中表达量很低,而在BAT中丰度很高,是目前唯一能在非BAT细胞系中强烈激活UCP-1增强子的蛋白;把PGC-1α引入WAT中,就能诱导内源性的UCP-1基因的表达和线粒体的增殖,这两者都是