中医干预非酒精性脂肪性肝炎病证结合临床治疗方案的有效性及安全性评价

中医干预非酒精性脂肪性肝炎病证结合临床治疗方案的有效性及安全性评价

非酒精肝炎（nafd）包括单一肝脏（非酒精肝炎（naf）、脂肪性肝炎（nol）和武克肝炎（nic）。研究发现,NASH是隐源性肝硬化的重要原因之一,其预后不佳,约30%~40%的NASH合并进展性肝纤维化,10%~15%并发肝硬化［2］,3%进展至最终的肝衰竭［3］。现代医学治疗NASH尚无针对性的特效药物［4］。作为NASH的药物治疗途径之一,中医药对NASH的防治具有一定的优势［5，6］。本研究采用前瞻性、多中心、分层随机、平行对照的临床试验设计方法,对中医干预NASH病证结合临床治疗方案的有效性及安全性进行综合评价。般资料及治疗方案1诊断标准西医诊断标准参照中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年2月修定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中NASH的诊断要点［1］;中医证候诊断标准参考《中医消化病诊疗指南》［7］、《中药新药临床研究指导原则》［8］及《中医内科学》［9］。主症:胁肋胀满或疼痛;胁肋刺痛;右胁下痞块;上腹胀满;面色晦滞;倦怠乏力。次症:体态丰腴;食欲不振;胸闷;面色萎黄;恶心欲吐;身目发黄。舌脉:舌淡或舌红黯边有瘀斑,苔白腻或苔黄腻;脉细弱或脉弦滑。具备至少主症4项,加次症4项者,参考舌脉即可诊断。2纳入及排除标准纳入标准:门诊或住院病例,经CT确诊为NASH;年龄18~65岁;试验前2周内未接受同类药品治疗者;自愿参加本研究,签署知情同意书。排除标准:哺乳、妊娠期或正准备妊娠的妇女;过敏体质及对本研究药物已知成分或其他药物过敏者;合并有心血管、脑血管、肾、胆和造血系统等严重原发性疾病及糖尿病、精神病患者;2周内服用过与治疗本病疗效有关的其他药物或疗法者;目前参加其他临床试验的患者;合并妊娠急性脂肪肝、脑病脂肪肝综合征、类脂质沉积病、局灶性脂肪肝、肝脂肪类肿瘤,丙肝引起的脂肪肝等患者;有饮酒史,饮酒折合乙醇量男性每周≥140g,女性每周≥70g。3一般资料全部病例来源于2009年3月—2011年11月北京中医药大学东方医院(60例)、中国中医科学院广安门医院(40例)、首都医科大学北京中医医院(34例)及北京中医药大学东直门医院(70例)4家医院消化内科连续纳入的患者。采用多中心、分层随机、平行对照、盲法评价、优效性试验研究方案。试验方案通过北京中医药大学东方医院临床研究伦理委员会(200812313)审查,课题负责人负责全部临床试验数据的真实性。所有数据由南京中医药大学附属医院进行第三方数据管理,数据库导出后由南京中医药大学附属医院数据管理中心负责统计。本研究采用区组随机方法,共纳入符合NASH诊断的患者204例,剔除3例,其中试验组2例,对照组1例;脱落25例,其中试验组12例,对照组13例。符合纳入排除标准,至少服药1次并有至少1次疗效评价者,进行意向性分析,共201例,分为试验组及对照组,符合方案并随访完整的共176例。两组患者在性别、职业、病史、药物治疗史、ALT水平、肝脾CT比值、临床症状体征评分等方面差异无统计学意义(P>0.05),两组基线资料基本一致(表1)。4治疗方案4.1药物干预治疗试验组以健脾疏肝方(绞股兰10g郁金10g炒白术15g茯苓15g泽泻20g水飞蓟15g草决明10g丹参30g白芥子10g生山楂15g)为基础方,肝气郁结明显者加柴胡10g,枳壳10g;肝肾亏虚者加生首乌15g,枸杞子15g。水煎服,200mL/次,2次/日,共3个月;对照组给予易善复(多烯磷脂酰胆碱胶囊)2粒(共456mg)/次,3次/日,共3个月。治疗结束后,有效病例随访3个月。4.2饮食、运动干预治疗指导患者合理饮食、运动,并制定饮食、运动观察表,嘱患者每周如实反映并记录自己的饮食、运动情况。4.2.1运动治疗方案根据患者肥胖程度、脂肪肝严重程度制定［10］。运动应以低强度、长时间有氧运动为主,每周3~5次,每次至少60min。4.2.2饮食治疗方案饮食治疗指导原则参考蔡东联有关脂肪肝的营养治疗［11］,给予高蛋白、适量能量、适量脂肪、低碳水化合物及充足维生素,并注意戒酒及少吃刺激性食物。5观察指标与方法对患者入组前、治疗1个月、治疗3个月及随访3个月时的肝脏酶学(ALT水平)、临床证候积分进行观察;对患者入组前、治疗结束时的腹部CT(肝/脾CT比值)及安全性指标(血、尿、便常规,肾功能,心电图)进行观察。如有异常则在1周内复查。6疗效评定标准6.1肝脏酶学疗效评价［2］复常:ALT水平恢复正常;显效:ALT水平下降>50%;有效:ALT水平下降30%~50%;无效:ALT水平下降<30%。6.2腹部CT疗效评价［2］痊愈:肝脏形态及实质恢复正常;显效:减少2个级别,从重度恢复为轻度;有效:减少1个级别,从重度恢复为中度,从中度恢复为轻度;无效:CT无改善。6.3中医证候疗效评价参照《中药新药临床研究指导原则》［8］的疗效评定标准,采用尼莫地平法计算。疗效指数(%)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。所有症状都分为无、轻、中、重4级,主证分别记为0、2、4、6分,次证分别记为0、1、2、3分,舌脉不计分。临床痊愈:症状、体征消失或基本消失,证候积分减少>95%;显效:症状、体征明显改善,证候积分减少70%~95%;有效:症状、体征均有好转,证候积分减少30%~69%;无效:症状、体征均无明显好转,甚或加重,证候积分减少<30%。7安全性评价记录所有的不良反应,并进行相关性分析,如对肝、肾功能,心电图及血、尿、便等的影响。若患者治疗过程中转氨酶升高至正常5倍以上,则终止方案治疗,进行保肝药物治疗。8统计学方法采用SAS9.13软件进行数据统计,全局评价指标、主要疗效指标采用PP分析和ITT分析,多中心计数资料采用CMH法,计量资料采用方差分析,对于治疗前难以控制或未加控制的混杂因素,采用协方差或Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。1疗效评价1.1两组ALT疗效检验比较(表2、3)治疗3个月及随访3个月后,FAS集校正中心效应后CMH检验,试验组及对照组在NASH患者肝脏酶学的改善方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。1.2两组腹部CT疗效检验比较(表4、5)FAS分析集显示,试验组及对照组在改善非酒精性脂肪肝患者腹部CT肝/脾比值方面差异无统计学意义(P>0.05),PPS与FAS结果一致。1.3两组证候疗效检验比较(表6、7)治疗3个月及随访3个月后,FAS分析集显示试验组在改善和稳定NASH患者中医证候积分方面均优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01),PPS与FAS结果一致。1.4两组临床症状体征检验比较(表8、9)治疗3个月及随访3个月后,FAS分析集中:神疲乏力CMH检验、面色萎黄CHISQ检验均显示试验组在改善神疲乏力、面色萎黄单个症状方面优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),PPS与FAS结果一致。2安全性评价本研究共报道4例次、中、轻度不良事件,试验组1例,不良事件发生率为1.00%;对照组3例,不良事件发生率为2.94%。其中1例患者因自行服用螺旋藻等不明成分保健品而出现了药物性肝损害,其余不良反应为腹泻及胃脘不适,两组差异无统计学意义(P>0.05)。本研究采用多中心、分层随机、平行对照、盲法评价、优效性试验研究设计,在前期研究基础上,进一步优化临床治疗及疗效评价方案,建立了NASH病证结合的临床治疗方案以及以ALT水平为主要疗效指标,结合肝/脾CT值及证候积分,相对规范且具有中医特色的疗效评价方案。该方案符合中医临床实际,诊断客观,干预过程规范,疗效评定标准客观、规范、多维,具有中医特色,临床简便易行,易于向基层推广。本病多以病程较长、缠绵日久而成,其病因病机较为复杂。本课题组认为NASH的病位在肝,与脾关系密切,其病机关键为“脾虚肝郁,痰浊瘀阻”,这与目前国内针对本病中医证候进行的大样本调查相符合［12］。本研究从该关键病机“脾虚肝郁,痰浊瘀阻”及传统医学“见肝之病,当先实脾”的理论出发,创立健脾疏肝方,方中绞股蓝健脾益气、活血降脂,郁金疏肝解郁、活血祛瘀,二者共奏健脾疏肝,故为君药;白术健脾益气、化湿降浊,水飞蓟疏肝利胆、化浊降脂,泽泻利湿化浊,三者助君药健脾疏肝,并可利湿化浊,共为臣药;茯苓健脾益气、淡渗利湿,决明子平降肝阳、通便化浊,丹参活血化瘀、清心安神,白芥子化痰降浊、散结通络,山楂健胃消食、化瘀降浊,共为佐使药。全方共奏健脾疏肝、活血化浊。本研究结果表明,健脾疏肝方不仅可有效缓解NASH患者临床症状、改善患者肝酶学指标及肝/脾CT值,尤其是在改善患者中医证候积分方面有独特优势,突显出该方与易善复在中医证候疗效上的区别。今后可进一步延长研究周期或与易善复联合应用,并制定有中医特色的病人报告结果(patientreportout-comes,PRO)量表,以更全面、系统地探讨健脾疏肝方对NASH的疗效。本研究从侧面也验证了脾虚肝郁、痰浊瘀阻是NASH的基本病机,为中医药防治NASH提供了新的思路与方法。本研究中的不良反应出现了药物性肝损害1例,药物性肝损害是指在药物使用过程中由于药物本身及代谢产物的毒性损害或过敏反应所致的肝脏疾病。该患者曾于治疗期间自服螺旋藻等不明成分保健品,嘱其停用该药物后ALT水平降至正常,故考虑为保健药物引起的药物性肝损害。与中医治疗方案无关,不影响疗效评价。因为代谢综合征与NASH密切相关,患者生活方式及饮食习惯的改变对疾病发生