血管肉瘤的研究进展

血管肉瘤的研究进展

血管肿瘤是血管内侧或血管内侧肿瘤的来源。有许多名称描述的血管内侧肿瘤、腺内肿瘤、血管内肿瘤、恶意血管内肿瘤和淋巴管肿瘤，这些名称被称为血管肿瘤，包括血管内肿瘤和血管内肿瘤。鉴于目前尚无可靠的形态学指标和免疫组化特征来区分,因此目前仍将二者统称为血管肉瘤(angiosarcoma)。血管肉瘤比较罕见,约占软组织肉瘤的1%～2%,其中50%以上发生于头颈部,但不及该部位恶性肿瘤的0.1%。本文就有关血管肉瘤的发病因素、组织病理学特征、免疫组化、临床表现、治疗方法、疗效及影响预后因素等方面,作一简要综述。1慢性血管瘤的发生机制目前普遍认为以下因素与血管肉瘤的发病有关,即长期的慢性淋巴水肿、电离辐射史、化学接触史、外伤史及慢性感染等。乳腺癌根治术后的上肢、阴茎癌淋巴结清扫后的腹壁、先天性、特发性或外伤性淋巴水肿的四肢、以及丝虫病淋巴性水肿的患者,由于长期的慢性水肿,淋巴管扩张,内皮细胞恶性增生,可导致肿瘤的形成。1948年Stewart和Treves首先报道6例乳腺癌根治术后上肢慢性淋巴水肿而诱发的淋巴管肉瘤,后来学者称之为Stewart-Treves综合征,约占全部血管肉瘤的6%;1981年Moddox和Evans报道了14例乳腺癌根治术后慢性上肢水肿诱发的血管肉瘤,以及2例因下肢慢性淤血和水肿而诱发的下肢血管肉瘤。文献报道从乳腺癌治疗后到发生血管肉瘤的间隔为4～27年(中位期10年)。McConnel等认为慢性淋巴水肿导致结缔组织营养不良,对血管肉瘤的发生有显著的影响。辐射致癌必须符合Donaldson3项标准:①肿瘤必须发生于照射野内;②肿瘤的病理类型与原来肿瘤的病理类型不一致;③二种肿瘤的发生相隔较长时间(通常须10年以上)。Moddox等报道5例血管肉瘤,均发生在以前的照射野内。Naka等报道5例宫颈癌腹壁和臀部放疗后,有4例在照射野内发生了血管肉瘤,其平均间隔时间13年。Lydiatt等报道的18例头颈血管肉瘤中,有4例符合上述辐射致癌标准。有人推测血管肉瘤好发于白种人头面部皮肤,可能是与长期的日光照射有关;辐射致癌的机制有人认为与抑癌基因(如p53基因)突变有关。化学物质刺激对血管肉瘤的发生有重要影响。1964～1974年美国对肝血管肉瘤进行了病因学研究发现,25%的病例与接触聚氯乙烯、钍合剂(thoratrast)、无机砷等有关。最早发现长期接触聚氯乙烯的工人,肝血管肉瘤发生率高。钍合剂是一种25%的二氧化钍乳胶,曾用做放射影像增强剂在临床上广泛应用,现已抛弃,原因是钍合剂不均一地沉积于人体内不同器官,如肝72%、脾12%、骨髓8%,长期钍合剂的刺激诱导了肝血管肉瘤的发生。近年来有报道砷类化合物诱发动物模型的实验。有文献称在血管肉瘤发生之前往往有外伤史。Girard等报道28例血管肉瘤中有3例在发病部位有外伤史。Naka等分析日本99例血管肉瘤,21例(21%)有比较明显的诱因,其中碰伤史5例,仅次于慢性结核性胸膜炎(6例),为较常见的诱发因素。有人认为血管肉瘤在临床上表现与碰伤后的青肿相似,而支持外伤起源的观点。慢性炎症与血管肉瘤的关系颇为密切。Naka等报道慢性结核性胸膜炎为最常见的诱发因素,胸膜炎与胸膜血管肉瘤的发生间期为15～40年(平均33年),作者研究胸膜血管肉瘤的临床及病理特征后认为,长期的炎症刺激导致了血管肉瘤的发生。2血管腔形态表现血管肉瘤在组织学上分高、中、低分化3种病理类型。高分化的血管肉瘤中肿瘤血管与正常淋巴管在组织学上很相似。有时病变存在毛细血管型脉管,腔内空虚、或充满蛋白性液体及红细胞。光镜下肿瘤由异型性不同的内皮细胞组成。内皮细胞是呈梭形、立方形或不规则形,核有明显的异型性,染色质粗短,核分裂相多见。内皮细胞围成不规则、互相吻合的血管腔,血管腔的大小和形态不一,互相吻合,切割真皮胶原或将筋膜和皮下脂肪组织分隔。分化良好的区域,血管腔明显、或呈裂隙状,或扩张成窦状,内皮细胞扁平,增生的内皮细胞可达数层,甚至阻塞管腔或形成乳头突入腔内,但核仍有异型性,核分裂相少见。分化差的区域,内皮细胞呈实性巢状弥漫性排列,血管腔不明显,内皮细胞异型性明显,核大深染,核仁显著,分裂相多见。偶有过度角化或角化不全现象,肿瘤内常发生坏死。电镜下肿瘤可有典型的血管腔形成,腔内排列恶性内皮细胞,可见吞饮小泡,完整或片段状基底膜,细胞间可见紧密联接但无桥粒,偶见鞭毛状微管小体,没有明确的WeibelPalade小体。通常该小体仅见于血管内皮细胞而不存在于淋巴管内皮细胞,因此缺乏该小体的血管肉瘤或是细胞在恶性变的过程中失去了分化该结构的能力,或是来源于淋巴管内皮。3血管肿瘤的细胞化和阳性反应现有不少免疫组化的指标应用于血管肉瘤的检查,如FⅧ-RA、UEA-1、CD31、cytokeratin、EMA、HMB45、VEGF、p53等已用于诊断和鉴别。FⅧ-RA:广泛分布于多种组织的动脉、毛细血管、静脉的内皮细胞,包括淋巴管、肝窦内皮,是血管内皮细胞的一种常用免疫组化标志,也常存在于巨噬细胞、血小板、肥大细胞及肾小球间质区。文献报道血管肉瘤细胞中FⅧ-RA阳性率高达40-100%,尤其在血管形成区的阳性率明显高于无或乏血管形成区。UEA-1:能特异与a-L-岩藻糖起反应的凝集素,是另一种血管内皮细胞标志。有学者认为UEA-1与FⅧ-RA是标准的内皮细胞标志。Ohsawa等报道98例血管肉瘤中,UEA-1在血管形成区有70%呈阳性反应,而在无或乏血管形成区仅46%阳性,其敏感性不如FⅧ-RA和CD31。CD31:是一种存在于内皮细胞、单核细胞和血小板表面的粘附分子,因此被称内皮/血小板粘附分子。CD31在相邻内皮细胞之间连接区呈阳性表达。有报道CD31在恶性血管内皮细胞中,阳性率较FⅧ-RA和CD31高,但Ohsawa等对98例血管肉瘤的研究则显示在血管形成区域CD31的阳性率为80%,比FⅧ-RA低(84%)、而比UEA-1高(70%)。Miettinen等[I]报道78%血管肉瘤中,(18/23例)抗CD31呈阳性反应。Cytokeratin:是一种上皮样来源的标志,有报道称在血管肉瘤内皮细胞中抗Cytokeratin抗体呈阳性反应,该标志阳性的血管肉瘤容易误诊为癌,有作者报道在血管形成区有11%阳性率,而在非血管形成区有21%阳性率。EMA:是一种细胞膜表面抗原,它也具有与Cytokeratin相似的阳性率。EMA的意义与Cytokeratin相似,阳性反应增加了将血管肉瘤误诊为癌的机会,尤其是那些无或乏血管形成的血管肉瘤。HMB45:是黑色素瘤的一种免疫组织指标,阳性反应时有助于黑色素瘤的诊断。在血管肉瘤与无黑色素黑色素瘤鉴别有困难时,HMB45阳性支持黑色素瘤的诊断。有报道一组血管肉瘤中检测HMB45均为阴性。VEGF:是血管内皮细胞分泌的一种丝裂原,在血管肉瘤形成中起到重要作用。Ohsawa等报道仅36%活检标本和14%尸体标本中VEGF呈阳性反应,Himoto等报道血管肉瘤细胞表达了VEGF及受体mRNA,Brown报道[151在皮肤血管肉瘤明显表达VEGF受体。但Fujomoto等用ELISA法检测血清VEGF浓度,发现VEGF随着肿瘤负荷的变化而变化,但在血管肉瘤的整个临床过程中未能观察到血清VEGF浓度超过正常的范围(临界值为180pg/ml),且血管肉瘤组织中VEGF蛋白平均浓度为108.3pg/ml,并没有比富含血管的肿瘤(如RCC或多形性胶质母细胞瘤)或良性血管肿瘤更高。最近研究证明VEGF及其受体在血管肉瘤的形成过程中通过自分泌和旁分泌起作用。p53:抑癌基因p53与多种肿瘤发生有关。已知p53丢失的小鼠能自发发生肝血管肉瘤。Trivers等用抗p53抗体检查了接触聚氯乙烯的92人(包括15例肝血管肉瘤)的148份血清标本,发现抗p53抗体检测可预示肝血管血管肉瘤的发生。若以核染阳性≥20%为标准,则有20%的病例p53蛋白检测呈阳性反应。因此在血管肉瘤中存在抑癌基因p53突变,其表达产物p53蛋白在DNA损伤修复的过程中起重要作用。4血管细胞病变血管肉瘤可发生于全身任何部位。Naka等分析99例血管肉瘤,其中头面部29例、肝17例、躯干13例、心脏12例、四肢7例、脾脏4例、骨4例、腹腔3例、颅内2例、乳腺2例、食道、肾上腺、前列腺、膀胱等各1例。中国医学科学院肿瘤医院高远红等分析了该院1966～1999年收治的41例血管肉瘤,病灶位于头颈21例、躯干10例、脾3例、腹膜后3例、四肢2例、其它2例。皮肤血管肉瘤最常见,好发于老年男性,约2/3发生于40岁以上。二组报道中位发病年龄分别为59岁和66岁,但高远红等分析一组血管肉瘤中位年龄42岁(6月～71岁)。男女之比约1.6～2:1。血管肉瘤临床表现多种多样,大体可分为结节型、弥漫型和溃疡型。表浅病变初起时象碰伤后的青肿、淤点或淤斑,界限不清,边缘稍硬,后增大较迅速,高出于皮肤表面,紫红色,偶尔有溃疡形成,有时病灶周围形成小的卫星结节。低分化者表现为多灶性及广泛局部浸润,病灶呈局灶性颜色发红,变深,局部隆起,生长迅速,易出血,有时呈霉菌样外观,可形成深底溃疡。5手术的疗效与病理所需资源外科治疗是血管肉瘤的主要治疗手段。术前或术后放疗和(或)化疗,有望降低局部复发或远处转移。外科手术方法首选。通常要求手术切除的范围距肉眼肿瘤基部外3cm,皮下再向外潜行分离4～5cm,或术中根据冰冻切片的情况来决定切除的范围。单纯肿瘤局部扩大切除的病人,多数复发的时间为7～150月,中位24月。由于血管肉瘤具多中心性及浸润性,因此局部放疗对提高局部控制有效。有学者推荐对多中心或边界不清的血管肉瘤,在大体边界外放数厘米的范围,给60～70Gy的剂量,可获得较好的疗效。Holden等报道17例首程行放疗的病人,放疗剂量范围在25～54Gy,平均为44Gy,5例早期即出现外周复发,9例获得有限的好处,仅3例(17.6%)获得满意的控制。Lydiatt等报道对多中心的、切缘阳性的和深部浸润的血管肉瘤,术后放疗提高了局部的控制率。术前放疗对抑制肿瘤的生长、减少术中出血、防止术中种植及增加肿瘤切除机会等,具有一定的作用。Liu等报道化疗对血管肉瘤治疗无效,有些学者认同这一观点,但也有人认为对于晚期血管肉瘤无法手术切除或治疗后复发或远地转移的患者,化疗仍为一种必要的姑息治疗手段。常用的化疗药物有CTX、DTIC、ADM、MTX和PDD等,其中ADM是最常用的药物。最近软组织肉瘤随机临床试验的Meta分析结果表明,软组织肉瘤(包括血管肉瘤)应用以ADM为基础的术后化疗疗效值得注意,尽管总生存率无明显提高,但无局部复发生存率及无瘤生存率却显著地提高。另外,E-ADM、IFO及新一代细胞毒药物Gem(Gemcitabine,健择)对包括血管肉瘤在内的软组织肉瘤的术后化疗,可提高生存率。有关血管肉瘤生物治疗方面的文献报道很少。Lejeune等报道用a-TNF+MEL±α-IFN作为术前的新辅助治疗,采用单纯肢体灌注的方法,治疗包括血管肉瘤在内的24例软组织肉瘤,有效率为84%(CR18%,PR64%)。但Guillot等用α-IFN治疗首程用手术+放疗治疗后复发的头颈部血管肉瘤,结果无效。6血管细胞预后不管治疗方案如何,血管肉瘤局部复发和远处转移的机会仍很高,局部复发可高达75%,约1/3的病人可发生转移。大多数的远处转移出现在治疗后的24月内,常见的转移部位为淋巴结、肺、肝、骨、肾及肾上腺等。Naka等报道47例死于血管肉瘤者行尸检证实肿瘤转移:肺38例、肝21例、骨21例、区域淋巴结14例、肾上腺14例、胸膜10例、其它25例。血管肉瘤在所有软组织肉瘤中预后最差,患者多数死于确诊后2～3年,中位生存期15～24月,5年生存率7.1%～33%,平均约20%左右,最高报道达75%。Fedok等报道28例血管肉瘤,采用外科+放疗/化疗,生存期3月～27年,5年生存率为75%(21例)。但多数报道生存率较低,Naka等总结99例血管肉瘤,其5年生存率为17%,Lydiatt等报道18例头颈部血管肉瘤,其5年生存率为33%,5年无瘤生存率为20%,高远红等报道41例血管肉瘤5年生存率34.5%。7血管动脉瘤预后预后因素包括肿瘤大小、年龄、治疗模式、能否取得肿瘤局部广泛切除以及有丝分裂指数等。肿块大小是重要的预后因素之一。肿块<5cm者生存明显好于>10cm者,5～10cm者生存也好于>10cm者。Lydiatt等报道肿块>10cm者全部死于血管肉瘤,而<10cm者仅有67%。Naka等报道肿块<5cm预后明显好于>5cm者(P<0.01),单因素分析和多因素分析均有显著性的意义。Meis-Kindb1om等报道死于肿瘤者,其中位肿块大小为7cm,而无瘤生存者中位肿块大小为3.5cm。治疗模式是另一个重要的预后因素。肿瘤局部切除、局部扩大切除或截肢后加化疗和/或放、化疗(综合治疗)患者,预后明显优于接受单一治疗方法的患者(P<0.05),单因素和多因素分析,均是对生存有显著意义的预后因素。高远红等分析41例血管肉瘤结果,发现综合治疗者生存明显优于单纯手术或单纯放疗(P<0.01)。多数文献报道认为预后与年龄无关。但Meis-Kindom等分析80例软组织血管肉瘤,发现老年患者预后差,死于肿瘤的患难与共者其中位年龄67岁,而无瘤生存者中位年龄仅39岁。Naka等单因素分析发现,年龄<50岁者预后优于>50岁者(P