第十三章 肿瘤免疫

第十三章

肿瘤免疫

TumorImmunology一、肿瘤免疫与肿瘤抗原

1.肿瘤免疫肿瘤免疫学（tumorImmunology）是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。

早在20世纪初就曾有人设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织不同的抗原成分，通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答，可以达到诊断和治疗肿瘤的目的，但这方面研究在以后的几十年中没有取得明显的进展。

直到50年代，由于发现了肿瘤特异移植抗原以及机体免疫反应具有抗肿瘤作用，免疫学在肿瘤的诊断和治疗上的应用才引起了重视。60年代以后，大量的体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒抗体等均有抗肿瘤效应。60年代末提出了免疫监视（immunesurveillance）的概念，为肿瘤免疫学理论体系的建立打下了基础。

70年代单克隆抗体的问世，推动了肿瘤免疫诊断技术和肿瘤免疫治疗的发展，特别是80年代中后期，随着分子生物学和免疫学的迅速发展和交叉渗透，对肿瘤抗原的性质及其呈递过程，抗体的抗肿瘤免疫机制等有了新的认识，推动了肿瘤免疫的发展同时也促进了肿瘤免疫诊断与治疗的应用。

肿瘤肿瘤2肿瘤抗原

肿瘤抗原是指细胞恶性变过程中出现的新抗原（neoantigen）物质的总称。细胞恶性变过程中由于基因突变或正常静止基因的激活都可以产生新的蛋白质分子。这些蛋白质在细胞内降解后，某些降解的短肽可与MHCI类分子在内质网中结合，并共表达于细胞表面，成为被CD8+CTL识别和杀伤的肿瘤特异抗原。

肿瘤抗原此外，某些细胞在恶性变后，可使正常情况下处于隐蔽状态的抗原决定簇暴露出来，成为肿瘤相关抗原，可被B细胞识别产生抗肿瘤抗体。

目前已在动物自发性肿瘤和人类肿瘤细胞表面都发现了肿瘤抗原。3肿瘤抗原的分类

一、根据肿瘤抗原特异性的分类法

（1）肿瘤特异抗原

肿瘤特异抗原（tumorspecificantigen,TSA）是指只存在于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞的新抗原。

（2）肿瘤相关抗原

肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigen，TAA）是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，它们在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显增高。此类抗原一般可被B细胞识别并产生相应的抗体。二、根据肿瘤发生的分类法

（1）化学或物理因素诱发的肿瘤抗原

实验动物研究证明，某些化学致癌剂或物理因素可诱发肿瘤，这些肿瘤抗原的特点是特异性高而抗原性较弱，常表现出明显的个体独特性。大多数人的肿瘤抗原不是这种抗原。

（2）病毒诱发的肿瘤抗原

肿瘤可由病毒引起，例如EB病毒（EBV）与B淋巴细胞瘤和鼻咽癌的发生有关；人乳头状瘤病毒（HPV）与人宫颈癌的发生有关。

病毒诱发的肿瘤抗原（3）自发肿瘤抗原

自发性肿瘤是指一些无明确诱发因素的肿瘤。大多数人类肿瘤属于这一类。自发肿瘤的抗原有两种：一种是TAA；另一种是TSA

（4）胚胎抗原

胚胎抗原是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失，或仅存留微量。当细胞恶性变时，此类抗原可重新合成。二、肿瘤免疫的机制

1体液免疫机制

机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高。正常机体每天有许多细胞可能发生突变，并产生有恶性表型的瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤。对此，Burnet提出了免疫监视学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。

肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫和体液免疫两方面，一般认为，抗体并不是抗肿瘤的重要因素。细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。对于大多数免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是主要的，而对于免疫原性弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更主要的意义。抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（一）激活补体系统溶解肿瘤细胞

细胞毒性抗体（IgM）和某些IgG亚类（IgG1、IgG3）与肿瘤细胞结合后，可在补体参与下，溶解肿瘤细胞。

（二）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用

IgG类抗体能使多种效应细胞如巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等发挥ADCC效应，使肿瘤细胞溶解。

（三）抗体的调理作用

吞噬细胞可通过其表面Fc受体而增强吞噬结合了抗体的肿瘤细胞，具有这种调理作用的抗体是IgG类。

（四）抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体

例如转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞的生长，其抗体可通过封闭转铁蛋白受体，阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。

（五）抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失

抗体与肿瘤细胞膜抗原结合后，可修饰其表面结构，使肿瘤细胞粘附特性发生改变甚至丧失，从而有助于控制肿瘤细胞的生长和转移。2T细胞免疫机制

T细胞介导的免疫应答反应起重要作用。抗原致敏的T细胞能特异地杀伤、溶解带有相应抗原的肿瘤细胞，并受MHC限制。可包括MHCI类抗原限制的CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和MHCII类抗原限制的CD4+辅助性T细胞（TH）。若要诱导、激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，肿瘤抗原须在细胞内加工成肿瘤肽，然后与MHCI类分子结合共表达于肿瘤细胞表面，而被CD8+CTL识别。或者先从肿瘤细胞上脱落下，然后由抗原呈递细胞（APC）摄取，加工成多肽分子，再由细胞表面的MHCII类抗原分子呈递给CD4+TH细胞。目前认为，激活T细胞需要双重信号刺激，T细胞抗原受体与肿瘤抗原结合后，提供T细胞活化的第一信号，由APC上的某些分子如细胞间粘附分子、淋巴细胞功能相关抗原、血管细胞粘附分子等与T细胞上相应的受体结合后，可向T细胞提供活化的第二信号。

T细胞免疫机制3NK细胞免疫机制

NK细胞是细胞免疫中的非特异性成分，它不需预先致敏即能杀伤肿瘤细胞，其杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制性。NK细胞在体外能溶解病毒感染的细胞和某些肿瘤细胞，尤其是造血系统的肿瘤。另外，NK细胞能以包被抗体的细胞作为靶细胞，因为它们表达低亲和力Ig分子的Fc受体（CD16）。

NK细胞杀伤肿瘤的能力可被细胞因子所增强，包括干扰素，肿瘤坏死因子，和白细胞介素-2。因此，在抗肿瘤免疫作用中，需要同时刺激T细胞和吞噬细胞产生细胞因子。NK细胞是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线。

NK细胞免疫机制自然细胞毒细胞（naturalcytototxiccell，NC）是另一类在功能、表面标志、杀瘤细胞谱方面与NK细胞有所不同的抗肿瘤效应细胞，在体内抗肿瘤免疫效应中也起一定作用。4巨噬细胞免疫机制巨噬细胞在抗肿瘤免疫中不仅是作为呈递抗原的APC，而且也是参与杀伤肿瘤的效应细胞。体内注射选择性的巨噬细胞抑制剂，如硅石或抗巨噬细胞血清，能加速机体内肿瘤生长；而使用卡介苗或短小棒状杆菌等使巨噬细胞激活，则肿瘤生长受到抑制，肿瘤转移亦减少。巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制有以下几个方面：

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