小肠淋巴管扩张症的诊断与治疗

小肠淋巴管扩张症的诊断与治疗

肠淋巴管扩张（il）是一种罕见的肠疾病，于196年首次报告。这是由于肠淋巴管的回流，肠淋巴管和（或）乳头管扩张、破裂，以及渗巴液。该病主要累及空肠和回肠,诊断有赖于小肠镜和胶囊内镜。现对该病的研究进展作一介绍,以期提高对该病的认识。1淋巴管扩张的调控IL分为原发性和继发性,原发性小肠淋巴管扩张症(primaryintestinallymphangiectasia,PIL)又称Waldmann病,其病因不明,至今全球报道不足200例,常由巨淋巴管症和先天淋巴管发育不良所致,被认为是一种先天性疾病和常染色体隐性遗传病。淋巴管血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)-C/VEGF-D,可通过活化血管内皮生长因子受体3(vascularendothelialgrowthfactorreceptor-3,VEGFR-3)促进淋巴管生成。淋巴管内皮透明质酸受体1可将透明质酸通过淋巴内皮转运至淋巴。Prox-1是淋巴管生成最基本的调控因子。叉头/翼状螺旋转录因子C2和专司控制血管生长及发展的基因SOX18也与淋巴管生成有关。Hokari等发现,VEGFR-3和淋巴管内皮透明质酸受体1在与扩张的淋巴管相对应的黏膜固有层表达明显增加,而在黏膜深部则明显减少。淋巴管扩张患者VEGFR-3mRNA的表达于疾病活动期显著增加而于静止期消失;VEGF-C和VEGF-DmRNA的表达则显著抑制;同时,叉头/翼状螺旋转录因子C2mRNA和SOX18mRNA也显著减少,而Prox1mRNA则无变化。结果提示,VEGFR-3的表达可能系继发于淋巴管扩张而非疾病本身所必需;尽管PIL的病理生理尚不明确,但淋巴管发育不良很可能是PIL常见和重要的原因。PIL患者CD4+T细胞数量显著减少且细胞高度分化、提前致敏,表现为增殖不良。已有12例PIL演变为淋巴瘤,部分并发多发性皮肤扁平疣。另有并发G组链球菌感染和隐球菌脑膜炎报道。CD4+T细胞控制B淋巴细胞的调节,其缺失可导致B淋巴细胞无限制增殖。据此认为PIL与免疫因素有关。淋巴管扩张、破裂、瓣膜功能受损,导致富含蛋白、脂肪和淋巴细胞的淋巴液漏入肠腔或腹腔,导致上述3种成分大量从胃肠道丢失。所有蛋白均以相同速率从肠道丢失,但半寿期长的蛋白,如白蛋白、IgG比IgA、IgM降低更显著。而α2巨球蛋白、纤维蛋白原水平可保持正常或相对增加。与IgG类似,CD4+T细胞半寿期长,易出现选择性CD4+T细胞缺失。继发性IL与自身免疫性疾病、肿瘤、感染(结核、丝虫病等)、肝硬化门静脉高压、缩窄性心包炎、Whipple病、腹部外伤或手术损伤等造成淋巴管及周围组织的炎症和狭窄,使淋巴循环受压或回流不畅有关。结核病治愈后广泛的纤维粘连残留,数年后可出现乳糜池周围非特异性炎症而导致本病。2pil的临床应用PIL多见于儿童及青少年,无性别差异,多散发。病程隐匿,表现多样,慢性持续性或间歇性发作;可无任何症状。该病特征性表现:低蛋白血症、低γ球蛋白血症、低脂血症、水肿/淋巴水肿、浆膜腔积液和淋巴细胞绝对计数减少。95%的患者有低蛋白性外周水肿,多为下肢水肿,重者可出现面部和外阴水肿。中等程度的浆膜腔积液(胸水、心包炎和乳糜性腹水)常见,甚至有危及生命的全身水肿。儿童患者可出现生长发育迟缓;吸收不良可导致脂溶性维生素缺乏、低钙性抽搐。淋巴水肿主要见于下肢小腿以下部分,罕见于大腿;亦可见于上肢前臂和手部以及乳房和外阴部。淋巴水肿凹陷不如低蛋白性水肿明显,且常伴随低蛋白性水肿。Stemmer征是证实淋巴水肿并与低蛋白性水肿相鉴别的重要方法:淋巴水肿因纤维增生致皮肤增厚,患者第二趾或第二指背侧皮肤不能提起或皱缩。但Stemmer征阴性不能排除淋巴水肿。中度腹泻或间断腹泻是PIL的主要症状。其他临床表现尚有腹部包块、机械性肠梗阻、乳糜反流入右侧躯干皮肤形成类似充满乳白色液体的多形圆屋顶状囊泡、缺铁性贫血、吸收不良综合征、乳糜泻、坏死松解性游走性红斑、复发性溶血尿毒症综合征、维生素D缺乏所致的骨软化。与PIL相关的综合征有黄甲综合征以及vonRecklinghausen、Turner(X0)、Noonan、Klippel-Trenaunay和Hennekam综合征与PIL有关。黄甲综合征非常罕见,临床主要表现黄甲、淋巴水肿、胸腔积液三联征。本综合征是由淋巴管发育障碍或阻塞引起体液循环障碍造成指甲处淋巴淤积而变黄,也使淋巴淤积在皮下结缔组织形成水肿和胸液。继发性小肠淋巴管扩张症的临床表现随原发病各异。3实验室和辅助检查3.1cd4+细胞的免疫性质变化①淋巴细胞绝对计数小于正常的1/3,轻度小细胞低色素性贫血。②血细胞沉降率增快。③白蛋白及免疫球蛋白降低(以IgG最明显,IgA、IgM、运铁蛋白及纤维蛋白原可轻度降低)和抗体反应减弱,CD4+细胞和CD8+细胞明显降低、CD4+/CD8+比值倒置。④大便脂肪含量可增加。⑤肠道丢失蛋白质增加。3.2肠系膜的组织学观察B超可见肠襻扩张,肠壁增厚,皱襞肥大,肠系膜水肿和腹水。CT典型表现为弥漫性结节状小肠壁增厚和水肿,部分患者见小肠壁晕轮征。增强磁共振可显示肠系膜血管和门静脉周围大量液体积聚。小肠造影示小肠黏膜皱襞增粗(典型者表现为“叠币”形态)、增厚、边缘不整呈毛刺状,多个结节状充盈缺损,肠间距增宽以及回肠出现“回肠空肠化”;或呈分节、雪片状改变。淋巴管造影及放射核素淋巴管显像可直接观察到肠系膜和肢体淋巴管狭窄或闭塞、曲张及功能不全的淋巴管不能转运淋巴液现象,偶见造影剂逆流,常伴其他淋巴管异常。但胸导管一般正常。淋巴管造影现已不作为诊断PIL的常规方法。3.3小球物明显单一的麻黄结节诊断主要信赖小肠镜和胶囊内镜。主要表现为病变肠黏膜水肿、肥厚,绒毛苍白,大小不等的黄白色结节或呈多发白色假性息肉,甚至肠腔狭窄。可发现小肠绒毛中央乳糜管明显扩张而导致黏膜呈广泛白斑样改变。黏膜活检病理发现特征性病理变化可确定诊断。3.4肠管组织病理学腹膜、肠系膜上可见多发黄白色结节,结节周围可见扩张的淋巴管;肠管壁增厚、质硬及质软肿块,相应肠系膜可见弥漫分布囊状病变,内为清亮液体。黏膜增厚表面可呈绒毛状突起或息肉样增生,其下为乳糜积聚。病变肠段可有黏膜糜烂。易见乳糜性腹水。3.5淋巴管扩张光镜下见绒毛末端膨大呈杵状,顶端可见破裂。黏膜固有层、黏膜下层及浆膜层可见扩张淋巴管,管内充满富含蛋白的液体及散在淋巴细胞。浆膜内见脂褐素沉积,黄色结节内有大量泡沫细胞。淋巴管扩张呈弥漫性或局限性。苏丹Ⅲ染色绒毛末端脂肪露出处呈阳性反应。3.6大鼠肠道免疫组化试验①99Tcm标记的人血清白蛋白(99Tcm-HSA)核素显像:此法敏感性和特异性均很高,但因其价格昂贵、人血白蛋白潜在的感染风险和可行性差,现基本已为α1抗胰蛋白酶清除试验所取代。②粪便α1抗胰蛋白酶测定:该酶很少被肠道激酶消化,主要以原形排出。分别测定血清和粪便α1抗胰蛋白酶水平,计算其清除率,以反映是否有肠道蛋白丢失。清除率=粪便中浓度×体积/血清中浓度。大便隐血阳性可使α1抗胰蛋白酶清除率异常。敏感度为58%,特异度为80%。4诊断和识别诊断4.1白丢失性肠病不明原因的低蛋白血症,排除营养不良或消耗性疾病、肝病合成障碍及肾病尿蛋白丢失,应考虑IL所致的蛋白丢失性肠病。诊断标准为:①典型的临床表现;②外周血淋巴细胞绝对数减少;③血浆白蛋白和IgG同时降低;④病理证实IL;⑤肠道丢失蛋白质增多证据。具备前3条为疑诊,具备后2条即可确诊。除外继发性小肠淋巴管扩张后,即可诊断为PIL。如无临床表现,内镜检查和组织学证实有小肠淋巴管扩张即可确诊。4.2防治心血管畸形主要与继发IL的其他蛋白丢失性肠病相鉴别。主要疾病有:缩窄性心包炎、肠道淋巴瘤、淋巴管瘘、Whipple病、克罗恩病、类肉瘤病、肠结核、系统性硬化、腹膜后纤维化的放疗和(或)化疗、人类免疫缺陷病毒相关性肠病和治疗心血管畸形的丰唐手术。5pil或间质性感染主要是B细胞淋巴瘤,大多在PIL发作10年后发现,时间跨度为3~40年。其根据有:①蛋白丢失性肠病随淋巴瘤治疗可获改善;②淋巴瘤可导致继发性小肠淋巴管扩张;③PIL患者的淋巴瘤原发性B细胞和(或)辅助T细胞缺陷以及免疫球蛋白和淋巴细胞丢失的继发性免疫缺陷。PIL多发性皮肤扁平疣可能与PIL原发性免疫缺陷或继发于淋巴瘤的免疫缺陷有关。发生化脓性感染和机会性感染的危险并不多见。PIL患者并发G组链球菌感染和隐球菌脑膜炎报道仅见于个例报道。Marie等报道1例PIL患者营养不良发生的骨髓凝胶状转化。此病罕见,系酸性黏多糖类物质组成的无定形细胞外基质置换骨髓造血细胞和脂细胞,通常与长期饥饿状态,如神经性厌食、慢性消耗性疾病、慢性感染和恶性肿瘤有关。6其他抗纤溶酶药物无特效疗法,以内科治疗为主,正常热量、低脂、高蛋白、富含中链三酰甘油(mediumchaintriglycerides,MCT)饮食是目前最主要、基础的治疗方法。MCT通过门静脉吸收,避免了长链脂肪酸吸收后淋巴管内压力升高致淋巴管破裂,减少蛋白和T淋巴细胞的漏出。MCT治疗数周后临床和生化(白蛋白、免疫球蛋白和淋巴细胞)可有效改善。但通常需终身维持,停用后症状复发,生化异常重现。MCT治疗无反应者需行肠内营养(要素、半要素或多聚合剂),重症者可行全静脉营养治疗。其他治疗可与低脂、MCT联用或在低脂、MCT后进行。①奥曲肽。机制未明,推测可能通过减少肠道血流、抑制三酰甘油的吸收和减少淋巴液而起治疗作用,也可能是奥曲肽肠外其他效应在起作用。②抗纤溶酶。有报道氨甲环酸治疗PIL部分有效。推测其机制可能是抑制PIL患者可能存在的纤维蛋白溶解导致的淋巴管通透性增加而使部分淋巴细胞和免疫球蛋白正常。③皮质类固醇。主要用于继发性IL患者如炎症性疾病和存在蛋白丢失性肠病的系统性红斑狼疮。④外科治疗。主要有病变肠段切除术、淋巴管静脉吻合术和胸膜部分切除术。病变肠段切除术有增加短肠综合征的危险。反复发作或大量的胸腔积液可能需手术行单侧或双侧胸膜部分切除术。⑤白蛋白输注。对减轻水肿和改善低蛋白血症有益,但作用短暂,因淋巴液持续不断地漏入肠腔。⑥利尿消肿、调整肠道菌群等对症处理。继发性小肠淋巴管扩张症主要是治疗原发病,并予对症处理。7其他血肉瘤的发生PIL是一种慢性消耗性疾病,需长期基于低脂、MCT的饮食控制。下肢水肿和淋巴水肿通常是临床需处理也是严重影响患者生活质量(如着鞋困难和影响美观)的两大问题。淋巴水肿易并发感染(如蜂窝织炎),通常需要长期、特殊的下肢处理(使用低张绷带、淋巴引流、皮肤护理和弹力袜)。PIL合并淋巴瘤或出现严重的浆膜腔积液(心包、胸腔)可严重到危及生命。综上所述,IL是一种罕见的蛋白丢失性肠病,分原发性和继发性,原发性IL病因不明,常