小肠淋巴管扩张症诊治进展

小肠淋巴管扩张症诊治进展

小叶淋巴结扩张（il）是一种非常罕见的疾病，主要表现为水肿、低蛋白血症、浆膜腔积液和淋巴结的绝对计数减少。1961年Waldmann等首先采用51Cr标记白蛋白的方法研究蛋白质渗出部位,进而提出本病,此后有个别文献报道。近来,随着胶囊内镜检查技术的开展,IL的诊断率有所提高,现就国内外对该病的认识作一介绍。病因和发病机制肠淋巴管分布于黏膜固有层、黏膜下层和浆膜层,主要经乳糜池、胸导管回流,入左静脉角,进入血液循环。淋巴液中含有大量蛋白质、脂肪及淋巴细胞,淋巴回流受阻时,淋巴管压力升高后扩张,瓣膜功能受损,导致淋巴液漏入肠腔或腹腔(严重者可出现乳糜泻和乳糜性腹水),同时导致上述3种成分大量丢失,患者出现低蛋白血症、低脂血症和淋巴细胞绝对计数减少。肠道丢失蛋白与肾脏丢失蛋白不同,各种大小分子量的蛋白均可经肠道丢失,但不同的蛋白在血中下降的程度不同,半寿期长的蛋白成分下降程度重。白蛋白、免疫球蛋白通常可显著降低,转铁蛋白、铜蓝蛋白轻度降低;而α2-巨球蛋白、纤维蛋白原含量可保持正常或相对增加。根据病因,IL可分为原发性和继发性。原发性小肠淋巴管扩张症(primaryintestinallymphangiectasia,PIL)病因不明,常由巨淋巴管症或先天性淋巴系统发育不良所致,多见于儿童及轻年人,90%的患者30岁以前起病,平均起病年龄为11岁,无性别差异,多散发。PIL被认为是一种先天性疾病,主要基于以下发现:早期发病(有时年龄<10岁),一些家族有群体发病现象,淋巴管系统存在广泛畸形,临床表现与血浆成分和淋巴细胞的肠道丢失相关。另有报道姐妹俩同患本病,且合并面部异常和精神发育迟滞(Hennekam综合征),提示本病可能为常染色体隐性遗传病。目前研究,PIL与机体免疫亦有一定关系。PIL的特征是肠壁和肠系膜淋巴管扩张,继而破裂,导致富含蛋白的淋巴液和淋巴细胞从胃肠道丢失,引起低γ-球蛋白血症、淋巴细胞减少症。PIL患者的免疫球蛋白与其他蛋白含量均减少,所有蛋白质均以相同速率从肠道丢失,但半寿期长的蛋白,如白蛋白、IgG比IgA、IgM降低更显著。PIL患者CD4+T细胞减少显著,B细胞数减少则不明显。进一步细胞分型示:PIL患者循环系统中残余的CD4+T细胞高度分化且提前致敏,而在功能测试中,这些细胞表现为增殖不良。与IgG类似,CD4+T细胞半寿期长,易出现选择性CD4+T细胞缺失。PIL全球报道不足200例,已有12例演变为淋巴瘤。在Bouhnik等总结的11例因PIL进展为淋巴瘤的患者中,有4例并发多发性皮肤扁平疣。PIL与淋巴瘤间的演变关系可能与CD4+T细胞介导的细胞免疫抑制有关。CD4+T细胞控制B淋巴细胞的调节,其缺失可导致B淋巴细胞无限制增殖,这也可解释广泛疣形成的原因。Hallevy和Grant报道PIL患者可并发G组链球菌感染,进而导致脓胸、隐球菌感染,这在免疫正常人群中极少发生。继发性IL与自身免疫性疾病、肿瘤、感染(结核、丝虫病等)、肝硬化门静脉高压、缩窄性心包炎、Whipple病、腹部外伤或手术损伤等因素而造成淋巴管及周围组织的炎症和狭窄,使淋巴循环受压或回流不畅有关。结核病治愈后广泛的纤维粘连残留,数年后可出现乳糜池周围非特异性炎症而导致本病。临床表现PIL的临床表现多样,患者可出现水肿(常为非对称性)、乳糜胸、乳糜腹,如合并胰腺功能不全者则可出现脂肪泻,偶有报道以消化道出血、急腹症为表现者。部分PIL患者因长期营养不良而合并缺铁性贫血、低钙性抽搐等并发症。另外,儿童患者可出现生长发育迟缓,并可由于淋巴细胞及大量免疫球蛋白丢失,导致免疫功能低下。继发性IL的临床表现与原发病有关。辅助检查实验室检查可发现IL患者有低蛋白血症、免疫球蛋白降低(以IgG最明显,IgA、IgM、运铁蛋白及纤维蛋白原可轻度降低)、淋巴细胞绝对计数减少、CD4+细胞和CD8+细胞明显降低、大便脂肪含量增加及肠道丢失蛋白质增加等。内镜下常可见十二指肠降部或空肠近端散在片状白斑,黏膜水肿肥厚,绒毛苍白,或呈多发白色假性息肉。胶囊内镜检查有助于诊断该病。正常人群中,胶囊内镜有时可发现小肠局灶性的淋巴管扩张现象,但这些病灶多为散发,且没有相关临床表现,而在IL患者可发现全小肠或大部分小肠绒毛中央的乳糜管明显扩张而导致黏膜呈广泛白斑样改变。我院自开展胶囊内镜检查5年来,共诊断3例,患者均有典型的临床和内镜表现。组织学检查证实黏膜及黏膜下淋巴管显著扩张,管内充满富含蛋白的液体及散在淋巴细胞。病理检查见光镜下绒毛膨大呈杵状,有的顶端破裂。黏膜固有层、黏膜下层及浆膜层见淋巴管显著扩张,可见充满脂肪的巨噬细胞,浆膜层脂褐素沉积,黄色结节内大量泡沫细胞,弥漫性或局限性淋巴管扩张,苏丹Ⅲ染色绒毛末端脂肪露出处呈阳性反应。一些学者对标本行电镜检查,发现电镜下的形态改变早于光镜。CT表现为弥漫性肠系膜水肿、增厚,典型者可见小肠壁晕轮征。Mazzie等还在1例PIL患者CT检查中发现肠系膜多发软组织肿块影,经手术病理证实为淋巴管瘤。CT有助于观察病变的程度,亦可在治疗后观察增厚肠壁的恢复过程。Holzknecht等发现,增强MRI可显示肠系膜血管和门静脉周围大量液体积聚,CT无法发现这些改变,因淋巴液和肠系膜脂肪在CT成像上密度相似。增强MRI还可证实CT发现的晕轮征为不增强的浆膜下或黏膜下环状液体。MRI检查还可排除克罗恩病和溃疡性结肠炎,因这两种疾病虽有肠壁显著增厚及肠系膜淋巴结肿大,但无液体环状积聚于肠壁。MRI可检测PIL黏膜下和浆膜下淋巴管扩张,优于其他成像法。Kuroiwa等对患者静脉注射99mTc标记的人血清白蛋白(99mTc-HSA)6h后,回盲部出现放射性物质积聚,提示肠道蛋白大量丢失。Zelmanovitz等对1例PIL患者行全身99mTc-MDP示双下肢骨软化,可能与长期脂肪泻引起的低钙血症有关。So等在5例无腹水史PIL患者中发现,肠道99mTc-标记硫胶体放射性增高,而以腹水为首发症状的7例患者却未见肠道放射性增高。该发现进一步提示,淋巴管扩张若发生于固有层则表现为蛋白丢失,而非乳糜性渗出;若发生于浆膜下,则乳糜从扩张的淋巴管漏出,导致乳糜性腹水。因而伴腹水的IL患者,淋巴核素显影法不一定会有阳性发现。此外,淋巴管造影可发现造影剂滞留或反流入肠系膜淋巴管,但胸导管一般正常。诊断IL的诊断依据:(1)典型的临床表现;(2)外周血淋巴细胞绝对计数减少;(3)血浆白蛋白和IgG同时降低;(4)内镜活检或手术标本病理证实有IL;(5)实验证明有肠道丢失蛋白质增多。具备前3条为疑诊,具备后2条即可确诊。治疗继发性IL主要是治疗原发病和对症处理。PIL尚无特效疗法,目前以内科治疗为主,正常热量、低脂、高蛋白、富含中链三酰甘油(MCT)饮食是目前最主要的疗法。MCT直接吸收入门静脉血流,无需经淋巴管,避免了长链脂肪酸吸收后淋巴管内压力升高,减少蛋白及淋巴细胞等的漏出,从而降低淋巴管的压力。Alfano等对1例IL用该方法治疗,2周后患者水肿明显减轻,临床症状改善,4周后实验室指标正常,15个月后组织学正常。重症者可行全静脉营养(TPN)及利尿消肿等对症处理。Klingenberg等采用饮食治疗后患者症状加重,但加用奥曲肽治疗2周后症状缓解,认为奥曲肽缓释剂优于低脂饮食。对于用低脂、要素饮食及TPN腹泻和全身水肿不能缓解的患者,Kuroiwa等采用奥曲肽治疗,2周后症状明显缓解,连续治疗6个月后,内镜复查见十二指肠降部几乎恢复正常,组织活检示淋巴管扩张明显减轻,99mTc显像未见异常,但停用奥曲肽后复发,再用其治疗仍有效,故奥曲肽成了复发性PIL的有效疗法。奥曲肽可能通过减少肠道血流、抑制三酰甘油的吸收和减少淋巴液而起治疗作用。但据Ballinger等报道,低剂量奥曲肽治疗虽可减轻低蛋白血症和肢端水肿,但未减少肠道蛋白丢失,可能是奥曲肽肠外其他效应起了作用。奥曲肽此种治疗作用也提示,PIL的发病机制可能与生长抑素调控的未知肠道激素相关,但具体作用机制尚待进一步研究。Laharie等对1例PIL合并淋巴瘤的患者使用了抗淋巴瘤的化疗方案后,肠道蛋白丢失减轻,提出对常需肠外补充白蛋白的难治性、重度PIL患者可考虑采用化疗。但Guma等认为,化疗不能改善小肠淋巴管的扩张及皮肤扁平疣。PIL并发粘连性肠梗阻时可行手术治疗。Uǐguralp等对1例患者采用切除病变肠段、术后配合饮食的疗法,使患者得到缓解。但手术切除也增加了短肠综合征的危