实体瘤的发病机制及生物学特性

实体瘤的发病机制及生物学特性

0细胞生物学在肿瘤发育中的作用肿瘤的微环境起着重要作用。肿瘤细胞和基本细胞可以分泌细胞因子，调节微脉管系统的生长和组织液的物理和化学性质，并形成一个有助于肿瘤生长的微环境。1血管和淋巴管实体瘤包含肿瘤细胞和宿主基质细胞(血管内皮细胞、周围血管细胞、成纤维细胞、肌纤维母细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、树突细胞和肥大细胞等)。这些细胞嵌入细胞外基质,并和脉管系统及其周围的组织液共同构成肿瘤的微环境。肿瘤微环境中原癌基因在某些诱发因素作用下表达,生成结构和功能异常的血管和淋巴管,并造成以缺氧和酸中毒为特点的新陈代谢环境。对肿瘤细胞与微脉管系统之间、微脉管系统与微环境相互作用的深入研究,有助于更加深入地了解恶性肿瘤的生物学本质,从而应用血管因子抑制剂调节、改善肿瘤内部及其周围脉管系统的生成和功能,为抑制或阻断肿瘤生长提供可能。2氧、营养需要物质和能量信息交换的功能实体瘤的微脉管系统是决定其内部微环境的主要因素。它承担了血液与组织液之间氧、营养必需物质、代谢产物和能量信息交换的功能,参与一系列反馈调节。实体瘤大多启始于肿瘤血管生成,间质细胞分泌的细胞因子启动肿瘤新生血管的编码,从早期的异常增生开始,逐步进展为肿瘤,并进一步发生转移。2.1血管内皮生长因子肿瘤血管生成是由内皮前体细胞起始,由已存在的血管通过发芽、桥联或套叠的方式生长出新血管的过程。Hanahan等提出“血管形成的开关平衡假说”认为,生长因子的浓度上升或抑制因子的浓度下降使开关处于开放状态,导致血管形成。正常情况下它在胚胎发育、组织修复和女性月经周期等生理过程中发挥重要作用。当这种平衡被打乱时,将出现异常血管变化,从而导致肿瘤生长、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎和银屑病等病理过程。肿瘤血管生成异常结构的分子信号转导机制错综复杂,它们之间的相互关系目前还不十分明确。但血液中普遍升高的促血管生成因子水平提示了可能与不受正常机制调控信号转导有关。目前,已发现的血管形成正负调节因子有40~50种,研究最为广泛和深入的是血管内皮生长因子,它在胃肠道原发腺癌、膀胱癌、宫颈癌、成骨肉瘤等人类肿瘤中均过度表达,是肿瘤血管生成的主要调控者。它能调整造血干细胞的发育、细胞外基质的改型和炎性细胞因子的再生。作为肿瘤脉管系统的生成开关,血管内皮生长因子可使血管通透性明显增加。同时,它能与内皮细胞细胞膜上的特异性受体结合,通过旁分泌机制刺激血管内皮细胞的分裂、增殖及迁移,从而促进肿瘤膨胀性的生长,造成细胞逐渐缺氧,并在其内部形成缺氧区,刺激新生血管的生长。促进血管生长因子生成的还有成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、血小板源性生长因子和转化生长因子等。2.2微血管型血管微循环包括微动脉、毛细血管和微静脉。微动脉壁成分有内皮细胞、基膜、内弹力板、平滑肌细胞、外弹力板和外膜。微动脉系统通过舒张收缩来调节血流。血流通过真毛细血管提供血液和组织液之间的气体和溶质交换。微静脉是组织水平的血液库,它与小静脉、静脉一起形成容量血管。整个循环系统是供给机体组织氧、营养必需物质及其相应血液量的传送装置。肿瘤微血管表现为外型不规则、窦状、囊腔状血管形成,血管分级不明显;血管壁薄,血管腔窄,管壁仅有1层内皮细胞,缺乏平滑肌,基膜薄或缺如,内皮细胞间连接不牢固、呈开放状态,出现裂隙。实体瘤内微血管壁厚薄不均、致密程度不同引起的血管内皮通透性不均,造成药物分子渗入肿瘤组织时分布不均。2.3肿瘤细胞淋巴结微淋巴管缺失是免疫监视的作用机制之一淋巴管系统是单向运送组织间液回流入血液循环的管道系统。微淋巴管的通透性较大,进入组织间隙的红细胞或侵入体内的细菌、异物可进入淋巴液。正常淋巴管系统能维持组织间液的平衡,并具有免疫监视的作用。淋巴结中的巨噬细胞、浆细胞参与免疫反应。由于肿瘤细胞不受限制地生长,对其周围特别是内部的脉管系统产生机械压迫,造成实体瘤内淋巴管功能异常。实体瘤内微淋巴管受压,回流受限,造成静水压力增高,而周边的微淋巴管在细胞因子的作用下异常增生,并可能被肿瘤细胞侵入,从而借助这些淋巴管转移至其他部位。某些促血管生成因子,如血管内皮生长因子C/D可诱发淋巴管生成及相关的肿瘤细胞淋巴结转移。通过阻断血管内皮生长因子受体-3抑制肿瘤周围淋巴管增生,能在早期抑制肿瘤细胞向淋巴结转移。3肿瘤的微循环特征3.1流体正常应用正常微循环调节包括神经、体液性全身调节和肌源性、代谢性、剪切依赖性局部调节2个方面,后者更为重要。这些调节功能共同作用,维持了局部微环境的稳定。微血管床局部血流取决于灌注压、代谢需求、血流阻力和血管运动张力。在实体瘤内,由于肿瘤本身能激发新的异常脉管系统生成,造成肿瘤内生成数量异常的、分布不均衡的、功能和结构异常的脉管系统。在局部血管内,血液流动甚至会变换方向。血流正常的情况下,药物在肿瘤组织中的分布和肿瘤细胞与供血血管的距离有关。但肿瘤内部异常的血流动力状态,造成药物在肿瘤内的分布不均。实体瘤放化疗后肿瘤细胞死亡,肿瘤体积缩小,肿瘤内异常增生的淋巴管机械压力减轻,异常的淋巴管瓣膜使淋巴液能逆行流动,可能有助于淋巴转移。3.2抗血管生成药物实体瘤脉管系统的通透性普遍高于正常组织。脉管系统通透性过高造成血液渗漏而进入组织间隙。血管外周渗透压升高造成驱动药物分子由肿瘤血管进入肿瘤组织的渗透压下降,同时,体液在组织间隙积聚会使肿瘤迅速肿胀。在脑部恶性胶质瘤患者中,由于恶性胶质瘤有高度血管化的特性,抗血管生成的药物除了抑制肿瘤血管生成外,还有减轻脑组织水肿的作用。对结肠癌患者的临床研究表明,脉管系统通透性的异常,带来的组织间高液体压力及同时存在的免疫耐受是转移的主要原因。在其他肿瘤患者中,从肿瘤渗出体液携带的肿瘤细胞和各种促血管与淋巴管生成的蛋白分子是造成肿瘤细胞扩散的一种途径。更多地了解分子对调控肿瘤通透性的机制,为更好地从分子医学领域治疗肿瘤的策略提供了帮助。4+引发氧合反应的氧合酶系统由于肿瘤细胞快速无限制性的增殖和血管生成及分布异常等因素带来肿瘤内部微循环异常,导致很多实体瘤内部出现低氧及低pH值的新陈代谢微环境特点。氧分压和pH值是决定肿瘤生长的重要因素,对于肿瘤的新陈代谢和对各种疗法(如放疗和化疗)的反应有决定性作用。缺氧使肿瘤细胞上调各种血管生长因子,包括血管内皮生长因子、血小板源生长因子、胎盘生长因子、转化生长因子和白细胞介素-8,另外,缺氧诱导因子-1也是调节肿瘤组织内氧动态平衡的主要因子。低氧抑制肿瘤细胞增殖,而大部分化疗药物是针对快速增殖的细胞,故低氧使肿瘤细胞对一些抗肿瘤药物的敏感性下降。低氧环境可促使血管内皮生长因子低表达,黑色素瘤上调血管内皮生长因子的表达,从而促进肿瘤的转移。最终,缺氧造成的进化选择使肿瘤细胞更具有侵袭性和转移性。低pH值的环境影响细胞通过细胞膜摄取碱性药物的能力。同时,低pH值环境诱导血管内皮生长因子表达。5血管内皮生长因子激酶抑制剂1971年,Folkman等提出肿瘤新生血管生成假说,认为肿瘤生长依赖于血管生成,肿瘤血管生成是由于肿瘤分泌肿瘤血管生成因子引起,应用抗血管生成药物切断肿瘤养分来源,就有可能治愈肿瘤。此后,研发出2类阻断血管生成抑制剂,1类抗体直接与血管内皮生长因子结合,继而与血管内皮细胞表面受体结合,切断细胞生长信号的来源;还有1类抗体与细胞表面的受体结合,封闭信号接收通道。进入临床前研究的SU5416是酪氨酸激酶抑制剂,对抗血管内皮生长因子受体-1、2和血小板源生长因子受体,增强线粒体呼吸功能,改善缺氧状态,能增强肿瘤对放疗的反应。Src激酶家族通过激活,激活酪氨酸、α-氨基对羟苯丙酸激酶系统,调控血管生成和血管渗透性。2004年,美国食物药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准的第1个抗肿瘤血管生成药物贝伐单抗正式上市,用于治疗晚期结肠癌。在应用中发现,其对肿瘤血管有“正常化”的作用,改善了肿瘤内部血液循环。贝伐单抗治疗非小细胞肺癌、肾癌、乳腺癌、胰腺癌和相关临床治疗剂量,以及联合化疗药物的方案仍处于Ⅲ期临床试验中。Genentech公司针对乳腺癌细胞表面ErbB2受体的赫赛汀也在小鼠实验中表现出使血管正常化的功效。仅抑制一种血管生长因子只能在短期内产生抑制肿瘤血管生成的效果。肿瘤细胞会逐渐产生代偿反应,提高其他血管生成因子水平来绕过单个信号转导通路,一旦抑制作用减弱或消失,原已下降的促血管生成因子含量会再次升高,血管正常化的时间段受到多种因素影响。针对肿瘤血管生成过程,多靶点治疗是目前抑制其生成的策略,舒尼替尼和拉帕替尼已在美