医药行业创新药系列研究分析报告：看好EGFRHER3双抗和ADC

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告创新药系列研究：为什么看好EGFR/HER3双抗和ADC2023/1/17华创证券医药团队第一部分HER3是什么样的靶点0102030405HER3单抗：疗效不佳HER3双抗：罗氏失败，百利启动III期HER3

ADC：三共数据优异，百利有望更优EGFR/HER3双抗和ADC成药，意味着什么？EGFR家族蛋白证

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告

EGFR是一类受体酪氨酸激酶家族蛋白，在正常和肿瘤细胞生物学中都发挥着作用。该家族包括四个高度同源的成员：HER1（ERBB1/EGFR）、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4)，它们都由四部分组成：配体结合的细胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和一个C端尾巴。┃EGFR家族蛋白和配体

该家族成员（除HER2外）通常通过细胞外配体结合而被激活。配体结合后，诱发构象改变，然后在家族成员之间进行同源异构或者家族成员之间的异源二聚体，最终导致细胞内信号传导级联的激活细胞的反应。相关信号通路的激活会导致细胞存活和增殖，因此，异常的EGFR家族信号传导与致癌事件密切相关。

其中，EGFR和HER2两个靶点都已经成药，在肺癌、结直肠癌、乳腺癌等领域中产生巨大的临床和商业价值。资料：JanB.Vermorken,

Targeted

Therapy

in

Head&Neck3证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号CancerAnti-EGFRTreatment，华创证券HER3是EGFR家族中的“Under

Dog”证

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告┃HER3蛋白作用机制

HER3是EGFR家族蛋白之一，与其他家族成员不同，HER3一般处于非激活状态。

HER3有部分激酶活性，但相比EGFR活性弱~1000倍。

HER3无法形成同源二聚体，只能通过与EGFR或HER2形成异源二聚体从而激活下游的信号通路。

HER3在多种实体瘤中存在过表达。

HER3在免疫疗法、EGFR或HER2靶向疗法等耐药机制中发挥作用。

在多种肿瘤中，靶向EGFR和HER2的抗体和TKI已经成为标准疗法。而由于HER3的激酶活性较低，HER3作为治疗靶点长期以来一直被忽视。

近年来，由于HER3在肿瘤进展和耐药性中的重要性，其逐渐成为人们关注的焦点。资料：Heidi

M.

Haikala,et

al.,

Thirty

years

ofHER3Frombasic4证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号biologytotherapeuticinterventions，华创证券HER3分布广泛，一旦成药价值巨大证

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告

HER3在多种不同的实体瘤中均有过表达，包括非小细胞肺癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等。

因此，一旦HER3靶点药物成药，就有望在多癌种中发挥广谱治疗效果，临床和商业价值巨大。┃HER3在不同癌种中的表达水平乳腺癌EGFRm

NSCLC黑

乳

结

胃

前

肾

肺

食

膀

胰

肝

肾

宫

卵

子色

腺

直

腺

列

癌

癌

管

胱

腺

癌

透

颈

巢

宫素

癌

肠

癌

腺癌

癌

癌明

癌

癌

内瘤癌癌细胞癌膜癌资料：第一三共官网，华创证券5证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号HER3疗法研发难度大，至今未能成药证

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HER3的药物研发难度极大，自1989年以来HER3已被发现超过30年，自2008年开始首款靶向HER3的疗法进入临床，至今仍无HER3靶向疗法上市。198920072010首次发现ERBB3/HER31994HER3参与TKI耐药机制HER3参与化疗耐药机制首次发现HER2/HER3二聚体2004HER3参与曲妥珠耐药机制2009HER3参与IGFR耐药机制1989200520102020200820102020EGFR/HER3进入I期2021HER3单抗MM-121及U3-双抗MEHD7945A进入I期双抗SI-B001EGFR/HER3ADC

BL-B01D1进入I期1287进入I期HER3

ADC

U3-1402进入注册临床20092016HER3双抗MM-111进入I期HER3单抗U3-1287临床终止HER3

ADC

U3-1402进入I期资料：第一三共官网，华创证券6证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号在研HER3靶向药物证

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告┃部分在研HER3靶向药物

长时间以来，工业界靶向HER3的兴趣一直存在，新的靶向HER3的机制也不断被开发。

由于HER3激酶活性弱，因此靶向抗体成为开发HER3药物的主要策略。

近年来，包括HER3靶向的ADC，双特异抗体，蛋白酶体降解、反义寡聚物等新机制候选药物陆续进入临床阶段。

迄今为止，这些药物在临床前模型中显示出疗效，但其临床安全性和治疗效果仍然需要III期临床进一步验证。资料：Heidi

M.

Haikala,et

al.,

Thirty

years

ofHER3Frombasic7证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号biologytotherapeuticinterventions，华创证券第二部分HER3是什么样的靶点0102030405HER3单抗：疗效不佳HER3双抗：罗氏失败，百利启动III期HER3

ADC：三共数据优异，百利有望更优EGFR/HER3双抗和ADC成药，意味着什么？HER3单抗：抑制HER3信号传导，但疗效不足

多款HER3单抗（Patritumab、Seribantumab）在临床前和临床早期阶段取得了初步进展。

但多数HER3单抗开发已经终止，主要原因是有效性不足。

即使通过biomarker，如HER3配体heregulin（NGR1）进行筛选后，应答率仍然较低。┃HER3单抗机制资料：/patritumab-overview.htm，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。9HER3单抗进展和临床数据梳理证

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告产品名研发公司适应症临床进度初步数据III期临床（终止）一线头颈鳞癌：对照西妥昔单抗联合化疗mPFS

5.6vs

5.5

m二线NSCLC：联合厄洛替尼对照单药mPFS

1.9

vs

2.7

mPatritumabU3/第一三共HER2阳性乳腺癌,头颈鳞癌,非小细胞肺癌II期临床KTN3379Kolltan/MedImmuneElevation/Merrimack头颈部鳞状细胞癌头颈鳞癌：CR:

7%;SD:50%（终止）二线NRG1融合阳性实体瘤：ORR

30%NSCLC：联合多西他赛对照多西他赛mOS

7.9vs

8.4

mNSCLC：联合厄洛替尼对照厄洛替尼

mOS

27.3

vs

40.3

wSeribantumabNRG1融合阳性实体瘤II期临床HMBD-001ElgemtumabLumretuzumabHummingbirdMorphoSys/NovartisRoche实体瘤I/II期临床/头颈鳞癌、HER2过表达BC或GC：ORR

2%-8%一线NSCLC：联合化疗PR

25%/I/II期临床（终止）乳腺癌,头颈部鳞状细胞癌,食管癌,胃癌乳腺癌,非小细胞肺癌I/II期临床（终止）AV-203AVEO/BiogenGSK食管鳞状细胞癌实体瘤I期临床I期临床（终止）GSK284933029例HER3阳性，1例PRI期临床REGN1400SIBP-03Regeneron实体瘤实体瘤实体瘤/（终止）上海生物制品研究所I期临床I期临床/BarecetamabIsu

Abxis头颈鳞癌：联合西妥昔单抗ORR

36.36%资料：医药魔方，华创证券10证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号HER3单抗：Patritumab多项临床失败证

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告

Patritumab早年由U3

Pharma研发，2008年被第一三共收购。

Patritumab在多个肿瘤的多项临床试验中遭遇了失败。例如，头颈鳞癌II期临床试验对比patritumab+西妥昔单抗+含铂化疗与安慰剂+西妥昔单抗+含铂化疗，试验入组87例患者（43例patritumab，44例安慰剂）。结果显示，patritumab组和安慰剂组取得了相似的中位PFS(5.6月

vs

5.5月)

，patritumab组中位OS略短于安慰剂组

(10.0月

vs

12.7月)。Patritumab组三级副作用高于西妥昔组

(84.1%

versus60.5%)。┃Patritumab头颈鳞癌II期临床试验方案和PFS数据资料：Martin

DForster,et

al.,

Patritumab

or

placebo,withcetuximab

plusplatinumtherapyin

recurrent

ormetastatic

squamous

cellcarcinoma

ofthe

headand

neck:

Arandomised

phase

IIstudy，华创证券11证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号HER3单抗：Seribantumab在NGR1患者中展现疗效证

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Seribantumab是一种与HER3结合的全人源IgG2单抗，同时阻断NRG配体的结合和配体依赖的HER3下游信号的激活。

早年由Merrimack推动的II期临床研究中，seribantumab与紫杉醇或依西美坦联合治疗卵巢癌和乳腺癌没有达到PFS和OS终点，仅在回顾性分析显示NRG1高表达的患者组有生存优势。在依赖EGFR的肿瘤中，seribantumab和西妥昔单抗联合使用、与伊立替康联用效果有限。

近期，由Elevation推动seribantumab在较为罕见的NRG1融合实体瘤中显示出确切的疗效，截至2022年4月18日，12位患者接受Seribantumab

3g/qw治疗，ORR为33%，2例CR（17%），DCR达到92%。安全性良好，最常见（≥20%）的治疗相关不良事件是腹泻、疲劳和皮疹，2位病人出现≥3级反应。┃Seribantumab机制┃Seribantumab针对NGR1高表达患者初步数据资料：Elevation公司官网，华创证券12证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号第三部分HER3是什么样的靶点0102030405HER3单抗：疗效不佳HER3双抗：罗氏失败，百利启动III期HER3

ADC：三共数据优异，百利有望更优EGFR/HER3双抗和ADC成药，意味着什么？HER3双抗：抑制多种EGFR家族蛋白，协同效应增强疗效证

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由于肿瘤细胞中常常有多个EGFR家族蛋白上调或激活，因此通过双抗药物靶向多个EGFR家族蛋白靶点，能够同时抑制多条信号通路，避免耐药发生。全球靶向HER3的双特异性抗体共有5种进入临床阶段，其中3款已终止研发。Genentech的EGFR×HER3双抗Duligotuzumab在临床II期研究中未观察到相对于EGFR单抗更优的疗效，并且严重不良反应发生率更高。

当前进度最快的HER3双抗疗法是百利天恒研发的EGFR×HER3双抗SI-B001，已进入III期临床研究。在临床前研究中，SI-B001相比Duligotuzumab表现出更优的抗肿瘤活性，并有潜力克服EGFR靶向治疗后因HER3引起的耐药。药品名称SI-B001MM-111研发机构百利天恒靶点适应症非小细胞肺癌/头颈鳞癌/食管癌等实体瘤实体瘤临床进度III期初步数据EGFR/HER3HER2/HER3EGFR/HER3Elevation/MerrimackRocheII期

（终止）II期

（终止）/二线CRC：对照西妥昔单抗联合化疗mOS

14.0vs13.1

m二线头颈鳞癌：对照西妥昔单抗mOS

7.2vs

8.7ꢀmDuligotuzumabIstiratumab头颈鳞癌/结直肠癌MerrimackMerusHER3/IGF-1RHER2/HER3胰腺癌II期

（终止）II期一线胰腺癌：联合化疗对照化疗mOS

8.9vs

11.7

m末线NRG1融合实体瘤：ORR

34%HER2阳性乳腺癌：ORR

27%HER2低表达乳腺癌：PR

5%ZenocutuzumabNRG1融合阳性实体瘤资料：医药魔方，华创证券14证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号HER2/HER3双抗：Zeno治疗NRG1融合实体瘤数据积极证

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Zenocutuzumab

(MCLA-128，Zeno)是由Merus公司研发的靶向HER2/HER3的双特异抗体。

Zeno采用DOCK

&BLOCK机制，首先通过HER2在肿瘤富集，然后结合HER3阻止NRG1融合从而抑制肿瘤生长。

在治疗NRG1融合实体瘤的临床I/II期试验中，Zeno取得了34%的ORR和超过9个月的DoR。┃Zenocutuzumab机制┃Zenocutuzumab临床II期试验数据资料：Merus，华创证券15证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号HER3双抗：Duligotuzumab对比西妥昔单抗失败证

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Duligotuzumab(MEDH7945A)是靶向EGFR和HER3的双抗，由Genentech/Roch开发，采用Two-in-One策略构建，对抗体的CDR区进行改造，使Fab能够结合两种不同的抗原，但是Fab同一时间只能结合EGFR或者HER3一种抗原而不能同时结合两种。Duligotuzumab对huHER3和huEGFR的结合理论上可以阻碍EGFR/EGFR，EGFR/HER2，EGFR/HER3和HER2/HER3二聚体的形成，从而防止相关下游信号通路的激活，最终达到抑制肿瘤细胞生长的目的，另外，作为IgG1型的抗体，

Duligotuzumab具有ADCC效应，理论上也可以通过该效应对肿瘤细胞进行直接杀伤。

然而，Duligotuzumab在结直肠癌和头颈癌的临床II期研究中均未观察到相对于西妥昔单抗更优的疗效，并且严重不良反应发生率更高。┃Duligotuzumab对比西妥昔单抗治疗结直肠癌II期PFS数据┃Duligotuzumab对比西妥昔单抗治疗头颈癌II期PFS数据资料：Andrew

G

Hill,

etal.,Phase

IIStudyofthe

DualEGFR/HER3Inhibitor

Duligotuzumab(MEHD7945A)

versusCetuximab

in

Combination

with

FOLFIRIinSecond-LineRASWild-Type

MetastaticColorectalCancer，Jérôme

Fayette,

et

al.,

RandomizedPhaseII

Studyof

Duligotuzumab(MEHD7945A)vs.Cetuximab

inSquamous

Cell

Carcinoma

ofthe

Headand

Neck(MEHGANStudy)，华创证券16证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号SI-B001与Duligotuzumab分子设计存在差异证

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告DuligotuzumabSI-B001百利天恒2019年研发公司Roche进入临床时间2010年双抗开发平台Two-in-oneSEBA通过工程化改造可变区和噬菌体展示技术，获得识别两种不同靶点的双抗，具有正常IgG抗体的结构一种双特异性四价抗体，其包含具有一对重链和一对轻链的IgG，和连接到重链或轻链的C或N端的两个scFv组分抗体设计ADCC效应有有双抗分子仅在靶向结合EGFR以后，才能有效结合HER3，从而富集并有效抑制同时表达EGFR/HER3的肿瘤细胞，而不结合或少结合、不抑制或少抑制正常组织中发挥正常功能的HER3靶点亲和性两个相同的Fab均能够结合EGFR或HER3，针对HER3亲和力更强可同时结合肿瘤细胞上的EGFR×EGFR同源二聚体和EGFR×

HER3异源二聚体，阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合，从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路能够抑制EGFR或HER3传导的信号通路，临床前研究中效果与EGFR单抗+HER3单抗效果近似作用机制资料：百利天恒招股书，Gabriele

Schaefer

etal.,A

Two-in-OneAntibodyagainstHER317证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号and

EGFRHasSuperior

InhibitoryActivity

Compared

with

MonospecificAntibodies.，华创证券SI-B001：不同的结构和亲和力设计证

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罗氏的Duligotuzumab采用two-in-one结构，亲和力的设计特点为：对HER3亲和力更高（0.39nmol/L），对EGFR的亲和力较低（1.9nmol/L）。而对照组西妥昔单抗对EGFR的亲和力高达0.2nmol。研究者认为，Duligotuzumab较西妥昔单抗显著低的EGFR亲和力导致了其对HER3亲和的治疗效果没有体现。而百利的SI-B001双抗分子由自主的SEBA平台开发，亲和力的设计特点为：对HER3亲和力低于EGFR，仅在靶向结合EGFR以后，才能有效结合HER3，从而富集并有效抑制同时表达EGFR/HER3的肿瘤细胞，而不结合或少结合、不抑制或少抑制正常组织中发挥正常功能的HER3。┃SI-B001结构和作用机制资料：百利天恒招股书，华创证券18证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号SI-B001：I期试验展现积极疗效和安全性证

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告┃SI-B001临床I期有效性和安全性数据

SI-B001的I期临床研究共入组60例实体瘤患者，其中Ia期患者31例，Ib期患者29例。54例患者（Ia期患者26例，Ib期患者28例）为已经历PD-1(L1)单抗+含铂化疗或EGFR

TKI充分治疗的末线患者。产品靶点SI-B001EGFR/HER3n=54DuligotuzumabEGFR/HER3n=66CetuximabEGFRn=390PatritumabHER3n=510可评估病例数CR00

54例已经历PD-1(L1)单抗+含铂化疗或EGFRTKI充分治疗的可评估的末线晚期实体瘤患者中的ORR为5.56%，其中末线晚期非小细胞肺癌出现2例PR，在末线晚期头颈鳞癌出现1例PR，DCR为42.59%，表现出初步积极疗效。PR5.56%（3/54）37.04%（20/54）5.56%（3/54）42.59%（23/54）n=603.0%00有效性SD27.3%3.0%38.5%050.9%0ORRDCR30.3%n=6638.5%n=4053%18%-50.9%n=572%

由于EGFR和HER3在皮肤、胃肠道等器官上有较广泛的分布，靶向EGFR或HER3的抗体药物常导致皮疹、皮肤干燥等皮肤毒性反应，以及恶心、呕吐、腹泻等胃肠道毒性反应。SI-B001临床I期研究中发生的皮肤毒性和胃肠道毒性概率较低，未发生药物相关的患者事件，整体安全性良好。病例数皮疹/皮肤干燥恶心45.00%（27/60）5.00%（3/60）5.00%（3/60）5.00%（3/60）52%安全性17%11%4%呕吐14%腹泻32%15%12%资料：百利天恒招股书，华创证券19证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号SI-B001：在多种PD-1/化疗耐药肿瘤中疗效积极证

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基于临床I期的积极数据，SI-B001启动6项临床II期研究。

初步数据显示，SI-B001在多种PD-1/化疗耐药肿瘤（肺癌、结直肠癌、头颈鳞癌、食管鳞癌等）中显示出了积极疗效。┃SI-B001临床II期初步数据适应症线数一线、二线及后线二线及后线末线给药方案联合奥西替尼联合化疗单药入组进度入组14例患者，12例可评估入组52例患者，40例可评估/初步数据ORR25.0%DCR

91.7%TKI耐药或不敏感的局部晚期或转移性非小细胞肺癌局部晚期或转移性EGFR野生型ALK野生型非小细胞肺癌结直肠癌等上皮肿瘤ORR32.5%DCR

82.5%/ORR27.3%DCR

72.7%复发转移性头颈鳞癌二线及后线单药11例可评估ORR61.5%DCR

92.3%复发转移性头颈鳞癌复发转移性食管鳞癌二线及后线二线及后线联合化疗联合化疗入组27例，13例联合紫杉醇可评估入组22例，21例可评估高剂量组ORR45.4%，DCR

90.9%资料：百利天恒招股书，华创证券20证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号SI-B001：PD-1耐药NSCLC疗效优异，已经启动III期临床证

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在临床II期研究中，共招募了52例局部晚期或转移性EGFR野生型ALK野生型非小细胞肺癌患者，其中40例可评估的、经历含PD-1（L1）单抗治疗失败的非小细胞肺癌患者ORR为32.50%，DCR为80.00%。其中III期临床试验拟选用剂量组中前线仅经PD-1/PD-L1单/双抗联合含铂化疗±贝伐珠单抗治疗的、无驱动基因的非小细胞肺癌患者共15例，ORR为53.33%，DCR为80.00%，均优于指南推荐的多西他赛历史数据。

基于优异的II试验数据，百利天恒已经启动了SI-B001治疗PD1+化疗进展后二线III期临床试验。┃SI-B001治疗PD-1耐药NSCLC数据SI-B001+多西他赛（无驱动基因变异组）项目SI-B001+多西他赛多西他赛AK112+化疗AK104+多西他赛AK104+AK109±多西他赛靶点EGFR/HER3II期EGFR/HER3II期/PD-1/VEGFII期PD-1/CTLA-1PD-1/CTLA-1;VEGFR2临床进度/Ib/II期Ib/II期可评估病例数n=40n=15n=103N=20//PD-1联合铂类化疗±贝伐珠单抗患者基线PD-1经治PD-1联合铂类化疗失败PD-1联合铂类双药化疗失败PD-1经治PD-1经治经治，无驱动基因变异ORRDCR32.50%(13/40)82.50%(33/40)6.953.33%(8/15)80.00%(12/15)N.A.5.83%(6/103)48.54%(50/103)3.140%80%6.6//////mPFS（月）资料：百利天恒招股书，华创证券21证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号SI-B001：头颈癌和食管癌二线治疗显著优于化疗证

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头颈鳞癌和食管鳞癌均为难治性肿瘤，一线方案均为PD-1单抗+化疗，二线方案为化疗，生存期较短。

SI-B001联合紫杉醇治疗头颈鳞癌二线取得了61.54%的ORR，显著高于紫杉醇单药的双位数ORR水平。

SI-B001联合伊立替康治疗食管鳞癌二线高剂量组取得了45.45%的ORR，显著高于伊立替康单药的双位数ORR水平。

预计这两个适应症有望在接下来进入到临床III期阶段。┃SI-B001治疗头颈鳞癌II期试验数据┃SI-B001治疗食管鳞癌II期试验数据资料：百利天恒招股书，华创证券22证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号SI-B001：泛瘤种适应症有望加速扩展，潜力巨大证

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十多种上皮肿瘤存在EGFR/HER3高表达。

这些肿瘤绝大多数一线疗法为PD-1/L1+化疗方案，进展后二线疗法为化疗。

EGFR/HER3双抗+化疗有可能全面取代化疗单药成为泛瘤种二线治疗新标准。全球临床和商业价值巨大。

双抗的优势是可以灵活联合化疗方案，不同肿瘤选择相应的敏感化疗进行联用，取得最大的治疗效果。资料：百利天恒招股书，华创证券23证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号第四部分HER3是什么样的靶点0102030405HER3单抗：疗效不佳HER3双抗：罗氏失败，百利启动III期HER3

ADC：三共数据优异，百利有望更优EGFR/HER3双抗和ADC成药，意味着什么？HER3

ADC：HER3抗体内化速度快，利于研发ADC药物证

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HER3单抗内化的速度极快。对比HER2和EGFR单抗，Patritumab导致的HER3内化发生迅速，1小时即达到近70%，且内化比例远高于曲妥珠或帕妥珠单抗导致的HER2内化程度，或者西妥昔单抗导致的EGFR内化程度。

基于HER3内化迅速的特点，该靶点在开发ADC药物上具备优势。目前共有两款HER3

ADC药物处于临床阶段，进度最快的是第一三共研发的U3-1042，已开展临床III期研究；另一款为百利天恒研发的EGFR×HER3双抗ADC

BL-B01D1。┃HER3、HER2、EGFR单抗内化速度┃HER3

ADC进度药品U3-1042BL-B01D1公司靶点第一三共百利天恒HER3

ADCEGFR/HER3ADC非小细胞肺癌三阴性乳腺癌结直肠癌等非小细胞肺癌鼻咽癌头颈鳞癌等适应症临床进度资料III期临床I期临床：第一三共官网，医药魔方，华创证券25证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号U3-1402：采用与DS-8201相同毒素和连接子设计的HER3

ADC证

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告┃U3-1402分子设计

基于此前终止的HER3单抗Patritumab，第一三共开发了HER3ADC药物U3-1402（Patritumab

Deruxtecan,

HER3-DXd)

，2016年开展临床I期研究。

U-1402采用和DS-8201完全相同的毒素Dxd和可切割连接子，能够在肿瘤细胞中被选择性切割，强效且降低了全身性毒性，并具有旁观者效应。

目前U3-1402已经进入临床III期阶段，并获得FDA授予的突破性疗法资格认定，用于治疗3L+

EGFR突变的非小细胞肺癌。资料：第一三共官网，华创证券26证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号U3-1402：进度最快的HER3

ADC药物证

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报

告

第一三共针对HER3

ADC的开发策略分为三步：1）EGFRmNSCLC：••单药用于EGFR

TKI耐药患者，已在3L及后线患者中开展单药单臂注册II期研究，以及在2L患者中与化疗的对照III期研究；联合EGFR

TKI奥希替尼用于早线治疗，目前处于临床Ib期。

2）乳腺癌：单药或联合疗法用于HER3表达的乳腺癌，目前单药疗法的临床I/II期研究正在进行。3）非EGFRmNSCLC及其他HER3表达的肿瘤。┃U3-1402临床试验进度资料：第一三共官网，华创证券27证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号U3-1402：治疗EGFR-TKI耐药NSCLC患者数据积极证

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ASCO

2021年会上，第一三共公布了U3-1402的临床I期数据。该临床研究招募了EGFR突变并且在前线EGFR

TKI及含铂化疗后进展的NSCLC患者。入组患者经历过中位线数为4的前线全身性治疗，其中经历过TKI治疗占比100%，奥希替尼86%，铂类化疗91%，免疫治疗40%。┃U3-1402临床I期设计资料：第一三共官网，华创证券28证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号U3-1402：治疗EGFR-TKI耐药NSCLC患者数据积极证

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在接受RP2D剂量5.6mg/kg的57例患者中，ORR达到39%，DCR72%，中位PFS

8.2个月。其中有44例患者接受过奥希替尼及含铂化疗后进展，ORR

39%，DCR68%，中位PFS

8.2个月，初步数据积极。

安全性方面，57例患者中TEAE发生率为100%，其中三级及以上的TEAE发生率74%。治疗相关的间质性肺炎发生率为5%，且没有一例为4/5级。未发生治疗相关的。┃U3-1402临床I期试验数据资料：第一三共官网，华创证券29证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号BL-B01D1：全球首创EGFR/HER3双抗ADC证

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BL-B01D1是百利天恒研发的全球首创的EGFR/HER3双抗ADC药物，也是唯一一款进入临床阶段的EGFR/HER3双抗ADC。BL-B01D1的弹头是公司的EGFR/HER3双抗SI-B001，采用具有专利的Ac接头-延伸单元-释放单元的连接子、和新型喜树碱毒素Ed-04，DAR为8，具有旁观者效应。

目前公司正在开展BL-B01D1临床I期剂量爬坡阶段的研究，截至2022年11月30日已累积入组164人，其中鼻咽癌24人，头颈鳞癌13例，非小细胞肺癌87例，小细胞肺癌6例，乳腺癌7例，食管癌2例，胃癌3例，胆胰肿瘤4例，结直肠癌患者14例，尿路上皮癌4例。临床用药安全性较好，未出现药物相关的患者。┃BL-B01D1分子设计┃BL-B01D1临床I期进展适应症非小细胞肺癌鼻咽癌入组人数872414137结直肠癌头颈鳞癌乳腺癌小细胞肺癌胆胰64尿路上皮癌胃癌43食管癌2总计164资料：百利天恒招股书，华创证券30证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号BL-B01D1：临床前研究显示出色的活性和稳定性证

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在人胰腺癌小鼠体内试验中，BL-B01D1在低剂量（10mg/kg,90.08%vs62.00%）和高剂量（20mg/kg,95.12%vs72.00%）下，均比相同分子数量的第一三共的U3-1402（自制HER3

ADC药物）肿瘤抑制率更优。

在不同剂量下，BL-B01D1均表现出良好的稳定性。┃BL-B01D1在NCI-H1975小鼠移植瘤上的体内药效试验┃BL-B01D1在BxPC小鼠移植瘤上的体内药效试验资料：百利天恒招股书，华创证券31证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号BL-B01D1：治疗末线EGFR+NSCLC患者疗效更优证

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Ib期数据显示，在安全性较好的有效剂量组，共有31例可评估的非小细胞肺癌3线患者，ORR为61.29%（19/31），DCR为90.32%（28/31）；其中16例EGFR突变患者的ORR为87.50%（14/16），DCR为93.75%（15/16）。

与第一三共的HER3或TROP2单靶点ADC非头对头对比，BL-B01D1在末线非小细胞肺癌患者中表现出潜在更优的疗效。

EGFR和HER3在多种实体瘤中的广泛表达也使得该药物未来有望应用于泛肿瘤治疗。┃BL-B01D1肺癌数据对比药物靶点BL-B01D1EGFR×HER3全部BL-B01D1EGFR×HER3EGFR突变3U3-1402HER3EGFR突变5DS-1062TROP2全部3DS-1062TROP2患者突变类型中位治疗线数人数EGFR(85%)等突变382%患者≥3311657693435%76%/ORR61.29%90.32%N.A87.50%93.75%N.A39%26%70%6.9DCR72%mPFS8.2资料：百利天恒招股书，华创证券32证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号第五部分HER3是什么样的靶点0102030405HER3单抗：疗效不佳HER3双抗：罗氏失败，百利启动III期HER3

ADC：三共数据优异，百利有望更优EGFR/HER3双抗和ADC成药，意味着什么？非小细胞肺癌耐药患者存在巨大未满足的临床需求证

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根据目前肺癌诊疗指南，晚期非小细胞肺癌耐药患者仍缺乏有效的治疗手段：••EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线二线用药首选是EGFR

TKI，然而患者终会发生耐药，三线及后线仍无标准疗法。无驱动基因突变的非小细胞肺癌一线标准治疗为PD-1联合含铂化疗，二线使用多西他赛ORR低于10%，缺乏有效的治疗手段。┃中国肺癌流行病学数据和突变比例患者分类一线二线三线？EGFR突变（40%）EGFRTKITKI或全身性治疗ALK重排（5-7%）ROS重排克唑替尼、阿来替尼、赛瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼等克唑替尼、含铂双药化疗±贝伐珠单抗肺癌（年新增80万人）

AGA↓RET融合化疗化疗普拉替尼赛沃替尼？？？？非小细胞肺癌（85%，68万人）MET

ex14跳变BRAFV600突变达拉非尼联合曲美替尼PD-1+含铂化疗nonAGA（~40%）多西他赛资料：CSCO肺癌诊疗指南，华创证券34证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号仅EGFR+非小细胞肺癌市场有望达到50亿美元证

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2021年，国内EGFR

TKI销售额约为127亿元，其中占比最高的奥希替尼销售额达到68亿元。

根据阿斯利康财报，2021年奥希替尼全球销售额已达50亿美元，2022年前三季度销售额为41亿美元。

三代EGFR-TKI耐药后，缺乏靶向治疗药物，未满足临床需求预计在50亿美元水平。┃EGFRTKI国内销售额（亿元）┃奥希替尼全球销售额（亿美元）6050403020100140奥希替尼阿美替尼阿法替尼厄洛替尼埃克替尼吉非替尼伏美替尼达克替尼127.1950.15120100806040200107.89103.4342.3841.0278.5431.8957.3818.6035.7720179.5520182019202020212022Q1-3201720182019202020212022Q1-3资料：中康开思数据库，阿斯利康年报，华创证券35证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210

号无驱动基因非小细胞肺癌市场有望达到50亿美元证

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┃无驱动基因突变的非小细胞肺癌占整体约40%，全球每年新发人数75万人。这群患者的一线标准治疗为PD-1+化疗，二线多西他赛疗效有限，ORR仅为6%，缺乏有效的治疗手段。头颈鳞癌患者在一线PD-1+含铂化疗失败后，二线接受紫杉醇治疗ORR为14%；食管鳞癌患者